课件：合理使用抗菌药物减少细菌耐药.ppt

,抓好抗菌药物临床应用专项整治活动 合理使用抗菌药物、减少细菌耐药,北京大学人民医院 呼吸内科/感染管理办公室,曹照龙,2011-08-27 辽宁朝阳,附加损害导致的耐药菌株,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA) 耐万古霉素肠球菌(VRE) 产超广谱-内酰胺酶(ESBLs) 菌株 产AmpC酶菌株 多重耐药(MDR)铜绿假单胞菌 多重耐药(MDR)不动杆菌 高致病性难辨梭状芽孢杆菌 真菌感染,后果自担,公司炒作？ 警示作用！,我牛！,世界卫生组织（WHO）将抗击超级耐药细菌作为2011年世界卫生日主题 超级细菌：含NDM-1的肠杆菌科细菌 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 泛耐药铜绿假单胞菌 泛耐药鲍曼不动杆菌,卫生部,省级卫生行政部门,医疗机构,卫生部计划多措并举组织管理,医院感染G-杆菌耐药现状,Increasing trends of ESBL producing rates of E. coli and K.pneumoniae in shanghai, china,Zhu D. chin J infect chemother 2007,7:393; 2008,8:401;2010,10:403,中国：ESBL发生率,Wang H, Chen M. Diagnos Microbiol Infect Dis, 2005, 51, 201-208 CMSS/SEANIR/CARES.,year,近十年 3396株铜绿假单胞菌敏感率,CMSS：大肠杆菌敏感率,2008 CMSS Data on file,CMSS：克雷伯菌属敏感率,2008 CMSS Data on file,CMSS：绿脓杆菌的敏感性变迁,2008 CMSS Data on file,CMSS: 鲍曼不动杆菌的敏感性变迁,2008 CMSS Data on file,20,抗击耐药体系,感染严重程度评估,重症感染 severe infection,危重症患者感染 infection in critical ill patients,判定标准：CPIS、重症肺炎标准,Mortality of disease state,指任何致病因素作用于机体所引起的全身炎症反应, 并且具备以下2 项或2 项以上体征： 体温 38或 90次/min 呼吸频率 20次/min或动脉血二氧化碳分压(PaCO2 ) 12 109 /L或 0.10,全身炎症反应综合征（SIRS）,脓毒症（sepsis）,避免与菌血症、毒血症混淆 新定义：由感染引起的全身炎症反应，与全身性感染（systemic infection）同义 诊断标准：必须证实有细菌存在或有高度可疑感染灶；其余指标同SIRS,3大评分标准的区别,Fine MJ et al. N Engl J Med. 1997;336:243-250. Neill AM et al. Thorax. 1996;51:1010-1016. Lim WS et al. Thorax. 2003;58:377-382.,治疗场所细分的原因 病情严重程度与死亡率之间的关系,PSI:肺炎严重指数;,Defining severity,CURB score,Scroe one point for presence of each clinical feature(0-5),1, confusion 2, Urea7mmol/L 3, Respiratory rate 30/min 4, Blood pressure(SBP90 or DBP60mmHg) 5, Age65yrs,(Albumin 30g/dl had an OR 4.7. P0.001),Lim et al thorax 2003; 58:377-382,CURB 65 SCORE,0 or 1,2,3 or more,Home unless social/other problem,Usually admit,Admit consider ICU assessment,Mortality,22%,9.5%,2.2%,Clinical pulmonary infection score CPIS,体温 36.5-38.4 0 38.5-38.9 1 39 or 36 2,白细胞计数 4.0-11.0x109/L 0 4.0 or 11.0x109/L 1 杆状核大于50% +1,气管内分泌物 气管内无分泌物 0 气管内有非脓性分泌物 1 气管内有脓分泌物 2,氧合情况（PaO2/FiO2） 240 or no ARDS 0 240 or ARDS 2,胸部X线 无浸润 0 弥漫性（斑片状）浸润 1 局限性浸润 2,胸部浸润影的进展 无X线胸片进展 0 X线胸片进展 2,后续,气管内分泌物的培养 细菌培养无或少量病原菌生长 0 细菌培养有中到大量病原菌生长 1 在革兰氏染色中可见病原菌 +1,Clinical pulmonary infection score CPIS,计分大于6分， 可考虑有肺部炎症；若为院内感染，则预后不良。