课件：肾脏病的免疫修复治疗.ppt

院委会,肾脏病的规范治疗 (简化版),一、什么是肾脏病？,肾脏病是指肾脏内固有细胞或组织受到损害而引起的一系列肾脏病变。,二、引起肾脏病变的原因是什么？,因为绝大多数（95%以上）肾脏疾病都是人体的免疫功能异常引起的，所以，肾脏病变的原因就是人体的免疫功能紊乱或免疫功能异常导致的。,三、人体在不发生病变时是什么样子的?,我们在说清楚这个问题之前，需要先搞清楚什么是免疫？什么是免疫力？什么是免疫功能？什么是正常的免疫系统？,免疫：免疫就是免除人体疾病。 免疫力：免疫力就是一个人的人体确保自己不得病的能力。 免疫功能：免疫功能就是人体的免疫力在确保人体不发病的过程中做了哪些工作，发挥了哪些作用。 正常的免疫系统：就是人体的免疫功能在正常工作中，以其特有能力确保人体处于正常状态或健康状态。,四、人体正常的免疫系统是怎样发挥作用的呢？,正常的免疫系统是人类作为生物体而特有的，或者被理解为与生俱来的。所以叫做固有免疫系统。每一个人都有一个强大的免疫功能系统，由于它的存在而确保了人体不得病。另外，人体为了确保这个免疫系统的安全，还建立了一套备用系统，这个备用系统包括两个部分：旁路途经的补体激活系统和适应性免疫系统。这样，人体的免疫系统，就具备了我们常说的“固有免疫系统”和“备用系统”两部分。,我们需要明确的是：固有免疫系统的能力是很强大的，是它的强大才确保了人体的健康状态。而且，只有在固有免疫系统出现问题时，才会启动备用系统。否则，备用系统是不发挥作用的。 下面，我们就先来看一下固有免疫系统和备用系统是怎样发挥作用的。,人体固有免疫系统功能的发挥是依靠人体内大量的免疫细胞发挥作用的。这些细胞分为两大类：一类叫做吞噬细胞，一类叫做杀伤细胞。,作为吞噬细胞类的细胞其发挥作用的方式，就是将存在于人体血液和组织内的异常物质吞入吞噬细胞内消化掉。而作为杀伤细胞，则是将吞噬细胞吞噬不下去的较大异物进行裂解或破碎，使较大的异物变成碎片或较小颗粒，以便于吞噬细胞吞噬。这样的配合过程，就使存在于人体血液和细胞内的人体异物得以清除。从而确保人体血液和组织内的清洁。清洁的人体一定是健康的。,人体固有免疫系统的构成情况,五、固有免疫系统异常后是怎样启动备用系统的？,我们分析了上述各类细胞的不同作用，就明白了一个道理。人体的固有免疫系统是一个体系完整、配合默契的人体防病系统。这个系统的完整运行，就可以确保人体处于健康状态。我们平常说的人体发病，其实就是下面两种情况导致的，一是外来侵害物质的量大于了人体固有免疫系统的清除能力。二是虽然外来异物没有增加，但人体固有免疫系统的清除能力出现了异常改变，导致清除能力下降。,不论这两种情况中的哪种情况出现，都会导致人体固有免疫系统因不适应而出现人体疾病。 那么，人体的固有免疫系统不正常后，人体会怎么办呢？很有意思，人体的科学性，就在于人体的固有免疫系统异常后，人体马上就启动备用系统来对抗疾病。,一是迅速启动处于固有免疫系统备用的补充体系来进行协同作战。 二是迅速启动抗原提呈细胞活化系统。,那么，上述两个系统是怎样被激活的呢？ 实际上，激活方式很简单，就是固有免疫系统当发现自己的能力不行时（也就是人体免疫力下降时），一是会释放一系列免疫刺激因子，去分别刺激人体内的补体C3，使C3活化，开始发挥补体的免疫功能；二是刺激抗原提呈细胞活化，从而给适应性免疫系统提供异常细胞的抗原，以供适用性免疫系统进行识别。