课件：糖尿病肾病DiabeicNehroahy.ppt

糖 尿 病 肾 病 Diabetic Nephropathy,WHO Report 1997. World Health Organisation. Geneva 1997,Estimated prevalence (millions),1995,2000,2025,0,10,20,30,40,50,60,70,80,Africa,America,Europe,Southeast Asia,Estimates of diabetes prevalence in world regions,50,100,World,150,200,250,300,350,流 行 病 学,糖尿病肾病约占糖尿病的 1/3 新诊断的ESRD中糖尿病肾病接近一半 USRDS 2000 Annual Data Report 在 2001年, 41,312 位糖尿病患者因合并终末期肾病开始接受治疗 2001年用于治疗肾衰的花费是$228 亿,Incidence Rates of Reported ESRD by Primary Diagnosis,United States Renal Data System (USRDS) 2000 Annual Data Report WWW.USRDS.ORG,Diabetes 50%,Hypertension 27%,Glomerulonephritis 13%,Other 10%,Primary Diagnoses for Patients Who Start Dialysis,United States Renal Data System (USRDS) 2000 Annual Data Report WWW.USRDS.ORG,流 行 病 学,致ESRD病因中糖尿病所占比例 中国 5% 台湾 26% 日本 28%,评估流行病学中存在的问题,既往T2DM使用胰岛素治疗的部分患者被归为T1DM 接受了肾移植治疗的T2DM患者中25%患其他慢性肾病 （原有肾病基础者，DM加快其肾病进程）,T2DM患者致ESRD升高的可能原因,T2DM患病率高（部分原因是由于人口年龄） 糖尿病诊断延迟 高血糖、高血压控制不理想 心血管死亡率减低，病人生存时间延长 转诊至肾专科医生的比例增高,DN病因及发病机理,多因素综合作用 糖代谢异常 血流动力学改变 细胞因子的作用 基因背景,发病机理-基因背景,致病基因 易感基因 ACE基因DD型和GLUT1基因XBa-I（-）等位基因与中国人糖尿病肾病的发生明显相关 不同基因背景导致的钠-锂反转运体活性异常与糖尿病肾病的发生有关,发病机理-糖代谢异常,多元醇（山梨醇）代谢通路的激活 蛋白激酶C（PKC） 糖基化终末产物（AGEs） 葡萄糖转运蛋白（GLUT1）,发病机理-血流动力学改变,全身高血压影响 肾内血流动力学改变,发病机理-细胞因子的作用（1）,肾小球血流动力学 胰岛素样生长因子（IGF-1）、血小板来源生长因子（PDGF） 细胞肥大 转化生长因子（TGF-）、IGF-1 细胞外基质代谢 TGF-、IGF-1、PDGF,发病机理-细胞因子的作用（2）,细胞增殖 PDGF、成纤维细胞生长因子（FGF） 胰岛素信号传递 肿瘤坏死因子（TNF-）、IGF-1 细胞凋亡 TNF-、TGF-1,发病机理-TGF-1,TGF-1为细胞因子网络中的核心因子 促使肾脏细胞肥大 增加系膜细胞胞外基质产生；增加基质降解酶抑制物活性、抑制基质降解酶合成而减少细胞外基质的降解,Role of Angiotensin II in Chronic Renal Disease, Adhesion molecules Chemotactic factors Cell growth Apoptosis TGF-, CTGF PAI-1, Glomerular capillary pressure Single nephron GFR,Macrophage infiltration,Angiotensin II,Mechanical stress Mesangial changes Oxidative stress Proteinuria NF-B activation,Glomerulosclerosis & Tubulo-interstitial fibrosis,Renal disease,Nephron loss,Adapted from Berk