,临床肺部感染评分（CPIS）的连续变化,用降钙素原(PCT)水平指导抗感染治疗 C-反应蛋白（CRP）？ 超敏C-反应蛋白？ 血沉？,Phillip Schuetz et al.JAMA,2009;302(10):1059-1066,研究简介,目的：监测血清降钙素原水平是否能在不增加严重并发症风险的情况下最大程度地减少滥用抗生素 对象：2006年10月-2008年3月瑞士6家医院的1359例严重LRTI患者 设计： 该研究是一项多中心、非劣性、随机控制研究 将入选患者随机分为对照组和PCT指导治疗组(PCT组) 对照组根据标准指南确定的抗生素治疗方案，PCT组则同时参考血清PCT水平 PCT0.25g/L，反对开始或继续应用抗生素 PCT0.1g/L，强烈反对开始或继续应用抗生素 PCT0.25g/L，建议使用抗生素 PCT0.5g/L，强烈建议使用抗生素 终点：死亡、入ICU、发生并发症以及30天内复发感染需要抗生素治疗,Phillip Schuetz, et al. JAMA, 2009(302)10:1059-1066,PCT组抗生素处方率低于对照组,Phillip Schuetz, et al. JAMA, 2009(302)10:1059-1066,PCT组抗生素暴露时间低于对照组,患者总数(n=1359),Phillip Schuetz, et al. JAMA, 2009(302)10:1059-1066,研究后列入时间(天),病原学检测的重要性 避免盲人摸象 力求目标治疗 达到最佳疗效,医院获得性肺炎病原学采样方法及评价,标准（CFU/ml）,敏感性（%）,特异性（%）,准确率（%）,气管内分泌物,定性 57-58 14-33 定量 105106 60-100 59-92 72-83,非支气管镜 气管远端标本 （mBAL/PSB）,PSB 10 3 64-100 60-95 69-90 BAL 10 4 72-100 69-100 72-93 PBAL 104 82-92 83-97 84-96,10310 4 61-100 66-100 70-100,、繁殖期杀菌剂（-内酰胺类） 、静止期杀菌剂（氨基糖苷类） 、快速抑菌剂（大环内酯类、四环素类） 、慢效杀菌剂（磺胺类）,按抗菌作用特点分类,-内酰胺类抗生素 （-Lactams）,时间依赖型抗生素：PK/PD -内酰胺类抗生素,决定抗生素疗效的主要参数血药浓度高于MIC的时间,即TMIC，要求达到2次给药间隙时间的40-60%，严格按照每日给药次数给药，不应随意减少给药次数和延长给药间隔,TMIC达到40%-50%时，细菌清除率可达85%以上,时间依赖型抗生素,-内酰胺类 大环内酯类 克林霉素 万古霉素,44,抗生素疗效的PK/PD参数,时间依赖性 血药浓度高于MIC的时间 浓度依赖性 峰值浓度(Cmax)/MIC AUC/MIC (AUIC),MEPM: P.aeruginosa 500mg q12h vs 1000mg q12h vs 500mg q8h iv 30min,Jpn.J.Antibiotics 58:159-167,2005,%TMIC的最大化,增加每次给药量 增加每日给药次数 延长点滴时间 或持续给药,选择充足的用量：安全性高的药物 选择抗菌活性更为优异的抗菌药：MIC值低的药物,大环内酯类抗生素,(Macrolides),14、15、16元环大环内酯类抗生素,呼吸系统感染：1.溶血性链球菌、肺炎链球菌引起的鼻窦炎、肺炎；2.肺炎支原体、衣原体、军团菌引起的肺炎；3.