课件：化疗药呕吐的防治课件.ppt

化疗药呕吐的防治,化疗时患者痛苦程度的排位,痛苦程度的排位 症状 1 呕吐 2 恶心 3 脱发 4 对治疗的不安 5 治疗时间延长 6 注射引起的不快感 7 呼吸急促 8 全身倦怠感,Coates.A.,et al.:Eur.J.Cancer Clin.Oncol.,19,203,1983.,化疗时恶心、呕吐不能被有效控制的危害,患者体力消耗, 全身状态低下 食欲减退,体重减轻 营养状态低下 脱水,电解质异常 等等 食道破损、伤口撕裂 等. 患者对治疗的不安感增加, 治疗信心减弱 癌症化疗的依从性低下 拒绝治疗 等等 剂量限定因素减弱治疗效果 抗癌剂用量限制 伴随上述原因,治疗效果减弱 等等 1) Joss, R. A., et al.: Eur.J.Cancer, 26(Suppl. 1), S2, 1990 2) Sridhar, K.S., et al.: Cancer, 61, 1508, 1988,与化疗呕吐有关的因素,年龄、性别、饮酒史、焦虑、精神因素 化疗药的种类和剂量 其它:中枢系统转移、消化道梗阻、胃炎、食管炎、感染、放疗等,护理因素,房间 光线宜暗淡柔和，避强光刺激。 颜色宜素雅，避夸张强对比色。 温度宜正常偏低，避燥热。 饮食 宜清淡、开胃食品。避油腻。忌大补。 环境安静。,致吐抗癌药,最严重致吐药 DDP DTIC HN2 严重致吐药 BCNU CTX ADM MTM HMM 中度致吐药 5-FU IFO TSPA Ara-c 弱致吐药 Vp-16 Vm-26 MTX 6-mp BLM VLB VCR,常用抗癌药物致呕吐的开始时间和持续时间,药名 开始时间 持续时间 DDP 16h 172h DTIC 13h 112h HN2 0.52h 3036h ADM 12h 248h CTX 412h 824h PCZ 2427h 824h MMC 14h 172h Act-D 12h 1224h,化疗所致呕吐分类,急性呕吐：24小时内 延迟性呕吐： 24小时以后至57天 先期性呕吐：条件反射,呕吐的类型,1、急性呕吐(Acute Vomiting): 出现在化疗后 24小时内，呕吐通常在化疗药物 进入体内90分钟到3小时出现，并持续2-6小时。 呕吐严重性取决于化疗药物的致吐程度及剂量。,2、延缓性呕吐(Delayed Vomiting): 或称迟发性呕吐，通常由致吐性较强的化疗药物 引起，出现在化疗药物进入体内后1-6天。部分患 者同时存在急性呕吐。尽管其症状不一定同急性 呕吐一样严重，但很难有效监控，且持续时间长， 所以患者的精神负担严重。,呕吐的类型,3、预期性呕吐(Anticipatory Vomiting): 这种类型呕吐是化疗前的条件反射所引起，大多 数患者是以往化疗未采取有效的止吐治疗所致。 这种条件反射一旦建立，就很难消除。所以关键 的问题是在第一次化疗时就应该有效预防呕吐。,呕吐的类型,引起反应的神经介质,化疗药 口服 肌注 血液 胃肠道 5-羟色胺 静脉 肝 脏 多巴胺 咽 喉 呕吐中枢 组织胺 前 庭 毒蕈硷 大脑皮质 5-HT3 受体的刺激是化疗所致呕吐的主要根源,化疗所致呕吐的发生机制,化疗药物刺激胃肠道粘膜上皮，嗜铬细胞释 放 5-HT3。 5-HT3激活位于胃肠道粘膜下的5-HT3 受体，并与之结合。 5-HT3 受体将冲动经迷走神经传入到呕吐中枢 。 呕吐中枢的神经刺激经过放大，通过传出神经引起下列反应 软腭和会厌抬高 幽门收缩，贲门松弛 胸腹肌收缩，膈肌 食管括约肌松弛 恶心呕吐发生。