课件：狼疮性肾炎年月讲稿shor.ppt

狼疮性肾炎 的治疗,中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院肾内科 李学旺,前言,SLE是生育年龄女性的常见病 LN是SLE死亡的第二位因素 近年来SLE、LN长期存活率明显改善 合理的治疗对改善LN预后致关重要,目录,狼疮性肾炎概述 增殖性狼疮性肾炎的治疗 狼疮性肾炎的管理及维持性治疗 终末期狼疮性肾炎的替代治疗 狼疮性肾炎的预后及其影响因素,狼疮性肾炎概述,狼疮性肾炎诊断标准A,具备下述三项指标之一 肾活检证实系膜增殖IIB、局灶增殖、弥漫增殖、膜性肾小球肾炎 在1年的病程中Ccr下降大于30% 24小时尿蛋白排泄量大于1克,狼疮性肾炎诊断标准B,具备下述标准4项中的3项 Alb小于3g/dl 持续性2+4+的蛋白尿 尿中可见颗粒、透明、蜡样或Rbc管型 尿中持续性5/HPF Rbc,局灶性增殖性肾炎（型）不伴有害组织学特征，如新月体、纤维素样坏死或者高度慢性化（i.e.慢性指数3）或者有害临床特征（肾功能正常，蛋白尿3g/天）,轻度增殖性狼疮性肾炎,中重度增殖性狼疮性肾炎,轻度疾病对起始的诱导治疗仅有部分或者没有反应，或者缓解延迟（6个月） 局灶性增殖性肾炎伴有害的组织学特点或者肌酐水平重复增加至少30% 弥漫性增殖性肾炎（型）不伴有害的组织学特点,增殖性狼疮性肾炎的治疗,狼疮性肾炎治疗原则,狼疮性肾炎治疗的目的： 诱导肾脏病的缓解； 避免肾脏病的复发； 预防慢性肾脏疾病； 达到上述目的而有最小的毒性。 狼疮性肾炎的治疗应分阶段、按照病理类型给予不同的治疗措施。诱导缓解、维持性治疗以及ESRD治疗是狼疮性肾炎的三个主要的治疗阶段。,重度增殖性狼疮性肾炎,增殖性疾病（局灶性或者弥漫性）伴肾功能损害和纤维素样坏死或者新月体存在于25%肾小球 中重度疾病治疗6个月后仍没有缓解 混合型模型和增殖性疾病 增殖性肾炎伴高度慢性化或且伴高活动性（i.e.慢性指数4或慢性指数3且活动指数10） 快速进展性肾小球肾炎（2-3个月内肌酐倍增）,轻度增殖性狼疮性肾炎的治疗,临床蛋白尿量不多，病理为轻、中度损伤，强的松的剂量为0.5mg/kg/d 小球受损数目偏多，有坏死灶和新月体形成者按IV型对待。强的松的剂量为1mg/kg/d，应同时积极控制血压 目的：控制病情发展，防止其转为弥漫增殖性狼疮性肾炎,轻度增殖性狼疮性肾炎的治疗,是否应长期使用细胞毒药物，仍有争议 肾炎活动性，肾病综合征，可联合使用强的松、细胞毒性免疫抑制剂或其它免疫抑制剂 经常监测尿常规改变，血清补体尤其是CH50水平及变化有益于确定肾炎是否活动,弥漫性增殖性狼疮性肾炎的治疗,肾上腺皮质激素与细胞毒药物联合使用 合并使用CTX则可防止出现慢性损害或使慢性损害程度减轻，改善预后,大剂量甲基强的松龙冲击治疗DPLN,1gX3d-5d 可能副作用如柯兴氏症较轻，但并无证据 适应症要选择 副作用,甲基强的松龙冲击治疗不良反应 82例患者，女性74例, 男性8例,43例MP冲击,感染构成比,冲击组感染者28/43例（65.2%） 对照组感染者15/39例（38.5%） 冲击治疗较口服激素更易导致感染 （P0.018）,感染部位,感染的易感因素,Logistic回归 MP冲击治疗，感染发生的概率是口服激素的2.87倍 严重骨髓抑制，感染发生概率是无严重骨髓抑制的6.85倍,CTX治疗增殖性狼疮性肾炎,1可明显增加肾脏的长期存活，10年肾脏存活率为83%。 2效果与用药途径无关，口服以及静脉都可以有同样的疗效， 3临床反应由累计剂量而决定的。 4相对而言，静脉方案的耐受性较好，且毒性反应比口服小？,Early Response to Immunosuppressive Therapy PredictsGood Renal Outcome in LN Lessons From Long-Term Followup of Patients in the Euro-Lupus Nephritis Trial Frederic A. Houssiau, ARTHRITIS & RHEUMATISMVol. 