百日咳和白喉的预防及治疗 皮肤及软组织感染：蜂窝织炎、气性坏疽、炭疽、破伤风、红癣病 泌尿生殖系统感染：淋球菌感染、初期梅毒 其他：沙眼衣原体结膜炎、空肠弯曲菌肠炎、厌氧菌所致口腔感染、放线菌病、肠阿米巴病、预防细菌性心内膜炎,经典抗菌作用适应症,非经典适应症,少见感染：非典型分支杆菌、弓形体感染 生物被膜病（biofilms） 弥漫性泛细支气管炎（DPB） 支气管扩张、囊性肺纤维化 支气管哮喘 促胃动力药 抗冠状动脉粥样硬化、 抗关节炎、抗癌,51,血清和白细胞中药物浓度 (g/mL),给药后时间 (h),0.001,0.01,0.1,1,10,100,1000,10000,0,50,100,150,200,250,300,血清,多型核中性粒细胞,单核细胞,12例健康成年志愿者给药后,Amsden GW. et al. Antimicrob Agents Chemother. 1999;43:163-165.,与血清相比，白细胞中阿奇霉素浓度更高,52,浓度 (g/mL),化脓性链球菌 (皮下),肺炎链球菌 (肺),感染病原体 (感染部位),32.0,24.0,16.0,8.0,2.0,1.0,0.0,非感染 感染,Retsema JA, et al. JAC. 1993;31(suppl E):5-16.,金葡菌 (下肢),中性粒细胞将阿奇霉素转运至感染部位,浓度依赖型抗生素：PK/PD -氨基糖苷类、喹诺酮类,决定疗效的主要参数为峰值浓度(Cmax/MIC)和药时曲线下面积(AUC24/MIC),目前主张每日一次给药，这样可以提高血药峰值浓度，提高疗效，且不增加毒性,实验和临床资料显示： Cmax/MIC810， AUC24/MIC100-125可获得良好疗效，并可防止在疗程中产生耐药突变株,浓度依赖型抗生素/抗菌药,氨基糖苷类 喹诺酮类 甲硝唑,氨基糖苷类抗生素 (Aminoglycosides),临床上常见的氨基糖苷类抗生素,链霉素 卡那霉素 阿米卡星（丁胺卡那） 庆大霉素 妥布霉素 奈替米星（立克菌星） 乙替米星,药物特点,口服不吸收 蛋白结合率低、水溶性好 抗生素后效应（PAE） 肾毒性和耳毒性、新品较少 院内感染联合治疗的常用药物,细胞壁 LPS,主动转运,氨基糖苷类药物,ATP依赖,EDP EDP,胞内浓度比胞外高100倍,体外和临床试验均显示：给药后两小时发生显著的适应性耐药，6-16小时耐药最显著，24小时细菌的敏感性部分恢复，40小时左右完全恢复,耐药性的持续时间与药物的清除半衰期有直接的关系，一般为14-18个半衰期,氨基糖苷类抗生素若按传统的给药方案，以8-12小时的间隙给药，正好处在药物的耐受期,爱大霉素是80年代初运用遗传学途径从庆大霉素生产菌种中筛选得到小诺霉素阻断型突变株、随后又选出庆大霉素C1a单组分的突变株，接着以庆大霉素C1a为母核进行半合成研制成功新型抗生素爱大霉素,喹诺酮类抗菌药,（Quinolones）,Antibiotic therapy,S. Pneumoniae H.influenzae,Mycoplasma Chlamydia Legionella,Gram-Negative bacteria,-Lactams,cephalosporins,macrolide,Fluoro- quinolone,Anaerobe,metronidazole, clindamycin,左氧氟沙星在氟喹喏酮类药物中使用量最大,Source: IMS CHPA AUDIT (1Q07),人民币(百万),左氧氟沙星的总体使用量达1188.4百万人民币，占所有氟喹喏酮的第一位,MUTANT PREVENTION CONCENTRATION （MPC）,Dong et al. Antimicrob Agents and Chemother 1999;43:1-3 Zhao 185:561-565,氟喹诺酮类MPC与MSW,图：不同药代动力学情况下细菌生长曲线与MPC关系,药代动力学药时曲线,细菌生长曲线,药物浓度,细菌菌落数,各国批准畜牧业使用的喹诺酮类药物,第三代头孢菌素：头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦 第四代头孢菌素：头孢吡肟 含-内酰胺酶抑制剂青霉素类：哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/棒酸 氨基糖苷类：阿米卡星、奈替米星、依替米星 氟喹诺酮类药物：环丙沙星，左氧氟沙星 替加环素（老虎素）、多粘菌素 碳青霉烯类药物：亚胺培南、美罗培南,目前常用的抗革兰氏阴性杆菌的药物,重症CAP患者的联合治疗,重症社区获得性肺炎 老年性社区获得性肺炎 非典型致病菌感染,二代头孢大环内酯类 三代头孢大环内酯类 二代头孢呼吸喹诺酮（莫西沙星）,2006年6月6日,2006年6月9日,2006年6月14日,医院获得性肺炎（HAP） 