课件：疼痛概论和疼痛治疗.pptx

疼痛概论和疼痛治疗,课程编号：ME-101.2015 课程类别：医学专业知识 ME 编 写 者：萌蒂(中国)制药有限公司医学事务部 讲 师：,目录,NO.4,肿瘤治疗与癌痛,疼痛的定义 疼痛的发生机制 疼痛的分类,疼痛的定义,世界卫生组织(WHO，1979年)和国际疼痛研究协会 (international association for the study of pain, IASP， 1986年)的定义 - 疼痛是组织损伤或潜在组织损伤所引起的不愉快感觉和情感体验 - 疼痛是一种主观感受,对疼痛认知的发展,. 华佗用刀割那骨头，发出“嘎吱嘎吱”的声音。旁边的人看了有的用手捂住了眼睛，有的吓得变了脸色，而关羽却照样有说有笑，一边饮酒，一边下棋，好像一点也不痛。,疼痛第五大生命指征,呼吸、血压、脉搏、体温、疼痛疼痛是一类疾病” 3,1995年美国疼痛学会提出 2000欧洲疼痛大会和2001年亚太地区疼痛论坛上提出 2002年第10届IASP大会专家共识,疼痛被列入五大生命指征1,对疼痛认知的发展,“消除疼痛是患者的基本人权” 2,“慢性疼痛是一类疾病” 3,疼痛的定义 疼痛的发生机制 疼痛的分类,神经系统,神经系统,中枢神经系统,周围神经系统,脑,脊髓,内脏神经,躯体神经,感觉神经 (传入神经),运动神经 (传出神经),交感神经,副交感神经,传入神经,传出神经,神经系统活动的基本方式,神经系统活动的基本方式反射 反射的物质基础反射弧，由感受器、传入神经、中枢、传出神经和效应器构成 神经元：构成神经系统的结构和功能的基本单位,反射弧的基本组成,传入神经元 （感觉神经）,传出神经元 （运动神经）,神经元,根据功能和传导方向，将神经元分为：感觉神经元、运动神经元、联络神经元 神经纤维：神经元较长的突起被髓鞘和神经膜所包裹，称为神经纤维 突触：神经元与神经元之间，或神经元与效应器之间，及感受器细胞与神经细胞之间特化的接触区域。大部分突触依靠化学物质-神经递质进行冲动的传递,神经纤维分类,疼痛的发生机制,转导(痛觉传感) 传递(痛觉上行传递) 感知(皮层和边缘系统的痛觉整合) 调制(下行痛觉调控),镇痛作用机制,NSAID作用机制：抑制中枢和外周环氧化酶(COX)，阻断花生四烯酸转为前列腺素，从而减少这些炎症介质引起的疼痛刺激向中枢传递 阿片类药物作用机制： 作用于外周神经的阿片受体 与位于脊髓背角感觉神经元上的阿片受体结合，抑制P物质释放，阻止疼痛传入脑内 作用于大脑和脑干的疼痛中枢，发挥下行疼痛抑制作用 曲马多作用机制： 弱的阿片受体作用 抑制5-HT和去甲肾上腺素的再摄取,对伤害性刺激敏感性增强和反应阈值降低 即正常疼痛刺激诱发更加强烈的疼痛感觉,对非伤害性刺激引发伤害性反应，即正常非疼痛刺激诱发的疼痛感觉,疼痛敏化,慢性疼痛的发生机制,伤害感受器过度兴奋：反复慢性刺激促使脊髓背角细胞发生病理变化，产生逆向动 作电位（由神经传至传感器），神经末端释放P物质和神经 生长因子，提高伤害感受器的兴奋性，增强外周痛觉信号向 中枢的传递 受损神经异位电活动：受损神经可在无任何外部刺激的条件下产生高频簇状放电， 导致痛觉过敏和感觉异常 痛觉传导离子通道和受体异常：慢性疼痛感觉扩散、泛化，促使痛觉过敏和 感觉异常，甚至发生感觉超敏现象 中枢神经系统重构：导致“疼痛记忆”，进一步加重慢性疼痛对患者认知行为和 精神心理的损害,早期干预阻止慢性疼痛的发生,急性痛,急性痛,慢性痛,迁延化,预防的重要性：慢性疼痛对生活的很多方面有严重的影响，应该通过早期干预对经历疼痛的患者进行一级预防(如：髋骨骨折手术)和二级预防(急性痛过渡为慢性痛),疼痛的定义 疼痛的发生机制 疼痛的分类,疼痛的分类,按疼痛强度,按疼痛持续时间,爆发痛 是一种特殊类型的急性疼痛，通常指由于疼痛强度突然增加导致接收药物治疗的患者在原有镇痛水平上出现短暂的疼痛 虽然它发作比较短暂，但可能是痛苦的，强度往往迅速升级 大约2/3伴有癌性疼痛的患者会经历爆发痛,NCCN成人癌痛指南 爆发痛定义、分类和治疗,爆发痛是指常规规律给予长效或缓释阿片类药物不能控制，可能需要额外剂量的阿片类药物。 爆发痛可以分为以下类型，这些类型对治疗产生影响。 事件性疼痛：疼痛由特殊活动或事件引发，需事先给予短效阿片类药物。 剂量末疼痛：疼痛反复发生在按时阿片类药物方案的剂量间期末端，需增加按时给药阿片剂量或频率。 无法控制的持续疼痛：疼痛总是不能被按时给予的阿片类药物控制，需调整按时给药的剂量。,按病理学特征,伤害感受性疼痛vs.神经病理性疼痛,小结,疼痛的定义 疼痛发生机制(4个步骤) NSAIDs、阿片类药物及曲马多的镇痛作用机制 疼痛敏化的表现 急性疼痛和慢性疼痛的区分 爆发痛的分类和治疗 伤害感受性疼痛和神经病理性疼痛的区分,目录,NO.4,肿瘤治疗与癌痛,NO.2,疼痛的药物治疗,非甾体类抗炎镇痛药 阿片类药物 阿片类药物常见不良反应及处理 阿片类药物成瘾性,非甾体类抗炎镇痛药(NASIDs),是一类具有解热，镇痛作用，绝大多数还兼具抗炎和抗风湿作用的药物。 