这个被刺激活化的过程我们就称作免疫应答。适应免疫系统应答后，就进入了免疫反应过程。,三是上述两套备用系统完成任务后，又回原地休息。固有免疫系统又重新恢复独立工作。 由于备用系统被活化，就又组成了一个强大的抵御疾病的系统。它们通过协同作战，一起协助固有免疫系统共同抵御疾病的发生。当这两套系统共同作用一段时间后，人体内的生物异物就又被清理完毕，人体也就又恢复了健康。这就是我们经常看到的人体从疾病状态又恢复到健康状况的现象。这种人体由疾病状态能够恢复到健康状态的能力，就是人体的自愈能力，这是人体的本能。,当人体由疾病状态恢复到健康状态的时候，人体的备用系统就又恢复了休息，固有免疫系统就又恢复了独自工作。这种人体的恢复能力我们就称为人体的免疫限制能力。正是由于人体的这种免疫限制功能的存在和正常作用，才能够让人从疾病中脱离出来。但是，一旦这种免疫限制能力失调或紊乱时，人体就会发生免疫反应性疾病。,六、人体是怎样发生免疫性疾病的呢？,按照上述两套免疫系统的作用机制来分析，人体是不应该得病的。那么人体为什么还会发生免疫性疾病呢？下面，我们就来分析一下免疫性疾病的发病原因。 首先我们需要明确人体免疫系统正常的两个前提条件：一是如果固有免疫系统不失调，人体就不会启动备用系统。二是如果备用系统不失调，那么人体的备用应答系统的应急反应就会在完成应急反应任务后停止反应。,明确了上述两个前提条件后，我们就反过来证明了免疫性疾病的发病原因：一是固有免疫系统失调后，连续发布激活备用系统的信息，使备用系统无休止工作，从而使免疫反应过度发生。二是以适应性免疫系统领军的免疫备用系统失调后，同样失去了自我限制能力，出现了一种无休止的过度工作行为。三是固有免疫系统和应急备用系统谁都不停下来，而且反复为对方提供过度的免疫反应信息和条件，导致人体出现了超级免疫反应。为此，我们就称其为超敏反应。,这种长期的超敏反应，出现在肾脏器官中，就使肾脏出现了一系列异常变化。如：急性炎症后的慢性炎症，没有急性炎症反应的慢性炎症和慢性炎症过程中合并急性反应等等。,七、超敏反应对肾脏的损害,肾脏免疫发病机理,体液免疫介导,主要以IgA介导的体液免疫,细胞免疫介导(型超敏反应),补体直接介导肾脏病,主要以IgG或IgM和C3介导的体液免疫 （型超敏反应）,主要以IgE介导（型超敏反应 ）,各种免疫球蛋白参与的体液免疫（满堂亮）,（型超敏反应为主）,固有免疫系统参与了免疫发病机制,主要以IgG和C3介导的体液免疫 主要以IgM和C3介导的体液免疫,八、肾脏病的免疫治疗常用方法,主要针对细胞免疫,糖皮质激素,主要针对体液免疫,多途径免疫抑制剂,环磷酰胺和苯丁酸氮芥,甲氨蝶呤,硫唑嘌呤,来氟米特,吗替麦考酚酯,FK506,西罗莫司 环孢素A,（一）免疫治疗常用药物,（二）传统免疫抑制治疗的困惑,如今的肾病治疗中，各肾病医院均采用了免疫治疗技术，那么，治疗的现实结果是什么样的呢？作为患者，真实的困惑有三个： 一是：疗效没见着，反落了一身毒副作用。 二是：在过度治疗和姑息治疗之间徘徊。 三是：忍受了巨大的治疗痛苦，最终也无法摆脱尿毒症的厄运。,九、肾脏病治疗为什么有那么多困惑？,肾脏病的免疫治疗为什么会给患者带来那么多困惑呢？概括起来，大概有以下几点原因：,1、超敏反应之所以发生在肾脏器官中，是因为有大量的免疫复合物和类似于免疫复合物的人体异物沉积在肾脏器官中。 那么，这些人体异物为什么会沉积在肾脏中呢？ 