50, No. 12, December 2004, pp 39343940,Between September 1996 and September2000, 90 patients DSE age 14 years or older and had biopsy-provenproliferative lupus glomerulonephritis (WHO class III, IV, Vc, or Vd) and proteinuria (500 mg/24hours), were enrolled in the ELNT at 19 centers in Europe.,Early Response to Immunosuppressive Therapy PredictsGood Renal Outcome in LN Lessons From Long-Term Followup of Patients in the Euro-Lupus Nephritis Trial Frederic A. Houssiau, ARTHRITIS & RHEUMATISMVol. 50, No. 12, December 2004, pp 39343940,Treatment. All patients received IV pulses of 750 mg MP every day 3days, followedby oral prednisolone at an initial dosage of 0.5 mg /kg/day or equivalent for 4 weeks. All patients received IV CYC therapy beginning on the day of enrollment. They were randomized into 2 groups,high-dose or low-dose IV CYC treatment, fixed dose of 500 mg, in 2-week intervals,Early Response to Immunosuppressive Therapy Predicts Good Renal Outcome in Lupus Nephritis Lessons From Long-Term Followup of Patients in the Euro-Lupus Nephritis Trial Frederic A. Houssiau, ARTHRITIS & RHEUMATISMVol. 50, No. 12, December 2004, pp 39343940,CTX的使用方法与副作用,Lessons From Long-Term Followup of Patients in the Euro-Lupus Nephritis Trial Frederic A. Houssiau, ARTHRITIS & RHEUMATISMVol. 50, No. 12, December 2004, pp 39343940,激素与CTX合用治疗LN的现状,大约15%的增殖性狼疮性肾患者是激素及CTX抵抗的狼疮性肾炎，而30-50%的患者会进展到ESRD。为此对与此类患者，寻找更为合适的治疗药物和治疗方法是学者们所共同关注的问题。,骁悉治疗狼疮性肾炎,联合使用骁悉治疗LN已取得了一定疗效 限于对常规治疗反应不好者 单独使用骁悉不能诱导缓解 最大的好处是副作用较少 是维持性用药的选择之一,Randomized controlled trial of pulse intravenous cyclophosphamide versus mycophenolate mofetil in the induction therapy of proliferative lupus nephritis LOKE MENG ONG, NEPHROLOGY2005;10, 504510,The aim of the present study: was to evaluate the efficacy of mycophenolate mofetil in the induction therapy of proliferative lupus nephritis. Methods:Forty-four patients from eight centres with newly diagnosed lupus nephritis World Health Organizationclass III or IV were randomly assigned to either mycophenolate mofetil (MMF) 2 g/day for 6 months or intravenous cyclophosphamide (IVC) 0.751 g/m2monthly for 6 months in addition to corticosteroids.,Randomized controlled trial of pulse intravenous cyclophosphamide versus mycophenolate