特点为起效迅速，可减轻炎症肿胀，缓解疼痛和改善功能，但无病因性治疗作用，不能根治，也不能防止疾病的发展及合并症的发生。,传统NSAIDs及COX-2选择性抑制剂的作用机制,NSAIDs的常见副作用,胃肠道溃疡和出血 肾功能减低 阻滞血小板凝集,COX2抑制剂在治疗剂量下胃肠道和肾毒性较低， 但仍可能导致心血管副作用,肿瘤患者NSAIDs应用,慎用NASIDs，尤其是长期服用患者，许多肿瘤患者是肾脏、消化道(上消化道手术、放疗)、心脏毒性、血小板减少症、出血性疾病的高危人群。 /Drugs/DrugSafety/ucm451800.htm 注意化疗的潜在不良反应（特别是抗血管生成抑制剂），如血液（血小板减少或凝血病）、肾脏、肝脏和心血管系统毒性，可随着同时使用NSAIDs而增加。 对于某些患者，阿片类药物是一种安全且有效的NSAIDs替代镇痛药物。,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Adult Cancer Pain Version 2.2016.,肿瘤患者NSAIDs应用,肾毒性高危人群 年龄60岁、体液失衡、多发性骨髓瘤、糖尿病、间质性肾炎、肾乳头坏死、同时使用其他肾毒性药物（包括环孢素、顺铂）和经肾脏代谢的化疗药物 胃肠道毒性高危人群 年龄60岁、消化道溃疡病或酗酒史（每日3杯或以上酒精饮料）、重要器官功能障碍（包括肝功能衰竭）、长期使用大剂量NSAIDs、联合应用类固醇类药物 心脏毒性高危人群 心血管病史或心血管疾病或并发症高危患者，同时服用抗凝剂，如华法林或肝素，可显著增加出血风险,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Adult Cancer Pain Version 2.2016.,肿瘤患者NSAIDs应用,NSAIDs治疗的进一步决策： 如果连续使用两种NSAIDs药物都无效，则换用其他镇痛方法。 如果NSAIDs治疗有效，但疗效受到毒性反应的限制，且这种毒性反应又不非常严重时，考虑试用其他NSAIDs。 如果无法全身给药，考虑局部NSAIDs制剂。 抗肿瘤治疗的毒性可能增加抗炎治疗的风险。 NSAIDs与阿司匹林联用会降低阿司匹林的效果，因此，建议避免联用NSAIDs，或者分开服用以避免这种可能性。 在预防和治疗抗凝过程中，避免使用NSAIDs。,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Adult Cancer Pain Version 2.2016.,对乙酰氨基酚 (APAP),对乙酰氨基酚自1960年被批准用于镇痛药物以来，成为镇痛和退热的主流药物 对乙酰氨基酚提高痛阈的机理仍未阐明 损伤部位的局部效应(外周作用机制) 某种程度上的脊髓、脊髓上的中枢作用机制 对乙酰氨基酚的治疗副作用 对乙酰氨基酚未显著抑制前列腺素，因此不会产生胃肠道的刺激作用或者抑制血小板的聚集 严重的副作用是肝脏毒性，当大剂量(10-15g)时，出现严重的肝脏副作用。在不知情的情况下服用多种含有对乙酰氨基酸的药物可能引起意外性的药物过量。药物治疗剂量下(4g/天)一般不出现肝脏毒性，但是如果酗酒，正常剂量的对乙酰氨基酚也将引起肝脏毒性,对乙酰氨基酚(APAP)剂量限制,NCCN 成人癌痛指南2016版： 对乙酰氨基酚，在肝功能正常的成年患者，650 mg每4小时1次或1g每6小时1次（每日最高剂量4g/d）。由于肝脏毒性，对于长期服用对乙酰氨基酚的患者，日剂量上限为3 g/d或更低。 考虑到存在肝脏毒性，为了避免对乙酰氨基酚过量，应慎用对乙酰氨基酚，或不使用阿片类药物-对乙酰氨基酚复方制剂。 关于对乙酰氨基酚副反应和用药的最新信息见FDA网站。 中国癌症疼痛诊疗规范2011版： 对乙酰氨基酚日限制剂量为2000mg/d。 中华人民共和国临床用药须知2010版： 镇痛治疗一日量不宜超过2g，不宜超过10日。,常用NSAIDs/APAP,NO.2,疼痛的药物治疗,非甾体类抗炎镇痛药 阿片类药物 阿片类药物常见不良反应及处理 阿片类药物成瘾性,阿片概述,阿片是罂粟科植物未成熟的果实中所含浆汁干燥物的总称，含有20多种生物碱。吗啡是其中主要的活性成分，含量达10%左右。 阿片中所含的罂粟碱和蒂巴因本身无镇痛作用，但可作为合成吗啡类镇痛药或吗啡拮抗剂的原料。,阿片类药物分类,激动剂、部分激动剂及拮抗剂的作用机制,Opioid receptors阿片受体, 和 可细分为 , , , , a, b, , e , 和 ORL-1,Barkin RL, et al. In: Weiners Pain Management: A Practical Guide for Clinicians, 7th Edition. Boswell MV, Cole BE, eds. CRC Press, Taylor and Francis Group, Boca Raton, FL:2006; Fine PG, Portenoy RK. A Clinical Guide to Opioid Analgesia. Minneapolis, Minn: McGraw-Hill; 2004.,阿片受体的作用,阿片受体的作用,Rang HP, et al. Pharmacology, 5th Edition. . London: Churchill Livingstone, 2003,+ 表示有激动活性, 表示弱或无活性,药物对阿片受体的选择,1. Rang HP et al. Pharmacology. Fifth Edition. 