是因为肾脏器官内的固有细胞和细胞外基质（肾组织）上有这些人体异物的特异结合区（也叫结合表位）。一旦出现特异性结合，就会导致人体本能的免疫清除反应，也就是免疫炎症反应。这种反应一旦过敏，就出现超敏反应。,超敏反应只要控制不住，就会导致肾脏固有细胞和组织的损害。损害的结果表现在临床症状上就是各类肾脏病。那么，肾脏病治疗的关键应该是将沉积在肾脏器官内的，足以引起超敏反应的人体异物清除出去。 我们为什么不做这件事呢？,我们的回答是：不是医生不想做，是因为医学界还没有这样的特效药物和技术，导致我们不得不退而求其次，设法去抑制肾脏的超敏反应。 那么，超敏反应为什么也抑制不住呢？,我们的回答是：超敏反应控制不住，是两个方面的问题。 一是治疗技术不过关，治疗效果不好，超敏反应一直抑制不住。 二是治疗技术过关了，超敏反应被临床抑制住了。但是，沉积在肾脏器官内的免疫复合物及类似物还沉积在那儿，又会导致第二轮、第三轮，甚至更多轮的超敏反应。这实际上就是肾脏病难治，且一定会进入肾衰竭的根源。,2、肾脏病发病原因复杂，治疗机理难懂。作为一个肾病科医生很难在较短时间掌握该技术。致使该领域内真正懂肾病的专家奇缺。专业人才缺乏，治疗效果必然不理想。 3、肾脏病科在各大医院都属于非主流科室，所以各医院在人员、设备和资金配置方面都相对较差。导致肾病治疗科室因受不到重视而效果不明显也就显而易见了。,2019/8/24,31,可编辑,4、在病情诊断不清的情况下，就急于进行模糊性治疗也是治疗效果不好的另一个重要原因。在肾病治疗中，经常会出现一边用药，一边判断病情的局面。 为什么会出现这种情况呢？ 原因就是因为诊断设备造价很高，大多数医院置备不起。这种在设备不足的情况下，所形成的肾病诊断数据就难以反映肾病的真实情况。不准确的诊断也就难以确保规范的治疗，不规范的治疗也就难以确保疗效。,十、我们医院是怎样治疗肾脏病的？,您们医院作为一家专业治疗肾病的专科医院，这么大的规模有什么更特殊的治疗方法吗？ 我们医院作为一家专业医院，确实有一些特殊的地方，概括起来讲，我们称其为肾脏病的规范性治疗，其实就是肾脏病的特色治疗。 我们把它分成为六步：,第一步，患者入院后先进行全面、系统的诊断和评价。我们认为，我们医院的诊断体系是现阶段国际国内最先进、最准确的诊断体系。 我们的诊断体系的特点是：一是引进了国际上肾脏病诊断最先进的设备体系和软件体系。二是根据中国人的特点，添加了有特点的检验指标体系。这套体系，不仅能个性化分析每个患者的疾病类型和病理特点，还能为临床医生提供治病建议。所以，我们医院的第一个特点是：系统检验，科学诊断，诊断不清不用药，诊断明确再治疗。,第二步，患者进入治疗后，将患者分为两类，一类是非免疫介导性肾脏疾病，一类是免疫介导性肾脏疾病，对非免疫性因素导致的肾脏病，我们则采取特异性针对治疗。对免疫介导因素引起的肾病，我们则进入免疫治疗。由于肾脏病患者的95%以上都与免疫有关，而在免疫有关的肾病中，大多数又是因为免疫反应引起的。所以，我们就以与免疫反应有关的治疗过程及其特点进行分析。,在患者进入治疗后，我们针对免疫介导性肾病的特点，对不同的患者采取不同的免疫阻断治疗，在短时间内达到快速见效的目的。让异常的炎症反应消失，让肾脏固有细胞的异常损害停止。之所以能达到这个效果，基于我们的两个特色：一是由于我们有强大的诊断系统做后盾，使我们可以明确的知道免疫反应的类型和免疫复合物的特性及其沉积的部位。