单药or联合治疗?,HAP Early phrase,HAP Middle Phrase,HAP Late Phrase,肺炎链球菌,流感嗜血杆菌,MSSA or MRSA,肠杆菌属,肺炎克雷伯菌, 大肠杆菌,绿脓杆菌,不动杆菌属,嗜麦芽窄食假单胞菌,HAP days,1 3 5 10 15 20,广谱双重革兰氏阴性菌覆盖=问题,严重感染患者抗生素的选用,抗生素剂量 要足够!,伊米培南 1g q8h, 0.5g q6h IV 美洛培南 1g q6-8h IV 环丙沙星 400mg q8h 左氧氟沙星 750mg qd 头孢他啶 2g q8h 头孢吡肟 2g q8-12h 阿米卡星 20mg/kg.d 万古霉素 15mg/kg q12h 哌拉西林/他唑巴坦 4.5g q8hq6h,每日用量在推荐剂量的高限,前瞻性随机多中心试验 比较短期(8天)和长期(15天)抗生素治疗疗程的结果 入选患者在微生物学水平上被证实为VAP （支气管镜检查、支气管肺泡灌洗、防污染样本毛刷或联合气管插管） 接受适当的初始经验性治疗 双盲直至第8天 大部分终点(第28天)： 病死率 肺部感染的复发 抗生素的使用,抗生素治疗的持续时间,Chastre et al. JAMA 2003;290:25882598,存活概率,0,10,20,30,40,50,60,支气管镜检查后的天数,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,15-day,8-day,Chastre et al. JAMA 2003;290:25882598,抗生素治疗的持续时间,产ESBLs细菌感染可选抗菌药物,碳青霉烯类抗生素？头孢他啶头孢吡肟 含酶抑制剂的复方制剂：哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦，阿莫西林/棒酸、替卡西林/棒酸已有大于30%的耐药率。 对头霉菌素部分敏感：头孢西丁已有很高的耐药率。头孢替坦、先锋美他醇部分敏感。 敏感的氨基糖苷类和喹诺酮类，特别是新的喹诺酮类药物。,联合用药治疗铜绿假单胞菌感染,联合用药在理论上的益处 延缓继发耐药的出现 具有协同抗菌作用 常用的联合治疗方案 -内酰胺类+氨基糖苷类 哌拉西林/他唑巴坦+氨基糖苷类 头孢他啶+氨基糖苷类 -内酰胺类+喹诺酮类 哌拉西林/他唑巴坦+CIP或LVF 头孢他啶+ CIP或LVF,鲍曼不动杆菌的特点,非发酵革兰阴性杆菌，院内广泛存在，定植 是HAP和VAP的重要病原菌 抵抗力强，耐药性强 容易引起院内传播：消毒隔离、洗手 感染危险因素： 长期住院，入住ICU 高龄，伴基础疾病 移植、免疫抑制 插管、人工通气 事先用过抗生素,不动杆菌感染的治疗,传统的单药治疗 Carbapenems Cefperazone/sulbactam Ampicillin/sulbactam 联合用药治疗 Cefperazone/sulbactam+Aminoglycosides Ampicillin/ sulbactam +Aminoglycosides 备用药物 Colistin/polymixin E Tigecycline,治疗感染？治疗细菌？治疗阴影?,“定植菌”与“感染菌”的鉴别。 是否一直在治疗“定植菌”。 要注意患者的“感染的证据”（体温、临床症状与体征、血WBC等）。 注意分析患者的“细菌学证据”（痰、气道分泌物、BAL或PSB标本的培养）。 抗感染要严格按疗程进行，不必等肺内阴影完全吸收！,国产抗菌药物和原研抗菌药物的等效性问题,新药研究规定：试验药物只要效价达到对照药物的80，即可通过,目前国内新药开发时，对照药的选择有太大随意性,SFDA拟筛出用作对照药的品种，因SFDA动荡和制药企业的抵制而搁浅,重症感染时用国产抗菌药物疗效不佳时，换用同类原研品种有效,只在必要时使用 尽快开始治疗（一旦决定） 开始选择广谱抗生素覆盖所有可能微生物，送标本培养以及降阶梯 很少需要长于1周的治疗疗程 无副反应的最大剂量（利用PK/PD原理）,抗生素的合理使用,自二十世纪八十年代以来新抗菌药上市速度明显下降美国批准上市的新抗菌药物 1983-2009,Modified from Spellberg B. CID 2004; 38: 1279,03 吉米沙星 Gemifloxacin 03 达托霉素 Daptomycin 04 替利霉素 Telithromycin 05 替加环素 Tigecycline 07 多立培南 Doripenem 