2003. 2. Durogesic Product Information, January 2014. 3. Analgesic Expert Group. Therapeutic Guidelines: Analgesic. Version 6, 2012. 4. NORSPAN Product Information, March 2013. 5. Gallego AO et al. Clin Transl Oncol 2007;9:298-307. 6. Riley J et al. Curr Med Res Opin 2008;24(1):175-192. 7. Hartrick CT, Rozek RJ. CNS Drugs 2011;25(5):359-370.,常见阿片类镇痛药简介,For Thailand Only,可待因,可待因是吗啡的前体药物，在机体内5-10%代谢为吗啡,HO group not important to activity,Trescot AM, et al. Pain Physician 2008;11(2 Suppl):S133 McCance-Katz EF, et al. Am J Addict 2010;19:4,可待因: 吗啡前体药物,慢性疼痛的治疗，可待因应用需谨慎 镇痛效果弱于强阿片类药物，不良反应相似,FDA Prescribing Information: Codeine. Available at url: /pro/codeine-sulfate.html,吗啡,剂型 硫酸盐或盐酸盐 糖浆, 片剂, 胶囊, 栓剂和注射剂 即释和缓释 适应症 中-重度疼痛,American Medical Directors Association. Pain management in the long term care setting. Columbia MD: 2012,羟考酮,FDA Prescribing Information: Oxycodone. Available at url: /pro/oxycodone.html FDA Prescribing Information: Oxycontin. Available at url:/pro/oxycontin.html OxyNEO Product Monograph. Available at url: www.purdue.ca/files/OxyNEO%20PM%20EN.pdf,剂型 口服或注射 即释和缓释 “坚硬”片剂 (防止滥用) 适应症 中-重度疼痛,美沙酮,剂型 口服液和片剂 适应症 重度疼痛 不可用于阿片未耐受患者,Product Monograph Methadone Hydrochloride Tablets, Mar. 2009 FDA Prescribing Information: Methadone. Available at url: /pro/methadone.html,美沙酮：谨慎使用,American Medical Directors Association. Pain management in the long term care setting. Columbia MD: 2012,经皮丁丙诺啡,FDA Prescribing Information: BuTrans. Available at url: /pro/butrans-patch.html Likar R. Ther Clin Risk Manag 2006;2:115,阿片受体部分激动剂，对受体具有高亲和力且解离慢，拮抗kappa受体 经皮贴剂以极小的量(mcg/hr)释放丁丙诺啡 代谢产物无临床相关活性 肾功能受损患者不需要调整剂量 适应症 中到重度持续性疼痛,Smith HS. Mayo Clin Proc 2009;84:613 FDA Prescribing Information: Duragesic. Available at url: /pro/duragesic.html,Transdermal fentanyl - Synthetic opioid,阿片受体完全激动剂，受体高亲和力 (镇痛效能比吗啡高80倍) 经皮贴剂以极小的量(mcg/hr)释放芬太尼 提供72小时镇痛 (镇痛持续时间范围可能在48-96小时) 首次给药达峰时间1824 小时 代谢产物无临床相关活性 适应症 中到重度持续性疼痛,经皮芬太尼,经皮芬太尼 - 不可用于阿片未耐受患者,FDA 公告 (2005) 关于严重的威胁生命的肺通气不足: “芬太尼贴剂 应该仅仅用于已经接受阿片类药物治疗且耐受患者，日剂量等效剂量至少在25 mcg/hr.”,NCCN成人癌痛指南 关于使用芬太尼透皮贴剂的特别提醒,使用芬太尼贴剂前，疼痛应通过短效阿片药物获得相对较好的控制。