,止吐治疗研究的发展史,1979年-类固醇药物用于止吐 1981年-应用大剂量胃复安 1983年-大剂量胃复安与类固醇并用 1987年-应用5-HT3拮抗剂 1990年-5-HT3拮抗剂与类固醇并用,止吐药种类,5-HT3受体拮抗剂 多巴胺受体拮抗剂：灭吐灵 抗组胺药：苯海拉明 丁酰苯类：氟哌啶醇 吩噻嗪类：氯丙嗪、非那根 激素类：地塞米松 其它：安定、止吐灵,止吐治疗的第一次实质性突破大剂量的灭吐灵治疗,80年代初 10-30mg/D 81年Grall首次采用 10mg/kg/9H Fozard报道尽管灭吐灵对5-HT3受体的拮抗作用很弱，但大剂量的灭吐灵治疗的效果仍是通过5-HT3受体拮抗作用产生的。,5-HT3受体拮抗剂的研究历史,年代 事件 发现者 1957年 发现5-HT3受体 Gaddum et al 1981年 研究出大剂量灭吐灵 Fozard et al 1984年 报道灭吐灵大剂量时 Fozar et al 拮抗5-HT3受体 1985年 合成出格拉司琼 SKB 1986年 合成出昂丹司琼 Glaxo-Wellcome 1989年 合成出雷莫司琼 Yamanouchi,5-HT3受体拮抗剂,通用名 商品名 药价（元） Ondansetron Zofran 278.8 Granisetron Kytril 438 Tropisetron Novoban 309 Batanopride 国内未用 Zacopride 国内未用 Ramosetron Nasea 298,Ondansetron,第一个进入中国市场的5-HT3受体拮抗剂 商品名-进口药名枢复宁，国产药名多个 药物消除半衰期3小时 标准给药方案：8mg iv q8h,Granisetron,第一个研制出的5-HT3受体拮抗剂 商品名-进口药名康泉，国产名格拉司琼 药物消除半衰期9小时 推荐给药方案 ：3mg iv q24h,Ramosetron,第一个纯R体组成的5-HT3受体拮抗型止吐剂 商品名奈西雅（NASEA） 药物消除半衰期呈双相性 标准给药方案 0.3mg iv q24h 副反应低。（2.0% 7/352）,美国FDA药品法规,In general, it is important to consider developing only one enantiomer (mirror image isomer) when both enantiomers are pharmacologically active but differ significantly in potency, specificity, or maximum effect. 简言之，当药物的两种镜象体均有药理活性，但它们在效力、特异性和最大疗效方面有差别时，考虑仅仅开发一种镜象体是非常重要的。,(Scrip No.1730, June 26, 1992, p27),3,1,2,4,C,Br,CH3,H,Cl,anti-clockwise : S-configuration,(S),3,1,2,4,C,Br,CH3,H,Cl,Clockwise : R-configuration,(R),奈西雅和5-HT3受体的亲和性, 奈西雅 (R构型), 光学异构体 (S构型),结合曲线 解离曲线,100 80 60 40 20 0,0 20 40 60 80 100 120,3H雷莫司琼 3H格拉司琼,时间,3H雷莫司琼 3H格拉司琼,时间,0 60 120 180 240 300,(分钟),(分钟),(S.Akuzawa et al.: Jpn.J.pharmacol. 