mofetil in the induction therapy of proliferative lupus nephritis：result LOKE MENG ONG, NEPHROLOGY2005;10, 504510,Remission occurred in 13 out of 25 patients (52%) in the IVC group and 11 out of 19 patients (58%)in the MMF group (P=0.70). There were 12% in the IVC group and 26% in the MMF group that achieved complete remission (P=0.22). Improvements in Hb, ESR, ALB，serum complement, proteinuria, urinary activity, renal function and the SLEDAI score were similar in both groups. 24re- renal biopsies at the end of therapy showed a significant reduction in the activity score in both groups. The chronicity index increased in both groups but was only significant in the IVC group. Adverse events were similar. Major infections occurred in three patients in eachgroup. There was no difference in gastrointestinal side-effects.,Randomized controlled trial of pulse intravenous cyclophosphamide versus mycophenolate mofetil in the induction therapy of proliferative lupus nephritis LOKE MENG ONG, NEPHROLOGY2005;10, 504510,Conclusions: MMF in combination with corticosteroids is an effective induction therapy for moderately severe proliferative lupus nephritis.,DPLN缓解后无复发生存率,CsA与FK506治疗DPLN,CsA、FK506等已经用于临床，也取得了一定的疗效。小样本的研究，对肾上腺皮质激素与其他免疫抑制剂抵抗的活动性狼疮性肾炎患者中，使用低剂量环孢素（2.5mg/kg/d，调整维持血液中浓度在80-150ng/ml）是有效性和安全的。经过30周环孢素治疗后，9名患者中，2名患者完全缓解，另4名部分缓解。大于50%患者的平均尿蛋白浓度低于基线水平，尿管型明显减少。肌酐水平没有显著变化，糖皮质激素的剂量减少近50%且没有疾病活动。,环孢A治疗前后UA、BUN、Scr的比较,环孢A治疗前后血TP、ALB、24小时尿蛋白的变化,CsA治疗狼疮性肾炎疗效7例长期结果,7例肾功能改变的长期结果,FK506治疗DPLN,他克莫司在狼疮性肾炎治疗中的作用也在评估中。有研究提示每天口服他克莫司0.1mg/kg2个月，并逐渐减少到每天0.06mg/kg，加用泼尼松，经过6个月治疗后，完全或者部分缓解的患者分别为6名（67%）和2名（22%） CsA治疗无效者可使用FK506，临床上CsA使用经验较多,利妥昔单抗（Rituxmab）,靶向治疗的生物制剂对中度到重度增殖性狼疮性肾炎在临床上应用已经有了可喜的进展 大多数患者在使用该药物后1-3个月内，B细胞数量显著下降，而其临床症状如关节炎、浆膜炎、内脏血管炎、粘膜炎以及神经系统症状显著改善。 40例患者接受该药后，用狼疮的活动性指数来评价，33例有反应；用SCr及尿蛋白来评价，20例患者中有6例完全缓解、8例部分缓解、6例无效 利妥昔单抗的单独使用及与环磷酰胺联合使用越来越广泛，但由于多是非对照研究，它在狼疮性肾炎中的有效性和安全性仍都需要RCT来明确证明,血浆置换治疗SLE的适应症,相对适应症 重症狼疮对激素和细胞毒药物治疗无效 妊娠患者去除抗磷脂抗体和抗SSA抗体,重症狼疮性肾炎的血浆交换治疗,对于严重的危及生命的增殖性狼疮性肾炎，在常规治疗基础上可合并使用血浆交换，以达到改善症状、取得较常规治疗更好的疗效 LEWIS对86例重症LN患者，46例常规治疗，40例在常规治疗基础上合并血浆交换，在连续4周内每周治疗3次，接受血浆交换者自身抗体滴都迅速下降 随访的两年内其临床结局（死亡、肾损害、蛋白尿）并无明显差别。