课件：抗心率失常药精讲.ppt

掌握： 1.抗心律失常药物的分类及代表药 2.常用的抗心律失常药物的药理作用及应用； 熟悉： 1.各类抗心律失常药的基本电生理作用； 2.心律失常发生机制。 了解： 正常心肌电生理,学习要点,抗心律失常药,Agents Used in Cardiac Arrhythmias,xxx xxx药理学教研室,In this chapter we will learn,心律失常的电生理学基础 正常心脏电生理特性 心律失常的发生机制 抗心律失常药的基本作用机制和分类 正常心脏电生理特性； 心律失常分类 心律失常的发生机制；心律失常的治疗方法 常用抗心律失常药 IV类,心律失常（arrhythmia）,心律失常指心脏冲动频率、节律、起源部位、传导速度、兴奋次序异常。 心律失常为临床常见症状，25%使用强心苷，50%的麻醉病人，80%以上的急性心肌梗死病人都会发生心律失常。美国每年因心律失常猝死者约有45-60万人； 按照发生原因，心律失常可分为冲动形成异常和冲动传导异常。心律失常的治疗方式有药物治疗和非药物治疗。,缓慢型(100次/分） ：房性早搏、房颤、房扑、阵发性室上性心动过速、室性心动过速、室颤,阿托品、 异丙肾上腺素,心律失常按频率分,本章主要介绍的内容,非药物治疗：起博器、电复律、射频导管消融、手术 药物治疗,射频导管消融,第一节 正常心脏电生理,心脏电生理特性,离子流 （INa、ICa、If、IK）,心肌细胞动作电位,心脏电生理特性 （自律性、传导性、有效不应期）,心肌细胞动作电位 (action potential, AP),离子通道开放，阳离子内流去极 阳离子外流复极,去极,0,+30,mv,-90,-70,快反应细胞和慢反应细胞,组成心脏的细胞按动作电位特征可分为两大类：快反应细胞和慢反应细胞。 快反应细胞 包括心房肌细胞、心室肌细胞和希普细胞。其动作电位0相去极化由钠电流介导，速度快、振幅大。 慢反应细胞 包括窦房结和房室结细胞。其动作电位0相去极化由L-型钙电流介导，速度慢、振幅小。,快反应细胞与慢反应细胞动作电位,心肌动作电位及离子转运,动作电位时程（action potential duration, APD）： 03相,主要受K+外流速度的影响，膜电位恢复所需时间,4相：Na+-K+ ATPase,4相,0相：,大量Na+ 内流,0,+30,2相： 平台期 K+外流，Ca+、 Na+内流,3相： Ik K+外流,mv,-90,1相：Ito K+短暂外流,-70,APD,SA 结细胞膜电位 (mV),0,-50,200 msec,Ca2+ 通道,K+ 通道,窦房结细胞AP的形成,IK,ICa(T),ICa(L),If,正常心脏电生理特性-自律性,自律性 (automaticity): 心脏自律细胞（希普细胞、窦房结和房室结细胞）能够在没有外来刺激的条件下，自动地发生节律性兴奋。 其产生源于动作电位4相自动去极化。 快反应细胞（希普细胞）主要由If决定（Na+内流逐渐增强决定）； 慢反应细胞（窦房结和房室结细胞）由IK渐减小，而If, ICa(T), ICa(L)逐渐增强所致。,正常心脏电生理特性-传导性,传导性(conductivity):心肌细胞膜的任何部位产生的兴奋不但可以沿整个细胞膜扩布，且可通过细胞间通道传导另一个心肌细胞。 动作电位0相去极化速率决定传导性，因此，抑制INa可抑制快反应细胞的传导性,抑制ICa(L)可抑制慢反应细胞的传导性。,膜反应性和传导速度 膜反应性：不同的膜电位（静息电位）受到刺激后所诱发的0期上升最大速度Vmax水平之间的关系，反映传导速度。,膜电位与传导速度的关系 膜反应 静息电位 0相Vmax AP振幅 传导V 高 大-负值大 快 大 快 低 小-负值小 慢 小 慢 某些促K+外流加大最大舒张电位，可提高传导速度,V/s,300,-100,-50mV,600,正常心脏电生理特性-有效不应期,钠通道（或L-型钙通道）在AP 0相开放后进入失活状态，必须有足够数目的钠通道（或L-型钙通道）由失活状态恢复到静息状态时，细胞才能接受刺激再一次产生可扩布的AP。从0相开始到能够接受刺激再一次产生可扩布AP的时间称为有效不应期（ERP）。 抑制钠通道（或L-型钙通道）的复活过程可延长快反应细胞（或慢反应细胞）的有效不应期，从而抑制心脏的异常兴奋传导。,正常心脏电生理特性-有效不应期,ERP,不可扩布,可扩布,抑制钠通道（或L-型钙通道）的复活过程，可延长快反应细胞（或慢反应细胞）的有效不应期（ ERP ），从而抑制心脏的异常兴奋传导。