,二是我们不仅全面掌握了国内现有的免疫抑制药物和技术，最重要的是，我们通过与国外的合作和交流，引进了国外最新的，适宜于免疫抑制治疗的一系列低副作用的有效药物和技术。使我院的免疫抑制升级成了一种有效的免疫反应阻断。所谓免疫阻断就是阻止和切断免疫反应的意思，相对免疫抑制就更准确，更合理。,第三步，将免疫阻断治疗后的患者带入免疫耐受阶段。所谓免疫耐受，在我们这里的意思就是：免疫阻断治疗后，虽然因免疫反应导致的组织炎症损伤和细胞损害已经被阻止，但是，已经损坏的固有细胞和沉积在肾组织的免疫复合物还没有被清除。肾脏再次复发免疫炎症反应和细胞毒损害的可能还会随时发生。针对这种情况，我们就设计出了三个治疗思路：,一是让患者的机体适应肾脏组织中免疫复合物沉积和肾脏固有细胞损害这一客观事实，并让肾脏的健康组织和细胞与已沉积在肾组织的免疫复合物及受损的细胞相互承认，这就是我们所说的免疫耐受。 二是为了不让肾脏组织的免疫复合物沉积区再发生免疫炎症反应，也不让受损的固有细胞再遭受杀伤和攻击，定期进行免疫阻断治疗。也就是根据每个患者的跟踪情况，定期邀约患者来医院进行免疫抑制药物的适量输注治疗。,三是为了防止患者病情的反复，并确保每次回医院进行定期免疫阻断治疗，定期给患者进行肾脏器官中免疫反应情况的评估。也就是给每个患者制定长期的免疫反应监测和免疫情况诊断，以确保免疫阻断治疗的准确性。这种免疫耐受治疗的思路，也是我们石家庄肾病医院的一大特色。这实际上是一种规范，科学治疗的思路。大量患者的肾病复发，就源于很多医院没有采取这样的治疗方法和措施。,第四步就是在肾组织免疫耐受的基础上进行的免疫调节治疗。我院认为让患者的机体进入免疫耐受只是个过渡措施，不是治病手段。因为人体是不可能与免疫复合物及受损细胞长期共存的。所以，清除这类人体异物的功能是与生俱来的，这就是排异功能。但是，当今的一个医学现实是西医还没有发明清除这类有害物质的药物和方法。,面对这种既要清除，又没办法的两难境地，我院从中医中找到了有效方法，经过多年的使用，效果确切。这就形成了我们的免疫调节疗法。 所谓免疫调节，就是双向调节思路。 一是通过以活血化瘀为主的中医三联立体疗法来清除免疫复合物，尤其是我院特有的微化中药疗法。 二是通过提高人体免疫力的方法来修复和重建受损细胞。,第五步就是在免疫调节的基础上，将患者的治疗引入免疫保护治疗阶段。 什么是免疫保护呢？其实质就是在免疫治疗过程中，想尽千方百计对受损的肾组织和固有细胞进行有效保护而采取的措施。包括西医以输注糖皮质激素等细胞和组织保护药物为核心的相关技术，还包括中医以活血和营养为主的相关药物，也包括细胞保护的干细胞输注技术，如Treg细胞的输注等。其核心目的就是在治疗中保护，在保护中治疗。而且，我们医院的特点是：Treg细胞的输注是免费的。,第六步就是针对所有适应症患者采取的免疫清除治疗。所谓免疫清除治疗，就是我们根据患者的特点采取的免疫吸附、血浆置换和血液净化。这项免疫清除技术，我们一定要引起注意，它不仅仅是一项保障技术，更是一项治疗技术。我们不仅要使用，还要开发。 另外一项技术就是我院的一系列保障技术，也就是我们在免疫治疗之外的其他中西医保障技术和针对其他非免疫性肾病的特异性治疗技术，这里就不一一叙述了。,附：期待的药物,1、锝99Tc亚甲基二膦酸盐注射液,作用机理： 本注射液是有两种有效成分（微量元素锝和亚甲基二膦酸盐）组成，治疗机理是由两种有效成分的理想组合而产生协同作用。