课件：刘毅RA治疗路径.ppt

1,类风湿关节炎之规范化 诊疗路径 （目标治疗严密控制）,刘 毅 四川大学华西医院风湿免疫科 2010.10.,2,临床路径的推广,2010年1月公布了73家试点医院 2010年3月公布了另13家试点医院 共86家试点医院，涉及内、外、妇、儿等22个学科 无风湿免疫专科作为首批试点学科 原因： 风湿免疫病多为疑难病、变异度大 对风湿病的认识和重视不足,3,临床路径（Clinical pathway）,针对某一疾病建立一套标准化治疗模式与治疗程序，是有关临床治疗的综合模式 以循证医学证据和指南为指导来促进治疗组织和疾病管理的方法 最终起到规范医疗行为，减少变异，降低成本，提高质量的作用 相对于指南来说，其内容更简洁，易读、适用于多学科多部门具体操作 是针对特定疾病的诊疗流程、 注重治疗过程中各专科间的协同性、注重治疗的结果、注重时间性,4,临床路径具有以下四个要素：,针对一组特定诊断或操作，如针对某个ICD码对应的各种疾病或某种手术等 路径的制定是综合多学科医学知识的过程 设计要依据住院的时间流程，结合治疗过程中的效果，规定检查治疗的项目，顺序和时限 其结果是建立一套标准化治疗模式，最终起到规范医疗行为，减少变异，降低成本，提高质量的作用,5,Rheumatoid arthritis as seen by van Gogh 100 years ago,An angular kyphosis suggestive of Potts disease is represented on this Djenn terracotta (Mali 14001700).,Appelboom T Rheumatology 2004;43:803-805,Rheumatology Vol. 43 No. 6 British Society for Rheumatology 2004;,Suffering is expressed by this Jalisco personage (West Mexico, 300 +200) with a lesion of his right tibia; possibly osteomyelitis, a fracture or a tumour.,类风湿关节炎是一古老的疾病,7,劳尔杜飞的故事反映了RA治疗既往临床路径的失败,Homburger F. The treatment of Raoul Dufys arthritis. N Engl J Med. 1979;301(12):669-73 Kahn MF. Raoul Dufys rheumatoid arthritis. Rev Rhum Engl Ed. 1998;65(7-9):499-503 Levine H. Art, artists, and arthritis. Md Med. 2002 ;3(2):40-1,8,Raoul Dufy (3 June 1877 23 March 1953),9,10,风湿免疫病规范化临床路径,临床路径进入标准 诊断思路、诊断标准 治疗策略、治疗方案 治疗药物选择 疗效观察指标 治疗目标,11,早期分类(诊断)标准的制定,规范化治疗体系的形成,完善标准化疗效评价标准,新型治疗药物的应用规则,12,时间,功能障碍 残疾,类风湿关节炎（RA） 临床、影像学与功能状态的相互关系,不可逆转,可逆转,早期,晚期,关节 骨质破坏,疾病活动性 炎症,13,细胞因子 IL-1, IL-6, TNF- GM-CSF, TGF- 抗体 趋化因子 环氧酶-2,中性粒细胞 巨噬细胞 滑膜细胞 软骨细胞,治疗机会窗？,发 生,发 展,组 织损 伤,功 能障 碍,基因 激素 环境,APC T细胞 B细胞,RA的基本病理改变慢性滑膜炎,14,损伤是早期RA的临床表现之一,15,常规检查难以早期发现RA的骨质破坏,16,RA损伤的检查需要敏感的方法MRI,17,RA损伤的检查需要敏感的方法超声,18,RA损伤的检查需要敏感的方法核素,19,早期RA：治疗的理想窗口（DMARDs）,20,ACR-87标准的制定：不利于早期诊断,病例对照研究，262例RA，262例其它风湿病 RA平均病程7.7年 针对病程长、症状典型者,OA 32%,SLE 20%,其他 40%,PsA 4%,Arnett et al., Arthritis 31:315-24,21,ACR-87标准的制定：不利于早期诊断,Arnett et al., Arthritis 31:315-24,22,识别具有持续性（慢性）或具有侵蚀性的未分化关节炎 