不推荐用于需要频繁调整剂量的不稳定性疼痛患者。芬太尼透皮贴剂仅用于对阿片治疗耐受的患者。 发热、局部加热（如使用烤灯、电热毯等）或者用力挤压会加速芬太尼透皮贴剂的吸收，是芬太尼透皮贴剂的禁忌症。避免芬太尼贴剂使用的部位和周边暴露在热源下。温度升高使芬太尼释放加速，会导致剂量过量和死亡。 芬太尼贴剂不能剪开或刺破 按需给予短效吗啡或者其他短效阿片类药物，尤其在起始使用的8-24小时。 当在至少2-3天达到稳态后，再增加透皮贴剂的剂量就基于每日固定所需（必要时）的阿片药物剂量。当透皮贴剂释放剂量达稳态后仍然继续对爆发痛的必要时用药。 透皮贴剂的作用持续时间为72小时，但部分患者需要每隔48小时进行贴剂更换。,曲马多,曲马多，最初被认为是传统的阿片类药物，曲马多对于受体的亲和力极低，与阿片类药物可待因相比，更接近于非阿片类的丙咪嗪 曲马多的代谢产物M1与阿片受体的结合比其原型更强，但是阿片类药物拮抗剂纳洛酮不能逆转所有的曲马多相关的抗伤害作用和镇痛作用，那么必然有其他的药物作用机制与其镇痛作用相关 多项研究表明曲马多抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，这2种化学递质协同作用增强阿片类药物的作用 这种双相作用机制可以解释为什么曲马多的副作用如滥用、呼吸抑制以及其他阿片类药物的副作用发生率下降的原因，这也可以解释为什么曲马多对于长期疼痛状态阿片类药物抵抗，以及其他非常痛苦的状态下使用仍然有效的原因,NO.2,疼痛的药物治疗,非甾体类抗炎镇痛药 阿片类药物 阿片类药物常见不良反应及处理 阿片类药物成瘾性,阿片类药物副作用的处理原则,对便秘以外的副作用，患者都会逐渐耐受 可使用最大剂量的非阿片类药物和非药物方式进行镇痛治疗，来减少阿片类药物的剂量以及治疗阿片类的副作用 如果副作用持续存在，可考虑阿片类药物转换 有必要进行多系统评估 要认识到疼痛很难独立于疾病（例如癌症）之外进行单独治疗，副作用可能来源于治疗和疾病本身,便秘的常见原因,胃肠动力下降 粪便质量变化 肠道梗阻 排便习惯改变,活动减少、排便无力、高钙血症、 低钾血症、神经受累致排便反射中断等,饮水少或合并脱水、进食量下降、饮食结构不合理,常与便秘互为因果,长期卧床，不能正常排便 多因素所致“排便畏惧”,镇痛药物 其它药物,抗胆碱药、抗组胺药、吩噻嗪类利尿剂 钙离子拮抗剂、抑酸药、氟哌啶醇 止泻药、止吐药、神经毒性化疗药物,阿片类止痛剂、非阿片类止痛剂(如非 甾体类止痛药物)、三环类抗抑郁药物,便秘的防治药物分类,便秘的防治策略,恶心呕吐,阿片类药物引起恶心呕吐的发生率约为30%，一般发生于用药初期，症状大多在4-7天内缓解 癌症患者出现恶心、呕吐时，应排除其他原因所致的恶心、呕吐，如便秘、中枢神经系统病变、化疗、放疗、高钙血症等,治疗,轻度恶心可选用甲氧氯普胺、地塞米松或氟哌啶醇 重度恶心呕吐应按时给予止吐药，必要时可用恩丹西酮或格拉西酮 便秘可能加重恶心呕吐反应，对于严重恶心呕吐的患者，应注意及时解除便秘症状 恶心呕吐持续1周以上者，需减少阿片类药物用药剂量或换用药物，也可改变用药途径,预防,初用阿片类药物的第一周内，最好同时给予甲氧氯普胺(胃复安)等止吐药预防,嗜睡及过度镇静,治疗,减少阿片类药物用药剂量 或减低分次用药量而增加用药次数 换用其他镇痛药物，或改变用药途径 除茶、咖啡等饮食调节外，必要时给予兴奋剂治疗，如： 咖啡因100-200mg，口服，q6h；哌甲酯5-10mg，分别于早上和中午用药 右苯丙胺5-10mg，口服，1次/日,临床症状,少数患者在用药的最初几天可能出现思睡及嗜睡等过度镇静不良反应，数日后症状多自行消失 部分患者因长期受疼痛困扰而失眠，初用阿片类药物镇痛治疗数日内的过度镇静状态可能与理想控制疼痛后思睡有关 如果患者出现显著的过度镇静症状，需评估导致过度镇静的其他原因，如中枢神经系统病变、其他可致镇静药物、高钙血症、脱水、败血症、缺氧。可减低阿片类药物用药剂量，待症状减轻后再逐渐调整剂量至满意镇痛 如患者症状持续加重，应警惕出现药物过量中毒及呼吸抑制等不良反应,尿潴留,同时使用镇静剂、椎管内麻醉后、合并前列腺增生等可能增加尿潴留的风险,避免同时使用镇静剂 避免膀胱过度充盈 给患者良好的排尿时间和空间,诱导自行排尿 流水诱导法 热水冲会阴部法和(或) 膀胱区按摩法 诱导排尿失败时，可考虑导尿 对于难以缓解的持续尿潴留患者 可考虑换用镇痛药物,瘙痒,皮脂腺萎缩的老年患者、皮肤干燥、晚期癌症、黄疸及伴随糖尿病等患者，使用阿片类镇痛药时容易出现皮肤瘙痒,皮肤护理，避免加重药物性瘙痒的不良刺激 注意皮肤卫生，避免搔抓、摩擦、强刺激性外用药、强碱性肥皂等不良刺激，贴身内衣宜选择质地松软的棉制品,轻度瘙痒，给予适当皮肤护理即可，不需全身用药,严重瘙痒或瘙痒持续存在,考虑改用另一种阿片类药物 考虑在镇痛方案中增加：小剂量混合激动拮抗剂，纳布啡0.5-1mg，按需每6小时静脉给药 