亚甲基二膦酸盐，是具有非甾体抗炎药和肾肾皮质激素的作用，通过抑制前列腺素（PGE）的产生，抑制组胺释放等，具有较强的抗炎、镇痛作用。,另一方面有类四环类药作用，通过螯合金属离子可降低如干金属蛋白酶（MMP）及胶原酶的活性阻止其对关节软骨的分解作用，微量元素锝在4价时，容易得失电子。不断清除人体内的自由基，防止免疫复合物形成，保护超氧化物岐化酶（SOD）的活力，抑制免疫调节因子，白介素1的产生，从而调节人体免疫功能，该药用于类风湿关节炎治疗机制主要通过免疫调节，免疫抑制反应过程及较好的骨性靶向性，达到消炎、镇痛、修复破损骨，防止骨质疏松和骨滑膜病。,优点： 它没有非甾体类抗炎药（NSAIDS）及控制病情（DMARDS）的胃肠道反应，肝肾功能损害，骨髓抑制等严重副作用，使大多数患者能够耐受，坚持治疗。,2、LJP394,由4个dsDNA寡肽与一个惰性三乙烯乙二醇骨架组成，是一种选择性B细胞免疫调节剂，通过它的受体，不需要T细胞的帮助即能向B细胞传导信号，但是，并不活化B细胞，而是造成B细胞处于无反应状态，特异性地下调抗dsDNA抗体的合成。 它既可与循环抗体结合，也能与B细胞表面的抗dsDNA抗体结合，可以降低SLE动物模型的dsDNA抗体水平、减少产抗dsDNA抗体的B细胞数量、减少蛋白尿并能延长存活。 治疗狼疮性肾炎,3、CTLA-4Ig,CTLA-4即细胞毒T细胞抗原，是一种在活化T细胞表面表达的抗原，在T细胞活化中起第二信号的作用，它与T细胞表面的B7分子结合后可以抑制T细胞的进一步活化。CTLA-4Ig是CTLA-4的细胞外功能基团和IgG1Fc段的融合蛋白，可以阻断T细胞活化和依赖T细胞的B细胞功能。,在动物试验中发现，CTLA-4Ig可以使IL-2、IL-4和IL-10的分泌和合成减少，同时它对免疫反应的早期和晚期反应都有抑制。Wofsy等人证实NZB/W鼠输注CTLA-4Ig后可以阻断自身抗体的产生、狼疮肾炎的进展，延长生命，即使在肾炎的晚期也可以阻断其发展成终末期肾病，延长生命(7)。Chan等人报道，在狼疮肾炎晚期，CTLA-4Ig与环磷酰胺联合应用也可以延长存活，减少蛋白尿。 治疗狼疮肾炎,4、FTY720,是子囊茵Isariasinclairii(冬虫夏草)的有效成分ISP-1(myrioein)经结构改造而成。是由日本的Fujita教授(Taito公司)和Yoshitomi药品公司共同研制成功。分子式：C19H33NO2HCL，分子量：343.94。易溶于水和乙醇。器官移植的动物实验和临床期实验均显示其强大的免疫抑制活性和独特的药理作用。与常规免疫抑制剂有协同作用，毒副作用小。,其免疫抑制机制可能有3种。 （1）“归巢”学说 FTY720可加速外周循环的成熟淋巴细胞归巢并抑制淋巴组织内淋巴细胞的游出。 （2）“细胞凋亡”学说 （3）通过作用S1P抑制淋巴细胞外流，虽然淋巴细胞不能进入外周炎症组织和移植物，但它们在淋巴结构中仍保留功能，这也就避免了传统免疫抑制剂免疫过度抑制所致的机会感染增加的不良反应。 治疗肾移植，目前动物实验证实治疗肾病有效。,瑞法纳(REVANA)（雷利度胺）,抑制细胞因子的分泌（IL-6, IL-1,IL-10, TNF） 目前治疗多发性骨髓瘤疗效最显著的药品,巴利昔单抗（商品名：舒莱）,鼠/人嵌合的单克隆抗体(IgGIK)。能定向拮抗白细胞介素-2(IL-2)的受体链(CD25抗原)，CD25抗原在抗原的激发反应中，