早期开始DMARDs治疗，阻断其演变为典型的“RA”,建立新分类标准的目的,23,9组队列研究3115人 未分化炎性关节病 病程2年 未用过DMARDs治疗 2000年或以后入组 无其它确切疾病解释关节炎,24,标准产生的过程,Phase I：全球9个中心3000多例早期、炎症性关节炎病人数据库分析诊断RA、需要DMARD治疗的关键性因素 Phase II：22名RA专家（欧美各11名）参考以上参数，结合30个病历，分析早期RA的关键因素 Phase III：评分草案提交EULAR会议，根据反馈意见对其进一步改进,25,26,6分或以上 肯定RA诊断,ACR/EULAR 2009年 RA诊断标准,27,2009RA分类标准同ACR87标准的区别,排除其它疾病为前提 强调抗CCP抗体和RF 增加了CRP和ESR 废除了晨僵、皮下结节和对称性关节炎 不再把“持续6周”作为必要条件,28,诊断RA必备的两个条件,关节炎或滑膜炎是必备条件：临床（关节肿胀和压痛），超声、MR 排除其他疾病所致的关节炎（未分化炎性关节炎）,29,其他注意事项：,受累关节数：指压痛和肿胀关节数，但不包括远端指间关节、第一腕掌（拇腕，1st CMC）关节和第一跖趾关节（1st MTP） 中大关节指：肩、肘、髋、膝和踝关节 小关节指：掌指关节（MCPs)、近端指间关节（PIPs）、第一指间关节（1st IP）、跖趾关节2-5（MTP 2-5） 、腕关节,30,每项评估中，取病人符合条件的最高分，例如，患者有5个小关节和4个大关节受累，“受累关节”评分为3分,31,满足两项必须标准：至少一个关节滑膜炎+除外其它疾病（未分化炎性关节炎） 有无典型侵蚀改变 关节受累数 血清阳性 CRP/ESR 病程,新标准使用的流程,32,使用新标准的流程,1个以上关节炎,否,非RA,是,能否用其他疾病解释?,否,是,诊断为非RA,有无典型的影像学改变?,否,是,应用分类标准,诊断为RA,33,RA诊断流程图,10个以上关节炎（有小关节）,否,是,4-10个小关节,血清阳性+/+,肯定RA,否,是,血清阳性+/+,1-3个小关节,否,是,血清阳性+/+,2-10个大关节,否,是,血清阳性+/+,根据急性期炎症反应物和病程,34,35,早期分类(诊断)标准的制定,规范化治疗体系的形成,完善标准化疗效评价标准,新型治疗药物的应用规则,36,金字塔方案,类风湿关节炎治疗：下楼梯桥方案,类风湿关节炎治疗：锯齿方案,类风湿关节炎治疗策略的演变,37,早期诊断、联合用药 早期、个体化、规范化治疗 糖皮质激素的合理使用 生物制剂的应用“靶向治疗”,当前针对RA治疗的共识,目标治疗严密控制 Treat to TargetTight Control,38,Median Sharp Score,DMARD治疗: The Earlier the Better！,39,初始IFX联合治疗在第5年时，58%停用IFX,120人开始MTX+IFX治疗,77人 停用IFX,67人 停用IFX,11人重新用药,4人重新用药,1人退出治疗,63人 停用IFX,61人 停用IFX,0年,10个月,2年,3年,4年,5年,4人重新用药,69人停用IFX 20人停用所有药物 22人IFX + MTX,BeSt研究: 早期积极治疗停药患者更多,40,成功停用TNFa抑制剂最主要的影响因素：病程（p= 0.007）Saleem at al Eular 2009,41,MTX可以阻断部分未分化关节炎的演为“RA”,42,RA临床研究空前的十年： RCT研究等，使RA的治疗由经验性治疗走向循证医学证据的规范化治疗,43,早期使用传统的DMARDs 密切随访，严格监测疾病的活动度和不良反应 快速增加治疗的强度 疗效不好或有预后差因素时及早使用TNFa抑制剂 理使用皮质激素 长期缓解者可逐渐减药或停药,形成的治疗RA的共识：战略（宏观）,44,目标治疗（treating to target） 严密控制（tight control） MTX是治疗的核心药物（anchor drug),形成的治疗RA的共识：战术（微观）,2019/8/25,45,可编辑,46,以降低疾病活动度达到临床缓解或低活动度为目标 追求更加个体化治疗,M F Bakker.Ann Rheum Dis.2007,66:56-60,目标治疗（Treat-to-Target）,47,RA的自然病程,Severity (Arbitrary Units),0,病程（年）,5,10,15,20,25,30,Early RA Intermediate Late,Inflammation Disability ARTICULAR DAMAGE,Graph: Adapted from Kirwan JR. J Rheumatol. 