考虑持续输入纳洛酮，0.25g/kg/h，最大可调整至1g/kg/h，以减轻瘙痒且不减弱镇痛效果,局部用药 - 无刺激性止痒药 - 皮肤干燥可选用凡士林、羊毛 脂等润肤剂 全身用药(抗组胺药物) - 苯海拉明，每次25-50mg， 静脉或口服给药，每6小时1次 - 或异丙嗪，每次12.5-25mg， 口服，每6小时一次,谵妄,治疗,如果无法确诊病因，考虑更换阿片类药物 考虑使用非阿片类镇痛药以减少阿片类药物的剂量 考虑使用氟哌啶醇，每4-6小时口服或静脉注射0.5-2mg，或奥氮平每6-8小时口服或舌下给药2.5-5mg；或利培酮0.25-0.5mg，每日1-2次,临床症状,在意识清晰度降低的同时，出现大量的错觉、幻觉，以幻视多见，视幻觉及视错觉的内容多为生动而鲜明的形象性的意境，如见到昆虫、猛兽等 有的内容具有恐惧性，患者常产生紧张、恐惧情绪反应，出现不协调性精神运动性兴奋 患者的定向力全部或部分丧失，夜间加重，昼轻夜重 评估引起谵妄的其他原因(如高钙血症、CNS病变、肿瘤转移、其他精神活性药物等),呼吸抑制,疼痛本身是阿片的天然拮抗剂，也是阿片抑制呼吸等不良反应的天然拮抗剂,解救,谨慎使用解救药物。如需解救半衰期长的阿片类药物如美沙酮导致的呼吸抑制，考虑输注纳洛酮 如果出现呼吸异常或急性意识障碍，考虑给予纳洛酮。用9ml生理盐水稀释1安瓿纳洛酮(0.4mg/1ml)，稀释后总体积为10ml。每30-60秒给药1-2ml，直至症状改善 做好重复给药准备(阿片类药物的半衰期通常比纳洛酮长) 如果10分钟内无效且纳洛酮总量达到1mg，考虑其他神智改变的原因,临床表现,呼吸次数减少(8次/分)和/或潮气量减少、潮式呼吸、发绀 针尖样瞳孔 嗜睡状至昏迷 骨骼肌松弛 皮肤湿冷 有时可出现心动过缓和低血压 严重时可出现呼吸暂停、深昏迷、循环衰竭、心脏停搏、死亡,常用镇痛药物汇总,NO.2,疼痛的药物治疗,非甾体类抗炎镇痛药 阿片类药物 阿片类药物常见不良反应及处理 阿片类药物成瘾性,药物依赖性,WHO药物依赖性定义 反复用药引起的机体对该药心理和(或)生理的依赖状态，表现出渴望继续用药的行为和其他反映，以追求精神满足和避免不适,亦称生理依赖性： - 由于多次用药造成的机体对药 物的适应和依赖状态 - 一旦停药，机体立即出现严重 生理功能紊乱(即戒断综合征),两者的区别在于躯体依赖性可产生明显的戒断症状而精神依赖性则否,亦称心理依赖性： 指药物可使人产生一种愉快，满意 的感觉，并在精神上驱使人们具有 一种继续用药的欲望以获得满足感 - 停药后，不出现躯体戒断症状 精神的欣快感给人留下的记忆和渴 求非常强烈 精神依赖性非常顽固，难以消除， 是戒毒者复吸的主要原因,鉴别诊断,假成瘾(Pseudoaddiction)：由于处方的药物剂量不足以控制疼痛而导致患者有额外的药物需求的现象,又称为“医源性综合症” 根本原因为没有充分镇痛，当增加药物剂量，疼痛充分缓解时觅药行为可消失,Weissman DE, Haddox JD (1989) Opioid pseudoaddiction-an iatrogenic syndrome. Pain 36:363366 Kahan M, Srivastava A, Wilson L, Gourlay D, Midmer D (2006) Misuse of and dependence on opioids: study of chronic pain patients. Can Fam Physician 52:10811087 Compton P, Darakjian J, Miotto K. Screening for addiction in patients with chronic pain and problematic substance use:evaluation of a pilot assessment tool. J Pain Symptom Manage 1998;16:355363,成瘾与假成瘾(医源性综合症)的区别,药物成瘾的典型表现： 注射口服阿片类药物 通过非医疗途径获得药物 酒精滥用或非法滥用药物 使用阿片类药物后工作生活社会活动明显受影响 不顾及阿片类药物对产生的不良躯体或心理效应而反复使用药物,/continuing_education/ceviewtest/lessonid/105745/,假成瘾的表现： 抱怨需要更高剂量的药物才能减轻身体症状 未经医师批准使用药物治疗另外一种症状 出现意料之外的心理效应 疼痛再次发生时对治疗剂量的药物出现耐受性不良反应,真成瘾：异常行为更为突出如注射口服药物 假成瘾：异常行为较轻，如抱怨药物的处方量不足以镇痛,鉴别诊断,躯体依赖（药物戒断）: 由于突然停药、迅速降低药物剂量或药物的血药浓度迅速下降或服用拮抗剂产生的一种典型的药物戒断症状 不仅发生于阿片类及苯二氮卓类等产生奖赏效应的药物，2受体阻滞剂、皮质类固醇和三环类抗抑郁药物等的运用也会产生躯体依赖 合理治疗可以避免,Savage SR, Joranson DE, Covington EC, et al. Definitions