,-60mv,-55mv,ARP,APD和ERP的关系,APD：指0相3相末的时间，为膜电位恢复所需 时间，其长短与膜对K+的通透性有关。 ERP：从0相除极开始到复极至-60mv这一段时间内，任何刺激都不能使心肌再产生新的可扩布的动作电位，这段时间称ERP。主要与膜对Na+的通透性有关。 （1）二者同向关系（ERP绝对延长） ERP在APD内，若APD延长，ERP延长。 （2）ERP相对延长 APD ERP ERP/APD （利多卡因）,第二节 心律失常的发生机制,(一)冲动形成障碍:自律性升高 后除极 (二)冲动传导障碍:折返激动 (三) 基因缺陷,1. 自律性 交感神经功能亢进：窦房结起搏点冲动发放加速 窦性心动过速 窦房结功能或潜在起搏点自律性：异位起搏点冲动的 形成 早搏，二联律-反复出现：心动过速 非自律细胞：心房肌，心室肌缺血缺氧： 膜通透性改变，静息电位绝对值下降，亦能出现自律性。,（一）冲动形成障碍,1.自动除极的速度 2.最大舒张电位水平 3.阈电位水平 4.动作电位时程,自律性增高影响因素：,2.后除极 心肌细胞在一个AP后产生一个提前的去极化, 称为后除极 (afterdepolarization)，频率快，振幅较小，膜电位不稳定，呈振荡性波动，易致异常冲动发放，后除极的扩布可诱发心律失常。,根据后除极发生时间的不同分为： 1.早后除极（early afterdepolarization, EAD）是一种发生在完全复极之前（2、3相）的后除极，APD过度延长时易于发生，所触发的心律失常以尖端扭转型心动过速常见。见于药物、胞外低钾等。 2.迟后除极（delayed afterdepolarization, DAD）是细胞内钙超载(激活Na+/Ca2+内向交换电流)时发生在AP完全或接近完全复极时的一种短暂的振荡性除极。见于强心苷中毒、心肌缺血、胞外高钙等。,早后除极：APD过度延长， Ca2+内流,迟后除极：细胞内钙超载，激活Na+/Ca2+内向交换电流， 出1个Ca2+，入3个Na+,产生内向电流，达到Na+阈电位，引起动作电位。,3.折返（reentry）：指一次冲动下传后，沿着环形通路回到起始部位反复兴奋心肌的现象。它是引发快速型心律失常的重要机制之一。 单次折返 期前收缩（早搏） 连续折返 心动过速，扑动或颤动,(二)冲动传导障碍,1）存在解剖学或功能性环形通路 2）折回冲动落在原已兴奋心肌不应期 之外 3）单向传导阻滞,形成条件：,A. 正常冲动传导,A,B,C,B.折返激动的形成机制,A,B,C,单次折返早搏；多次折返心动过速,4.基因缺陷 长Q-T间期综合征（long Q-T syndrome, LQTS）是由于7个基因突变(IKs, )造成心肌复极化减慢，易诱发早后除极而产生心律失常。,第三节 抗心律失常药的基本作用机制和分类 一、抗心律失常药的基本作用机制 二、抗心律失常药的分类,2019/8/25,33,可编辑,心律失常的发生机制,(一)冲动形成障碍:自律性升高 后除极 (二)冲动传导障碍:折返激动 (三) 基因缺陷,一、基本作用机制,降低自律性 通过降低动作电位4相去极化斜率(拮抗)、 提高动作电位的发生阈值(钠、钙阻滞)、 增大静息电位绝对值(ACh)、 延长动作电位时程(钾阻滞)等方式降低异常自律性。,一、基本作用机制,减少后除极: 缩短动作电位时程药可减少早后除极； 钙、钠通道阻滞药可减少迟后除极。,消除折返,根据折返形成的条件，消除折返的方法： 改变传导性 加快传导，消除单阻。 减慢传导，变单阻为双阻（阻钠；阻钙）。 延长不应期 延长APD，绝对延长ERP（阻钠、钾；阻钙） 缩短APD、ERP，但缩短APD更显著，相对延长ERP,二、抗心律失常药的分类,类 钠通道阻滞药a类,基本作用： 适度阻滞钠通道； K+、Ca2+通透性，延长ERP； 作用部位：心房肌、心室肌、普肯野纤维 奎尼丁（Quinidine） 普鲁卡因胺（Procainamide）,第三节 常用抗心律失常药,一、类药钠通道阻断药,奎尼丁（Guinidine） 本品为金鸡钠树皮的生物碱，是奎宁的右旋体,阻滞INa 降低自律性：对浦肯野纤维作用最强 减慢传导： 抑制快钠通道Na+内流0相去极V 传导单向阻滞变为双向阻滞消除折返 阻滞IK 3相K+外流APD，延长ERP，消除折返 阻滞ICa 2相Ca2+内流负性肌力作用,a类 奎尼丁 药理作用,抗胆碱作用 房室传导室率 抗受体作用： 血管扩张，血压下降,a类 奎尼丁 临床应用,为广谱抗心律失常药，适用于心房纤颤、心房扑动、室上性和室性心动过速的转复和预防。 