2001;28:881-886. Photo: Copyright American College of Rheumatology.,48,疾病活动是骨破坏的启动和关键因素,Arthritis Research & Therapy Vol 11 No 1 Smolen and Aletaha,49,治疗目标,疗效提高使得患者长期的器官损伤减少 糖尿病 血糖 高血压 血压 高血脂 胆固醇 & 甘油三酯 以低疾病活动度为治疗目标较传统随访治疗方法疗效更好 目标治疗可以改善RA患者的疗效，带来更多的益处,50,目标治疗,疾病 高血压 糖尿病 类风湿关节炎 观察指标 血压 HbA1C DAS28/SDAI/CDAI 目标值 140/90 6.5% 2.6 / 3.3 / 2.8 达标时间 数周 数周 3-6月,51,有待解决的问题：统一临床缓解的标准,52,关节肿胀数 关节压痛数 CRP/ESR,疾病活动度的主要指标,53,严密控制（Tight Control）,密切随访：活动群至少每月随访1次，稳定期至少每3个月随访一次 根据病情活动度调整治疗方案 直至临床缓解或低度活动，并尽可能长期维持（至少6个月以上）,M F Bakker.Ann Rheum Dis.2007,66:56-60,54,(Early) DMARD therapy MTX dose 20-25 mg/week (within 1-2 months) + glucocorticoids,SDAI 11 within 3-6 months,After: Smolen, Sokka, Pincus, Breedveld, Clin Exp Rheumatol 2003;21(5 suppl 31):S209210,目标治疗 (Treat-to-Target),55,药物选择：MTX（anchor drug）,MTX：锚定药物（Anchor Drug） 小剂量（7.5-20mg/w）每周使用是长期最有效和安全的药物 大剂量（2030mg/w）时有细胞毒和其它副作用，根据个体差异决定是否使用大剂量 初始治疗可单用MTX 快加：5mg/w；慢减：2.5mg/w 合并使用叶酸明显减少胃肠副作用,Chan ESL, Cronstein BN. Molecular action of methotrexate in inflammatory diseases. Arthritis Res 2002;4:26673. Donahue KE, et al. Systematic review: comparative effectiveness and harms of disease-modifying medications for rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 2008;148(2):12434. Pincus T, Yazici Y, Sokka T. Are excellent systematic reviews of clinical trials useful for patient care? Nat Clin Pract Rheumatol 2008;4(6):2945.,56,MTX的临床验证,57,肿胀关节数和压痛关节数 CRP和ESR RF和抗CCP抗体滴度 早期发现影像学侵蚀灶 其它：女性患者,B Combe，et al. Ann Rheum Dis, 2007;66:3445,预后不好的因素,58,皮质激素,大剂量（4060mg/d）可作为诱导缓解 激素10mg/d长期使用应避免 小剂量（5mg/d）长期维持有争议：预防骨质疏松、无高血压、糖尿病等,Pincus T, Sokka T, Stein CM. Are long-term very low doses of prednisone for patients with rheumatoid arthritis as helpful as high doses are harmful? Ann Intern Med 2002;136(1):768. Boers M, et al. Randomised comparison of combined step-down prednisolone, methotrexate