related to the medical use of opioids :evolution towards universal agreement. J Pain Symptom Manage 2003;26:65567,鉴别诊断-耐受性,耐受性：暴露于某种药物导致的药物药效降低的现象，需要增加药物剂量才能达到预期的药效 是一种可逆的生理效应，停止用药后，耐受性可逐渐消失 产生依赖性的过程中，多数伴有耐受性的产生，产生耐受性的药物不一定引起依赖性2 药物耐受性在癌痛治疗中普遍存在，不影响癌痛病人继续使用阿片类止痛药,David N. Juurlink & Irfan A. DhallaJ. Dependence and Addiction During Chronic Opioid Therapy Med. Toxicol. (2012) 8:393399 麻醉药理学，人卫出版社，第三版，2011：P182,鉴别诊断-耐药性,耐药性是指化疗药物长时间应用后，病原体或肿瘤细胞对药物产生各种各样的抵抗作用而导致药效下降，需加大剂量才能起效，或者改用其他药物。 耐受性与耐药性相似之处：两者表现出的症状类似，都表现为连续使用同一药物后药效减弱，病人需要增大药量。 耐受性与耐药性区别： 耐受性，是指机体对药物产生了耐受现象，也就是说短期内反复使用导致机体对该种药物不敏感了。如果暂停一段时间，机体可能会重新恢复对该药物的敏感性。耐受性的主体是人，客体是药物。 耐药性，是病原体或肿瘤细胞对药物产生的抵抗作用，表明耐药性的主体是病原体或肿瘤细胞，而客体是药物，是病原体或者肿瘤细胞通过基因突变或者耐药质粒的转导而获得了对药物的抵抗性，从而使药效下降。,小结,NSAIDs的作用机制和不良反应 肿瘤患者NSAIDs应用 对乙酰氨基酚的不良反应和剂量限制 阿片类药物分类 阿片类药物常见不良反应及处理 阿片药物依赖性,目录,NO.4,肿瘤治疗与癌痛,NCCN成人癌痛指南,癌痛的筛查与评估,全面筛查 评估 疼痛处理,NCCN Guidelines. Adult Cancer Pain. Version 2.2016.,阿片未耐受与耐受患者,阿片未耐受是指没有长期将阿片类药物作为每天基础用药的患者，因此也没有表现出明显的耐受。 阿片耐受包括长期将阿片类药物作为每天基础用药的患者。 FDA将每日至少接受60mg吗啡，每日至少口服30mg羟考酮，或者每日至少口服8mg氢吗啡酮或者其他等量阿片类药物达到一周或更长时间视为耐受。,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Adult Cancer Pain Version 2.2016.,疼痛强度评估 患者主诉简易分级法（VRS法）,用0-10代表不同程度的疼痛，0为无痛，10为剧痛 应询问患者：你的疼痛有多严重？或让患者自己圈出一个最能代表自身疼痛的数字,0,1,3,2,4,5,6,7,8,9,10,无痛,剧痛,轻度疼痛,中度疼痛,重度疼痛,疼痛强度评估-数字分级法（NRS）,划一长线(一般长为10cm)，一段代表无痛，另一段代表剧痛，让患者在线上最能反应自己疼痛程度之处划一交叉线 由评估者根据患者划的位置测算其疼痛程度,视觉模拟评分法(VAS),面部表情疼痛评分法,由医护人员根据患者疼痛时的面部表情状态，对照面部表情疼痛评分量表（下图）进行疼痛评估。 适用于表达困难的患者，如儿童、老年人，以及存在语言或文化差异或其他交流障碍的患者。,全面疼痛评估,综合疼痛评估的目标是找到疼痛的原因并确定最佳的治疗方法。疼痛个体化治疗是基于疼痛特征，导致疼痛的原因，患者的临床状况，及以患者为中心的护理目标的治疗。 应该检查疼痛的病因和病生理情况，包括病史（包括心理因素）、体格检查、实验室指标及影像学检查。 病因包括肿瘤本身、抗肿瘤治疗（化疗、放疗、手术）、操作或几种因素同时作用，以及非癌性疼痛（如：关节炎）。 病生理包括伤害感受性疼痛、神经病理性疼痛、内脏痛、效应、行为及认知因素,疼痛经历,全面疼痛评估,疼痛部位，牵涉痛的部位，疼痛有无放射 疼痛强度 持续24小时和现在疼痛 静息时和活动时 对正常活动的干扰 一般性活动、情绪、行走能力、工作能力、与他人的关系、睡眠、食欲、爱好 时间：发作时间、持续时间、过程、持续性或间断性 描述或性质 酸痛、刺痛、搏动性疼痛、压迫性疼痛与皮肤、肌肉、骨骼躯体痛有关 咬噬性、痉挛性、顿痛、刀割样痛常与器官或内脏的内脏痛有关 刀割样痛、麻刺痛、灼烧样痛、电击样疼痛常与神经损伤引起的神经病理性疼痛有关 加重和缓解因素 其他目前症状；症状群 当前疼痛处理计划，包括药物和非药物性计划。若使用药物，请确认： 使用什么药物，处方药和/或非处方药？ 剂量，给药途径，频率？ 目前处方者？