作用迅速、疗效显著，但安全范围小、不良反应多。 对心房纤颤、心房扑动目前虽多采用电转律法，但奎尼丁仍有应用价值，用于转律后防止复发。,抗胆碱作用可增加窦性频率，加快房室传导，治疗房扑、房颤时与地高辛等减慢房室传导的药物合用，防止心室率加快,a类 奎尼丁 不良反应,腹泻是奎尼丁的最常见副作用， “金鸡纳反应（chichonic reaction）”久用表现为头痛、头晕、耳鸣、腹泻、恶心、视力模糊等症状。 奎尼丁心脏毒性较为严重，中毒浓度可致房室及室内传导阻滞。由于室内弥漫性传导阻滞众多异位节律点发放冲动增多,引起严重心动过速型心律失常晕厥乃至死亡。 QT延长，尖端扭转型心动过速（2-8%）。 血压降低,b类（轻度阻滞钠通道）,基本作用： 轻度阻Na+内流，主要促K+外流 作用部位：心室肌和浦肯野纤维 用于室性心律失常（窄谱） 利多卡因 (lidocaine) 苯妥英钠 (phenytoin sodium),利多卡因（Lidocaine） 药理作用 1.降低自律性：浦氏纤维、缺血心肌组织异常自律性 促K+外流最大舒张电位自律性 阻Na+内流动作电位发生阈值自律性 2.相对延长ERP 促K+外流复极加快APD 轻度阻Na+内流ERP ERP/APD比值消除折返,利多卡因（Lidocaine） 3.改善传导性： 治疗量：促K+外流致超极化加快传导 消除单阻消除折返 大剂量：抑制0相钠内流减慢传导 单阻变双阻消除折返,体内过程：首关消除明显，常静脉给药 临床应用 心脏毒性低，起效快，室性心律失常（首选药），特别是急性心肌梗死所致室性心律失常。 对强心苷中毒引发的心律失常。 不良反应： CNS症状：眩晕、头痛、嗜睡、运动失调、感觉 异常等；剂量过大可引起心率减慢、房室传导阻 滞和低血压；、度房室传导阻滞病人禁用。,室性心律失常的治疗： 25% GS 40 ml 利多卡因100mg Sig：iv . St . 10 % GS 500 ml 利多卡因500mg Sig：ivgtt . （1-4mg/min）,b类 苯妥英钠,对心肌作用类似lidocaine 。与强心苷竞争Na+ -K+ATP酶，使强心苷从酶中脱下，恢复酶的活性，抑制强心苷中毒所致的迟后除极。,细胞内,b类 苯妥英钠,对心肌作用类似lidocaine 。与强心苷竞争Na+ -K+ATP酶，使强心苷从酶中脱下，恢复酶的活性，抑制强心苷中毒所致的迟后除极。 主要用于室性心律失常，特别是强心苷中毒所致室性心律失常（首选） 窦性心动过缓及、度房室传导阻滞者禁用。有致畸作用，孕妇禁用。,b类 美西律（mexiletine）,1化学结构与利多卡因相似，故其作用与应用均与利多卡因相似 2特点： 口服有效，作用维持较持久（68h），常用于维持利多卡因的疗效， 对室性心动速型心律失常有效率约5060%，特别对心梗后急性室性心律失常，对利多卡因治疗无效者可能有效,药理作用 阻滞Na+通道 传导（心房、心室、浦肯野纤维） 自律性（浦肯野纤维） ERP（亦阻+通道） 阻断受体和Ca2+通道（轻度），可 致哮喘，心动过缓和负性肌力作用,（三）C类药物：重度阻滞Na+通道,普罗帕酮（Propafenone）（心律平）,1,2,一般不宜与其他抗心律失常药合用，以避免心脏抑制。,类 肾上腺素受体阻断药,普萘洛尔（心得安） 基本作用：阻断受体、钠、钙通道，起搏电流。 降低自律性，减慢传导，延长房室结有效不应期， 能减少儿茶酚胺所致的迟后除极发生。 作用部位：窦房结、房室结 临床应用： 1.主要用于室上性心律失常，特别是交感神经兴奋或 儿茶酚胺过多所致的窦性心动过速（首选）。 2.室性心律失常：情绪激动或运动诱发者效果较好。,类 延长动作电位时程药,基本作用：阻滞K+通道； 阻滞Na+通道； 阻滞Ca2+通道；阻断、受体 作用部位：广泛 代表药： 胺碘酮（amiodarone） 索他洛尔（sotalol）,胺碘酮,药理作用： 1.明显延长APD和ERP：阻滞K+通道、阻滞Na+ 2.降低自律性：阻滞Na+ 、Ca2+通道、受体 3.减慢传导：阻滞Na+ 、Ca2+通道 4.松弛血管平滑肌，扩冠脉，减少心肌耗氧： 阻断 、受体。 临床应用：广谱、作用强 对室上性和室性心律失常均有效（80以上）。,胺碘酮,不良反应 1.心血管反应：窦性心动过缓、房室传导阻滞、Q-T间期延长 2.角膜褐色微粒沉着：长期应用，停药消退。 3.甲状腺功能紊乱：监测血清T3,T4 。 4.肺纤维化：定期测肺功能，胸透。,定期复查ECG Q