and sulphasalazine with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis. Lancet 1997;350:30918.,59,先减或停用皮质激素 其次是生物制剂 最后考虑是否减停MTX或其它传统DMARDs,长期缓解可以减停药物,60,60,treatment to target (T2T),61,总体原则,RA治疗必须建立在患者和风湿科医生共同决定的基础上 对RA患者而言，治疗的首要目标是通过控制症状，防止结构损害，保证正常的功能和社会角色，尽可能提高远期生活质量 为了达到上述目标，根除炎症是最重要的手段 通过评价疾病活动性、适时调整治疗方案，可提高RA的治疗效果。应关注目标治疗中的每一项参数使其达标,62,推荐1： RA治疗的首要目标是达到临床缓解,“T2T”治疗的十条具体推荐,63,推荐 2：临床缓解指没有明显炎症活动的症状和体征,缓解 = 没有残留的临床疾病活动性 长期慢病程RA病人：可残余关节压痛、单一关节肿胀,DAS44 1.6 DAS28 2.6 SDAI 3.3 CDAI 2.8,64,推荐3：虽然临床缓解是首要目标，但低疾病活动性亦可作为一条替代目标，特别是对于那些病程较长的RA患者,低疾病活动度是治疗目标的底线(缓解的替代目标) 维持低疾病活动度状态很重要,DAS44 2.4 DAS28 3.2 SDAI 11 CDAI 10,65,推荐4：在达到治疗目标之前，应至少每3月调整一次治疗用药,每1-3月调整一次治疗的策略已经在临床试验中取得成功 如果在治疗后3个月内，患者仍然没有达到低疾病活动状态，应考虑调整治疗方案 调整药物剂量 更换治疗药物,66,推荐5：应定期评估并记录疾病活动性,高中度活动性：每月评估一次 已达低疾病活动度或临床缓解：每3-6月评估一次 达标后接下来的几次评估反而应更频繁，以确保病情不会反复,67,推荐6：采用包含关节评估在内的有效复合指标来判断RA病人的疾病活动度对指导临床治疗很有必要,判断疾病活动性并指导治疗的最佳手段是活动度评分 由于RA是一种异质性疾病，因此最好采用复合评分方法判断疾病的活动性 目前适用于临床评价RA活动度的方法包括：DAS、DAS28、SDAI、CDAI等,68,推荐7：在确定治疗方案时，除考虑疾病活动性评分外，还应当考虑患者骨结构改变和功能损害的情况,应每年对患者进行X线检查，患者在达到预期的治疗目标，例如低度疾病活动度后，如果关节的损害依然在进展，则应考虑加强治疗 MRI或超声等可用于判断关节损害程度的检查同样适用,69,推荐8：达到预期的治疗目标后，应使患者在随访中病情稳定在这一目标水平,病情持续缓解有效地阻止关节进一步损害 疾病活动度的反复变化可能再次导致骨质破坏的发生 减少DMARD剂量或延长用药间隔时间应十分慎重。 达到缓解并停用DMARD后，病情一旦复发，使患者再次达到缓解的难度将是停药前的两倍。,70,推荐9：疾病活动度评估方法和治疗目标的选择，可能受到共存疾病、病人因素或用药风险等因素的影响,其他合并疾病或个人因素可能影响复合指标中一些变量 共存疾病如慢性感染、肝肾功能不全、心衰等 对于合并其他疾病者，应调整治疗目标,71,推荐10：应适度地告知患者治疗的目标以及在风湿科医生监测下所制定的治疗方案是什么,医患沟通极为重要，应该告诉患者 为什么选择当前的治疗目标； 可供选择的治疗方案有哪些 为达到目标而即将采用的治疗方案是什么 对风湿科医生的挑战： 告知早期RA患者需要接受积极强化治疗 告知症状较轻的RA患者需要调整治疗方案,72,73,早期分类(诊断)标准的制定,规范化治疗体系的形成,完善标准化疗效评价标准,新型治疗药物的应用规则,74,治疗反应：EULAR病情活动度改善标准,75,EULAR/ACR临床研究观察项目建议,76,EULAR/ACR疾病活动度判断标准,77,核心参数与复合指标的定义更好地评价RA的疾病活动性,DAS=0.53938*Ritchie + 0.06465*肿胀关节数 + 0.330*lnESR + 0.00722*病人评价 【Ritchie Articular Index (RAI, 0-78)】 DAS（0-10）临床意义 低活动性 2.4 中活动性 2.4且3.7 高活动性 3.7 临床缓解 1.6,ACR, Br J Rheumatol 1996,78,DAS28 = 0.56*(TJC28) + 0.28*(SJC28) + 0.70*lnESR + 0.014*GA,DAS28评分,S