,疼痛经历（续）,全面疼痛评估,当前治疗的效果 疼痛缓解 患者用药依从性 药物副作用，比如便秘、镇静、认知缓慢、恶心、其他 阵发爆发痛，现有治疗方案不能控制；参见爆发痛（PAIN-E 10-3） 既往的疼痛治疗 治疗原因、持续时间、效果、停药原因、曾遇到的不良反应 疼痛相关的特殊问题 疼痛对于患者及其家庭/护理人员的意义和后果 患者及其家庭/护理人员对于疼痛和镇痛药物，的知识和信心 对疼痛、疼痛表达和治疗的文化信仰 精神、宗教考虑、生存痛苦 患者对于疼痛处理的目标和期望 评估使用替代或补充疗法，筛查潜在不利的相互作用或影响,全面疼痛评估,社会心理因素（参见PAIN-H） 患者抑郁 参见NCCN抑郁治疗指南 家庭和其他支持；评估对照护者的负担和影响，并推荐恰当的资源 精神病史，包括当前或者之前患者、家属/护理人员，或家族性药物滥用史 镇痛药物滥用或转换的危险因素 通过细致的患者评估1或筛查工具来识别患者因素、环境因素及社会因素（如SOAPP-R2 , ORT3 ) 疼痛治疗不充分的危险因素 儿童、老年患者、少数民族、女性患者、交流障碍、药物滥用史、神经病理性疼痛以及文化因素 病史 肿瘤治疗，包括当前以及之前的化疗、放疗以及手术治疗 其他严重疾病，状态 既往所患的慢性疼痛 体格检查 评估疾病进程的相关实验室和影像学检查,阿片未耐受患者的疼痛治疗 (PAIN-3),阿片类药物用药原则、处方、滴定和维持（PAIN-E） 预防与治疗镇痛药物副作用 (PAIN-F) 针对特殊疼痛综合征 (PAIN-D)考虑添加辅助镇痛用药 (PAIN-G) 提供社会心理支持(PAIN-H) 对患者及其家庭/照顾者进行相关教育(PAIN-I) 优化非药物性介入治疗(PAIN-J) 考虑应用非甾体抗炎药或对乙酰氨基酚（参见 PAIN-K） 对于急性疼痛危象患者，考虑入院治疗以达到患者个体化疼痛管理目标,中度疼痛评分4-6,参看上述所有程度疼痛的处理 以及 进行短效阿片类药物剂量滴定 (PAIN-4) 开始针对肠道症状进行处理(PAIN-F),轻度疼痛评分1-3,参看上述所有程度疼痛的处理 以及 考虑进行短效阿片类药物剂量滴定(PAIN-E) 开始针对肠道症状进行处理 (PAIN-F),重度疼痛评分7-10,所有程度 的疼痛,持续治疗(PAIN-7),参看上述所有程度疼痛的处理 以及 快速进行短效阿片类药物剂量滴定 (PAIN-4) 开始针对肠道症状进行处理 (PAIN-F),持续治疗(PAIN-7),NCCN Guidelines. Adult Cancer Pain. Version 2.2016.,短效阿片类药物的滴定,疼痛评分4或疼痛未控制的患者(未达到疼痛控制的目标),NCCN Guidelines. Adult Cancer Pain. Version 2.2016.,指南推荐,缓释药物背景滴定,EAPC指南2012版： 即释或缓释剂型的口服吗啡、羟考酮和氢吗啡酮都可用于阿片滴定。无论采用这两种剂型中的哪一种进行阿片剂量滴定, 都应按需给予即释型阿片作为补充药物治疗爆发痛。 中国癌症疼痛诊疗规范2011版： 对疼痛病情相对稳定的患者，可考虑使用阿片类药物控释剂作为背景给药，在此基础上备用短效阿片类药物，用于治疗爆发性疼痛。 NCCN成人癌痛临床实践指南中文版2010版： 对于疼痛程度相对稳定的患者，可考虑使用阿片类药物缓释剂作为背景给药， 在此基础上备用短效阿片类药物，用于滴定剂量。,缓释药物背景滴定方法,张力.浅析缓释药物为背景的滴定方案. 中国医学论坛报. 2014，A10.,1阿片未耐受患者：包括没有长期将阿片类药物作为每天基础用药的患者，因此也没有表现出明显的耐受。美国食品与药物管理局（FDA）将每日至少接受60 mg吗啡，每日至少口服30 mg羟考酮，或者每日至少口服8 mg氢吗啡酮或者其他等量阿片类药物达到一周或更长时间视为耐受 2阿片耐受患者：包括长期将阿片类药物作为每天基础用药的患者。FDA将每日至少接受60 mg吗啡，每日至少口服30 mg羟考酮，或者每日至少口服8 mg氢吗啡酮或者其他等量阿片类药物达到一周或更长时间视为耐受,盐酸羟考酮缓释片简化剂量滴定方案,梁军. 中国医学论坛报, 2015,第二天根据患者睡眠或爆发痛次数调整剂量 第二天羟考酮缓释片直接加量，不根据第一天的量进行计算,后续疼痛管理,在每一次随访进行疼痛再评估和按需满足患者对舒适度、功能与安全的个体化目标,达到,未达到,参见维持治疗（PAIN-7）,参见全面筛查与评估（PAIN-2） 考虑疼痛专科咨询 考虑介入治疗策略（PAIN-M）或其它治疗方法 考虑姑息治疗咨询（参见NCCN姑息治疗指南）,治疗目标,NCCN Guidelines. Adult Cancer Pain. Version 2.2016.,维持治疗,在每一次随访进行疼痛再评估和按需满足患者对舒适度、功能与安全的个体化目标,达到,未达到,继续常规随访,参见全面筛查与评估（PAIN-2） 考虑疼痛专科咨询 考虑介入治疗策略（PAIN-M）或其它治疗方法 考虑姑息治疗咨询（参见NCCN姑息治疗指南）,NCCN Guidelines. Adult Cancer Pain. Version 2.2016.,一般用药原则,阿片类药物的用药原则、处方、滴定、维持和安全性,适当的镇痛剂量是指在整个用药期间既可以缓解患者疼痛又无不可耐受的副作用的剂量。 一般而言，口服是最常用的给药途径；但其它途径（静脉，皮下，直肠，经皮，经粘膜）能最大程度的增加患者舒适感时也可考虑采用。 