78, 381, 1998),特异性结合 ( ),100 80 60 40 20 0,%,化疗药止吐治疗原则,预防用药、“下阶梯方法”给药 联合用药 疏导松弛治疗法 对于延迟性呕吐，推荐 用化疗药24小时后，口服Dexamethason 8mg Bid 2 4mg Bid 2 口服Maxolon 0.5mg/kg Qid2 继用5-HT3 受体拮抗剂35天,奈西雅注射剂0.3mg进口临床验证,时间：1998年9月至1999年4月对111例患者 采用奈西雅注射剂进行了开放，多中心， 中心内均衡随机，自身交叉对照的临床 研究。 单位：中国医学科学院肿瘤医院 中山医科大学附属肿瘤医院 卫生部北京医院,入选标准,11.接受顺铂50mg/m2或/和阿霉素40mg/m2 (吡喃阿霉素40mg/m2、表阿霉素80mg/m2)化疗的恶性肿瘤患者。 2.顺铂或/和阿霉素第一天内用药，当天可联合使用其他抗癌药物，但用药后的第二至第三天不再使用其他抗癌药物及致吐药物。 3.年龄1475岁，性别不限，KPS 60分，预计生存3个月以上。 4.血象、肝、肾功能正常有化疗的适应症。 5.初治患者或距末次化疗2周以上的患者。 6.患者依从性好，需知情同意。,2019/8/30,29,可编辑,排除标准,1 .哺乳期和怀孕期的妇女。 2.试验中加用影响呕吐疗效观察的放射疗法者。 3.有消化道梗阻者。 4.患有严重的心脏病、肾病、肝病的患者。 5.患有癫痫或使用精神药物、镇静药物的患者。 6.24小时内用过止吐药或化疗前已有呕吐者。 7.脑转移，有颅内高压所致呕吐或影响病情叙述及不良反应观察者. 8.有化疗禁忌症者 9.对5-HT3受体拮抗剂止吐药过敏者。,剔除标准,1. 顺铂、阿霉素的剂量、用法未按研究方案者。 2. 顺铂、阿霉素用药后的第23天加用其他化疗药及激 素类药物者。 3. A疗程和B疗程化疗药物剂量及用法不一致者。 4. 因病情变化或副作用仅能完成一周期者，不做疗效评 价，但做不良反应统计。 5. 研究中未证明止吐无效(呕吐5次)而加用其他止吐药者。,患者背景资料,111例患者临床资料 一般情况 例数 年龄 15-74 中位年龄 59 男/女 73/38,肿瘤类型 例数 肺癌 49 乳腺癌 18 淋巴癌 18 胃癌 6 鼻咽癌 6 转移癌 3 骨肉瘤 2 其他 9,既往治疗史 例数 化疗 47 手术或放疗 64,随机分组 例数 AB组 56 BA组 55,治疗方案,本研究为多中心、单盲、自身交叉、随机对照研究 入组患者按随机表随机分为AB、BA两组： AB组第一疗程用奈西雅，第二疗程用凯特瑞 BA组第一疗程用凯特瑞，第二疗程用奈西雅,药品及用量,奈西雅注射剂 (Nasea Injection) 0.3mg （生产商：山之内制药有限公司 凯特瑞注射剂 (Kytril Injection) 3mg 生产商：史克必成,用法,化疗前15分钟静脉注入,观察项目,1 1. 观察患者经A和B疗程化疗后13天食欲、恶心、呕吐的情况； 2. 止吐前后的血象、肝、肾功能变化(不排除化疗的影响) 3. 观察止吐药物的头痛、头重感、口干、便秘、腹泻、面部潮红、身体发热感、舌头麻木感、过敏、皮疹、锥体外系及其他的不良反应。