07 Retapamulin,08 头孢比普 Ceftobiprole,85,抗击耐药体系,-内酰胺类抗生素的发展,碳青霉烯类,单环-内酰胺类,氧头孢烯类,头霉素类,头孢菌素类,广谱青霉素类,青霉素,N,O,N,S,O,N,O,N,O,S,N,O,O,青霉烯类,-内酰胺类抗生素 -青霉素类 -头孢菌素类 -头霉素类 -氧头孢烯类 -非典型-内酰胺类,-青霉烯类 -碳青霉烯类(carbapenems) -单酰胺环类（monobactams）,已经上市的青霉烯和碳青霉烯类药物,亚胺培南 美罗培南 帕尼培南 法罗培南 厄他培南 多尼培南 比阿培南,唯一的青霉烯类药物,青霉烯类抗生素发展史,法罗培南是日本suntory公司开发的青霉烯类抗生素，于1986年在日本获得专利 1990年和1992年日本山之内公司和美国Wyeth-Ayerst公司分别获得临床许可证，共同进行临床研究 1997年获准在日本上市，商品名Farom，是目前研究最充分的青霉烯类药物 其特点是青霉烯环上的2位被四氢呋喃基取代，为非酯型口服吸收药物,国外医药抗生素分册 2005,26:111-115,青霉烯类抗生素发展史(cont),青霉素母核,青霉烯母核,头孢菌素母核,青霉烯类药物母核,开发中青霉烯类抗菌药物,孙小 平 ,黄 文祥.国外医药抗生素分册2005;26(3):111-114,法罗培南钠全新结构,Na,S取代C 降低与其他-内酰胺类抗菌药的免疫原性和免疫交叉反应性 增强稳定性,二位四氢呋喃 增强抗菌活性 对肾DHP-1酶稳定 增强物理稳定性 减少副作用,青霉烯母核,6位反式羟乙基 增强对多种-内酰胺酶稳定,法罗培南：良好的药代动力学,吸收 Tmax为1h，时间依赖性，血药浓度与给药剂量 呈相关性 分布 痰、拔牙创伤浸出液、皮肤&皮下、扁桃体、上 颌窦黏膜、生殖系统 代谢 以原形吸收和排泄，半衰期1h，体内无蓄积 排泄 主要经肾脏排泄,法罗培南广泛分布于组织和体液,口服依旧保持强大抗菌活性（一）,括号内为相应耐药菌株或产酶菌株；MSSA：甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌；MRSA：甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌；CNS：凝固酶阴性葡萄球菌；PSSP：青霉素敏感肺炎链球菌；PRSP：青霉素耐药肺炎链球菌。 *为静脉给药 MIC90：+=0.0080.015mg/L;+=0.030.06mg/L;+=0.120.25mg/L;+=0.51.0mg/L;+/-=28mg/L;-=1664mg/L,Ref:Dana Milatovic. J. Antimicrob. Chemother.2002;50:293307,与常用口服-内酰胺类抗菌药相比，法罗培南钠整体抗菌更强，敏感性更高,口服依旧保持强大抗菌活性（二）,括号内为相应耐药菌株或产酶菌株；MSSA：甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌；MRSA：甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌；CNS：凝固酶阴性葡萄球菌；PSSP：青霉素敏感肺炎链球菌；PRSP：青霉素耐药肺炎链球菌。 *为静脉给药 MIC90：+=0.0080.015mg/L;+=0.030.06mg/L;+=0.120.25mg/L;+=0.51.0mg/L;+/-=28mg/L;-=1664mg/L,Ref:Dana Milatovic. J. Antimicrob. Chemother.2002;50:293307,法罗培南钠针对厌氧菌，同样具有强效活性,Journalof AntimicrobialChemotherapy 2007,59:1025-1030,重庆医科大学学报 2006,31:107-109,法罗培南的体外抗菌活性与头孢哌酮/舒巴坦相当,黄文祥等，中国新药与临床杂志 2006,25:835-840,法罗培南临床试验,对照药：头孢呋辛、阿莫西林/棒酸、阿齐霉素、克拉霉素、头孢克罗,法罗培南对14种-内酰胺酶的抑制作用强于亚胺培南和美罗培南,陈勇川，朱卫民、钱元恕。“法罗培南对质粒介导各内酞胺酶的稳定性及抑酶作用研究中国抗生素杂志2006年12月第31卷第12,临床适应证,呼吸道感染：咽喉炎、扁桃体炎、急慢性支气管炎、肺炎、肺脓肿（肺脓疡病） 泌尿系统感染：肾盂肾炎、膀胱炎、前列腺炎、睾丸炎 妇科感