根据前24小时内使用的阿片类药物的总剂量（按时给药及按需给药的剂量）来计算增加剂量。 增加按时以及按需给药的剂量。剂量增加的速度应参照症状的严重程度。参见阿片耐受患者的疼痛处理（PAIN-5）。,一般用药原则,阿片类药物的用药原则、处方、滴定、维持和安全性,常规服药后约5个半衰期内可以达到稳态药物水平。 如果需要减少阿片类药物剂量，可按10-25%的原则减量，并再次评估，进一步调整剂量。 如果患者出现难治的不良反应，疼痛评分3分，考虑阿片镇痛药减量10-25，然后再评估镇痛效果。并且对患者进行密切随访以确保疼痛无加重，且患者无戒断症状。 如果疼痛控制不佳或不良反应持续存在，考虑从一种阿片类药物转换为另一种阿片类药物。转换成其他阿片类药物的情况还包括：超出医疗支出、医保限制等。,阿片类药物维持治疗的原则,阿片类药物的用药原则、处方、滴定、维持和安全性,对于持续性疼痛，应当按时给予镇痛药物，同时处方短效药物治疗爆发痛。 对于稳定剂量短效阿片类药物控制良好的慢性持续性疼痛，增加缓释或长效制剂，以提供镇痛背景剂量。 转换长效阿片类药物起始剂量为短效日剂量的50%。 如果可能，短效和缓释剂型最好采用相同的阿片类药物，排除作用时间长的美沙酮。 短效阿片类药物的解救剂量为24小时口服剂量的10%20%，需要时每1小时给药。如果需要反复多次给予解救剂量，提示需要调整按时给予的阿片类药物剂量。,阿片类药物维持治疗的原则,阿片类药物的用药原则、处方、滴定、维持和安全性,爆发痛是指常规规律给予长效或缓释阿片类药物不能控制，可能需要额外剂量的阿片类药物。爆发痛可以分为以下类型，这些类型对治疗产生影响。（复习） 事件性疼痛：疼痛由特殊活动或事件引发，需事先给予短效阿片类药物。 剂量末疼痛：疼痛反复发生在按时阿片类药物方案的剂量间期末端，需增加按时给药阿片剂量或频率。 无法控制的持续疼痛：疼痛总是不能被按时给予的阿片类药物控制，需调整按时给药的剂量。,不同阿片类药物口服及肠外给药的等效剂量 (单次剂量)以及与吗啡的相对效能换算表,吗啡转换为芬太尼透皮贴剂的剂量换算表,口服吗啡转换成芬太尼贴剂: 200 mg/d 口服吗啡=100 mcg/h 芬太尼贴剂（4小贴） 芬太尼贴剂转换成口服吗啡: 上述的转换系数不适用,神经痛： 通常，癌痛按照PAIN-3上的指示采用阿片类药物治疗，以下干预措施是补充处理手段。,癌痛综合征的其他干预措施,神经压迫或炎症 试用激素 神经病理性疼痛： 试用抗抑郁药参见PAIN-G 和/或 试用抗惊厥药参见PAIN-G 和/或 考虑局部用药参见PAIN-G 对于难治性疼痛，考虑咨询疼痛专家或者使用介入策略”。,辅助镇痛药物使用原则,神经病理性疼痛的辅助镇痛药物,抗抑郁药和抗惊厥药是治疗癌症相关神经病理性疼痛的一线辅助镇痛药物。 这些药物对于那些给予阿片类药物仅对疼痛有部分反应的患者有所帮助。 对癌症患者使用辅助镇痛药物治疗仍然常常仅由零散的临床经验或者源于非癌痛患者的数据作为指南。 只有评估确定疼痛性质后，才可预期治疗有效。大部分辅助镇痛药物在治疗神经病理性疼痛是有效的。 正如阿片类药物一样，不同辅助镇痛药物的疗效在不同类型的神经病理性疼痛以及个体患者间会有所差异。 药物的选择可能会受到其他症状和合并症的影响。如对于失眠的患者镇静剂可能提供帮助。 对患者的教育要强调治疗的实验性并可能出现错误，使患者不要失去信心。 应当增加剂量直至获得镇痛效果，或副作用难以处理，或者达到最大常规剂量。,不伴有肿瘤急症的骨痛： 通常，癌痛按照PAIN-3上的指示采用阿片类药物治疗，以下干预措施是补充处理手段。,癌痛综合征的其他干预措施,给予NSAIDs并滴定至有效剂量 参见非阿片类止痛药的处方原则（非甾体类抗炎药（NASID）和对乙酰氨基酚）（PAIN-K） 考虑试用骨改良剂（如：双磷酸盐、狄诺塞麦） 弥散性骨痛：考虑内分泌治疗、化疗、糖皮质激素治疗，和/或全身给予放射性同位素治疗。 局部骨痛：考虑采用局部放射治疗或者神经阻滞（如，肋骨痛），椎体成型术，射频消融术。 考虑理疗 参见专科会诊（PAIN-L） 如果可能，可考虑骨科会诊以稳定骨结构 对于难治性疼痛，考虑咨询疼痛专家或者使用介入策略”。（参见介入策略PAIN-M）,通常，癌痛按照PAIN-3上的指示采用阿片类药物治疗，以下干预措施是补充处理手段。,癌痛综合征的其他干预措施,炎症相关性疼痛 试用非甾体类抗炎药或糖皮质激素 肠梗阻 恶性肠道梗阻是腹部或盆腔肿瘤患者常见的并发症，肠梗阻患者管理的第一步是评估出现梗阻的病因。 评估肠梗阻的病因，如果由于肿瘤引起的，可考虑姑息手术、放疗和（或）化疗来控制肠梗阻的症状。 晚期肿瘤患者，或全身状况较差的不适合进行上述治疗的患者则需其他姑息治疗的措施来缓解梗阻状况。 肠梗阻的姑息治疗包括镇痛、肠道休息、鼻胃管引流减压(或经皮胃造瘘引流术)、糖皮质激素以及奥曲肽治疗。,癌痛治疗原则其他指南信息,WHO三阶梯止痛原则,按阶梯给药 口服首选 按时给药 个体化给药 注意具体细节,Adapted from: World Health Organization. Cancer Pain Relief.