,疗效评价标准,完全控制率：进食正常、无恶心、呕吐完全缓解病例的百分率 有效率： 完全控制率 进少量固体食物、轻徽恶心、呕吐部分缓解病例的百分率,食欲分度 恶心分度 止吐疗效,进食正常(-) 进少量固体食物(+) 进流食(+) 不能进食(+) 无恶心(-) 轻微恶心，不影响进食(+) 明显恶心，影响进食(+) 重度恶心，不能进食而卧床(+) 完全缓解：0次/日(CR) 部分缓解: 1-2次/日(PR) 轻度缓解：3-5次/日(MR) 无效5次/日(F) (一分钟内有数次呕吐动作，应算一次呕吐或有内容物吐出持续至少1分钟定为一次),奈西雅与凯特瑞对化疗药 引起食欲不振的完全控制率比较,完全控制率(%),观察时间,*与凯特瑞比较，p0.05,*,奈西雅与凯特瑞对化疗药 引起食欲不振的有效率比较,有效率(%),观察时间,奈西雅与凯特瑞 对化疗药引起恶心的完全控制率比较,完全控制率(%),观察时间,奈西雅与凯特瑞 对化疗药引起恶心的有效率比较,有效率(%),观察时间,*与凯特瑞比较，p0.05 *与凯特瑞比较P0.01,*,*,*,完全控制率(%),观察时间,奈西雅与凯特瑞对化疗药 引起呕吐的完全控制率比较,奈西雅与凯特瑞 对化疗药引起呕吐的有效率比较,有效率(%),观察时间,#与凯特瑞比较，p=0.068,#,奈西雅与凯特瑞不良反应比较,不良反应,头痛 头重感 口干 便秘 腹泻 面部潮红 身体发热感 疲倦、嗜睡 失眠 焦虑不安,例数,6 11 11 3 1 2 4 6 1 4,5.8 10.7 10.7 2.9 1.0 1.9 3.9 5.8 0.9 3.9,7 12 8 3 0 0 4 9 1 3,6.7 11.4 7.6 2.9 0 0 3.8 8.6 1.0 2.9,百分率 (%),例数,百分率 (%),奈西雅 (103例),凯特瑞 (105例),结 果,奈西雅能有效预防化疗药物所致胃肠反应， 对食欲不振、恶心、呕吐的控制率与凯特瑞相似，但化疗后0-12h、0-18h、0-24h恶心的控制率和0-24h 对食欲不振的改善作用明显强于凯特瑞，对0-24h呕吐的抑制作用也较凯特瑞强，可见奈西雅作用时间较凯特瑞长。奈西雅不良反应轻，主要为头重感、口干、头痛、便秘及疲倦，其发生率与凯特瑞相似，且无因药物不良反应中止治疗者，是良好的化疗止吐药。,第一个纯R体组成的5TH3受体拮抗型止吐剂。 具有强力、持久的5TH3受体拮抗作用。 （体外、体内实验证明） 强力、持久地抑制抗肿瘤药物（如顺铂等）引起 的恶心、呕吐。 一日静注1安瓿0.3mg，不良反应发生率为2.0%(7/352例) 具有药效经济学优势，适合发展中国家应用。 是迅速控制化疗所引起消化道症状的首选 用药之一。,结论：,病例报道,2001年9月11月，用Ramosetron 辅助化疗，治疗了16例病人，男性9例，女性7例，年龄37岁75岁，一般状况评分均在70分以上，病种有：非小细胞肺癌，结直肠癌，软组织肉瘤，恶性淋巴瘤。 16例病人进行化疗32周期，化疗药静脉给药27周期，腹腔内给药5次，化疗药物有顺铂、蒽环类或环磷酰胺组合。,Ramosetron 0.3mg iv Dexamethason 5mg im 化疗前半小时用，每日一次。 未持续用药，未加用其它止吐药 平均用药：14天/每周期,用 法,结 果,16例中，24小时内发生呕吐仅4例，呕吐次数3次/日。第23天发生呕吐3例，呕吐次数12次/日，食欲下降较普遍，以第23天明显，持续约5天。 头疼，头部沉重感3例，便秘5例，持续3天以上2例，均为腹腔内化疗者，烦躁不安2例，呃逆1例。,印 象,呕吐是一种反射现象，是涉及到多个器官系统和各种神经递质共同协调的生理过程。 Ramosetron 是一种能高选择性与5-HT3受体相结合的药物，阻断5-HT3与5-HT3受体结合而且有止吐作用。 Ramosetron具有止吐效果好，半衰期长，给药次数少的优点。 副作用轻。 需进一步研究解决迟发性呕吐，增加食欲。,目前对5-HT3受体拮抗剂的应用有两种观点,1、国产药比进口药便宜。 Yes or No ? 2、Ondansetron类药比Ramosetron 或 Granise