,膜性狼疮性肾炎的治疗,需使用大剂量的肾上腺素皮质1mg/kg/d，需联合用药 治疗不一定会使尿蛋白转阴，但可使尿蛋白排出量显著减少，部分缓解肾病综合征的临床症状同时延缓肾功能恶化进展速度,膜性狼疮性肾炎的治疗,超过6个月较大剂量的肾上腺皮质激素，会显著增加其副作用，对病情控制也无明显好处 大剂量甲基强的松龙冲击治疗及大剂量的CTX间歇性治疗尚无巡症医学证据 伴增殖性肾炎者按弥漫增殖者治疗,狼疮性肾炎的管理及维持性治疗,狼疮性肾炎需要终生管理,系统性红斑狼疮是终身需要治疗的疾病 狼疮性肾炎因其增高死亡和终末期肾病的风险，依然是系统性红斑狼疮（SLE）最常见的严重合并症。 狼疮性肾炎在缓解后有复发的倾向，复发-缓解-再复发 诱导缓解、维持缓解和长期随诊包括慢性肾脏病患者肾移植和透析准备的管理也非常重要,狼疮性肾炎管理的目标,获得完全缓解 维持肾功能 减少肾病（尤其是肾炎）的活动 控制蛋白尿 控制血压 控制心血管危险因素 识别和治疗抗磷脂综合征性肾病,评估感染风险 尽量减少治疗相关毒性 保护骨骼 辅助治疗 评估和争取最大依从性 全面降低死亡率,2019/8/30,48,可编辑,狼疮性肾炎监测的内容,检测狼疮性肾炎是否缓解 在狼疮性肾炎明确的患者中早期发现肾病活动 区分肾病活动性和慢性损伤 协助评估可能的免疫抑制持续时间 评估SLE的肾外表现 监测治疗相关的毒性,狼疮性肾炎的监测方法,尿液分析和显微镜检：试纸、尿细胞学检查（尿沉渣） 肾功能:血清肌酐, eGFR, 同位素法 GFR 蛋白尿: 随机尿蛋白-尿肌酐比, 24小时尿蛋白定量 自身血清学: 抗-dsDNA 抗体, 抗-C1q 抗体, C3, C4 重复肾活检: 组织学分级, AI, CI, APSN的改变 新型尿液指标: MCP-1, TWEAK, 脂钙蛋白-2, 蛋白组学, 尿C3d 必要时重复肾活检 缩写： AI:活动指数; CI:慢性指数.,维持缓解的治疗,约30%的病例会复发，严重的复发是导致不良肾脏后果的可预测因素。 维持期治疗的目标是巩固缓解和预防肾病再活动 方案应该使用比诱导期治疗强度低且毒性作用小的免疫抑制剂 最优的药物治疗方案和维持治疗的时间长度目前仍有争议。可选择的药物包括下剂量的肾上腺皮质激素、细胞毒药物（CTX）、MMF、硫唑嘌呤以及CsA都可以用于维持性治疗并可以维持长时间稳定。 联合用药、续贯用药和间断用药的方式值得探讨,平衡药物的好处与坏处,反复发作是LN的特点之一，区别慢性与活动性病变要贯穿LN治疗的全过程 激素及免疫抑制剂是双刃剑:在LN的整个病程中合理的激素和免疫抑制剂治疗，会给患者带来戏剧性的改变;过度使用激素和免疫抑制剂，会加速患者进展到ESRD 平衡治疗给患者带来的的好处和治疗给患者带来的坏处在病程的任何阶段都是必须的,肾脏外疾病的控制,感染与免疫抑制治疗或SLE患者的诸多免疫缺陷相关。其中的缺陷包括先天或后天免疫球蛋白缺陷、补体缺陷、甘露醇结合凝集素缺陷、脾功能受损和沙门氏杆菌感染风险增加相关。早期感染是SLE的首要死因 不使用活疫苗，可以接种肺炎和流感疫苗（分别是亚单位和非活性疫苗） 应予以补充钙剂和维生素D，在高危人群或者已完成生育的患者中，应鼓励使用双膦酸盐 注意查找有无APS肾病的病理学及血清学证据,贯穿狼疮肾炎治疗始终的原则,既要抑制狼疮活动，保护肾功能，又要使药物治疗的副作用降到最低点 狼疮肾炎是不能完全治愈的疾病，过分要求达到实验室和临床的完全缓解是不现实的 目前临床仍存在过于偏重血清学检查结果，片面追求免疫指标转为阴性，使不少患者枉受大剂量免疫抑制治疗的倾向,狼疮肾炎治疗相关的合并症,相当多的狼疮肾炎患者是死于过度治疗所致的严重合并症 过度的骨髓抑制：CTX、MMF、AZP 细菌或结核感染：MP、MMF 心衰加重：MP、CTX 肝功能严重损伤：CTX、AZP,采用CKD治疗的一般原则,严格按照CKD的指导意见预防和治疗，尤其是GFR60ml/min时 控制心血管危险因素：包括改变生活方式：戒烟、增加体育锻炼、减轻体重、治疗肥胖等 控制血压：靶目标值为不高于130/80mmHg，任何和降压药物，多从五类一线药物中选择；联合用药 他汀类药物控制血脂 降低蛋白尿：ACE-I/ARB及其他药物 避免肾损害药物,终末期狼疮性肾炎的替代治疗,血液与腹膜透析,血透和腹透各有利弊，原则可依患者的接受程度选择 狼疮肾炎肾功能衰竭患者接受血透或腹透，患者的预后无明显区别,HD？ PD？如何选择,血管和腹部状况 能否耐受容量的改变 家庭状况 病人的独立性 感染的病史和危险性,透析方式的选择多数由医疗团队和病人共同决定,血管通路是影响LN患者选择 HD治疗的障碍,LN患者动脉硬化，动静脉内瘘制作复杂, 血管通路不易成功 存在抗磷脂抗体，容易动静脉内瘘血栓形成,LN腹膜透析并发症,应用激素和较多免疫抑制剂的LN患者较非LN患者更易发生感染 腹膜炎的机率增加，腹膜炎也易再次导致SLE的肾外活动,脱离透析治疗,30%的狼疮肾炎患者在开始透析后半年内可能重新脱离透析，甚至在已减少或停止免疫抑制治疗的情况下，少数患者出现自发性的肾功能改善。 脱离透析的目标主要通过适当的免疫抑制治疗和逐渐减少透析次数来实现。,脱离透析治疗,对有下述情况的患者不要放弃使患者脱离透析的努力： 短期内进展至ESRD期 狼疮肾炎病史少于2年 B超显示患者肾脏没有缩小 患者仍有明显肾外狼疮活动的表现,脱离透析治疗,透析过程中透前Scr稳定下降 尿量增加 自身抗体滴度较高 尿Cr排出量增加,LN患者透析的预后,近10年预后显著改善，狼疮透析患者的5年存活率和10年存活率分别达到81.1%和74.6% 接受血透和腹透患者的预后没有明显差异。同其它非糖尿病肾病接受透析患者的长期存活率接近。,LN患者透析的预后,在开始透析的头三个月，由于合并感染及使用免疫抑制药物的合并症，患者死亡率高于非SLE的患者。此期患者处于病程中的十字路口，面临以下的四种方向 患者死亡； 脱离透析； 成为肾移植候选者； 转入长期透析治疗。,透析的主要合并症,感染和血管通路失败是主要合并症 发生感染的患者略多于非SLE患者，与透析开始的早期使用激素等免疫抑制药物有关,狼疮性肾炎的肾移植,LN ESRD患者移植存活率与普通患者无区别移植后 移植肾狼疮复发率相当低，少于2 无活动性狼疮病变的患者可以考虑作肾移植,肾移植的成活率,LN患者肾移植后人/肾5年、10年存活率与非SLE者无显著性差异 至1998年国外多中心资料： 1年、5年、8年人/肾存活率，分别为96.5%/88%、92%/85%、91%/50%，这一结果与非SLE患者接近。 人10年存活率，活体供肾89%，尸体供肾41%,LN患者肾移植患者存活率 与非LN者无差别,狼疮肾炎肾移植受者的评价,应透析3月到6个月左右 活动性狼疮者不宜马上移植狼疮脑病、心包炎、心肌炎、严重血管炎 对血清学指标的意义存在争议 低补体血症、高滴度抗ds-DNA是相对反指征 仍需要10mg以上强的松维持治疗者应慎重 有报道在HD时使用环孢霉素A及激素诱导受者进一步完全缓解，创造条件移植,肾移植后LN的复发,移植肾狼疮肾炎复发率很低2.7-3.8 狼疮肾炎的复发可以表现为抗dsDNA抗体阳性、低补体血症，也可合并有肾外狼疮表现，肾脏累及表现为血尿、蛋白尿 即使狼疮肾炎复发也不一定影响移植肾的长期存活,移植肾失功,SLE患者移植肾失功的主要原因同非SLE患者一样主要是反复急性排异和慢性排异。 比较有特点之处在于失功的移植肾常伴有明显的血管性损伤和移植肾血栓形成。发生原因可能同患者体内自身抗体、抗磷脂抗体以及狼疮抗凝物有关。 移植肾血管吻合困难及术后外科合并症增加。,狼疮性肾炎的预后及其影响因素,病理学类型与预后的关系 病理学损伤程度与预后的关系 临床症状与预后的关系 治疗与预后的关系,病理学类型与预后的关系,、型狼疮性肾炎预后良好，死亡率低。一般不会发生肾功能衰竭 型患者较、型患者临床症状重，5年存活率为75%-80%或80%以上。ESRD是死亡的原因之一 型狼疮性肾炎预后较差，近年来联合使用肾上皮质激素及细胞毒药物，预后已有相当大的改观。最佳者5年成活率达80%，10年成活率为60%。 型，单纯膜性狼疮性肾炎5年成活率可达85%,病理损伤程度与预后的关系,在同一组织学类型中，肾脏损害严重程度与预后有关。提示预后不良： 广泛新月体形成 纤维素样坏死 肾小管萎缩 间质纤维化 节段性肾小球硬化 肾内血管硬化等,病理类型对终点的影响 无SCr倍增、ESRD或死亡的累计可能性,慢性指数对终点的影响 无SCr倍增、ESRD或死亡的累计可能性,狼疮性肾炎进展的危险因素,出身种族 加勒比黑人 社会经济地位 肾炎发病到肾活检之间的延误时间 血清肌酐水平的升高程度 肾病（尤其是肾炎） 的活动性 未能实现缓解 组织学特征广泛的新月体生成，轻到重度的间质纤维化和较高的慢性指数,Early Response to Immunosuppressive Therapy Predicts Good Renal Outcome in Lupus Nephritis Lessons From Long-Term Followup of Patients in the Eu