B. 2001.,,Angiotensin II: Role in Renal Injury,Angiotensin II,AT1R,AT2R,NF-B,TNFR1,TNFR2,Angiotensinogen,Fibroblasts,Proliferation and differentiation,Matrix,FIBROSIS,Inflammation,Cellular adhesion molecules,Tubule cells,TNF-,+,+,Profibrotic cytokines,,Ang-致DN的可能机制,糖尿病肾病（DN）的自然病程,DN病程中的主要特点是尿白蛋白排泄率（AER）和肾小球滤过率（GFR）改变 Mogensen曾根据T1DM的病理生理过程将DN分为5期，它在一定程度上也适用于T2DM,糖尿病肾病期-高功能/肾肥大期,肾脏肥大，RBF、GFR增加 1型 GFR增加20%40% 2型 GFR增加15%（Pima Indian），可能与年龄有关 尿蛋白排泄率正常，应激时（运动、血糖控制不良、发热、高血压）增加 血压正常 胰岛素治疗后，肾脏肥大、高灌注、高GFR可逆转 1型糖尿病GFR150170ml/min者易发生糖尿病肾病,糖尿病肾病期-正常白蛋白尿期,GFR正常或增高 尿蛋白排泄率（UAE）正常，剧烈运动后可增高 病程大于2年者运动后UAE可明显增加 病程小于2年者UAE无明显增加 血压正常 基底膜增厚，系膜基质增加,糖尿病肾病期-早期糖尿病肾病,糖尿病10年以上进入早期糖尿病肾病 固定的微量白蛋白尿（尿AER30mg/24h或20g/min） 肾小球和肾小管基底膜增厚，肾小球和肾小管上皮细胞肥大，系膜基质增宽（最有意义）,小动脉壁玻璃样变 GFR升高或正常 血压可升高但仍在正常范围（140/90mmHg），夜间血压不降 57年后进入第期,糖尿病肾病期-临床糖尿病肾病期（1）,糖尿病15年后 大量白蛋白尿，尿AER300mg/24h或蛋白尿500mg/24h 血压升高 肾组织呈弥漫性或结节性肾小球硬化，小管间质纤维化和早期动脉粥样硬化 GFR降低，血肌酐仍正常，肾功能进行性减退,糖尿病肾病期-临床糖尿病肾病期（2）,经4-6年后发展至晚期糖尿病肾病（期） 肾综水平的蛋白尿 明显高血压 肾功能减退速度受血压高和蛋白尿程度影响 未经治疗者，GFR下降速度约10-12ml/min/year 纠正代谢紊乱和降压治疗后，GFR下降速度约5.3- 5.7ml/min/year,糖尿病肾病期-终末期肾功能衰竭,再经13年发展至ESRD 由于肾小球闭锁，尿蛋白可减少,糖尿病肾病伴其他表现（1）,肾动脉狭窄（加速型动脉粥样硬化）恶性高血压，应用ACEI后发生ARF 泌尿系反复细菌和真菌感染，可并发肾乳头坏死、肾内或肾周围脓肿 尿潴留（梗阻性肾病、糖尿病性膀胱病变、前列腺肥大）,糖尿病肾病伴其他表现（2）,高钾血症 型肾小管酸中毒：易发生于原有高血压和肾功能不全病人，由于低肾素、低醛固醛血症或酮固酮对远端肾小管泌钾部位的作用障碍 容量缺失、ACEI、肝素、NSAID、-B、储钾利尿剂可导致严重高钾血症,糖尿病肾病伴其他表现（3）,并发急性肾衰 尿路感染、肾乳头坏死 梗阻性肾病 造影剂肾病： 伴高血压和肾功能不全者发生率为100% ACEI ，NSAID 血容量、滥用利尿剂、胃肠麻痹致呕吐、自主神经障碍致腹泻、高血压、心力衰竭,功能改变 GFR 可逆性白蛋白尿 肾体积,结构改变 肾小球基底膜厚度 系膜扩张,DN的自然病程,DN的病理,DN早期（、期，临床静止期） 期 GFR、不伴或极少有肾结构改变 期 肾小球基底膜增厚、系膜基质扩张 DN临床期 （ 期） 肾结构和功能改变可能被逆转 系膜基质扩张进展、毛细血管腔闭塞形成结节（Kimmelstiel-Wilson）和弥散性肾小球硬化,DN的病理,DN临床晚期（、期） 肾结构和功能改变不可被逆转？ 入、出球动脉受累和细胞外蛋白及IgG沉积增多,2019/8/30,34,可编辑,GBM THICKENING MESANGIAL SCLEROIS - DIFFUSE - NODULAR(KWL) FIBRIN CAP/CAPULAR DROP,ARTERIOLAR HYALINOSIS INTERSTITIAL FIBROSIS ISHEAMIC CHANGES PYELONEPHRITIC CHANGES.,DN的病理,糖尿病肾病的临床诊断（1）,DN期 99TC-DTPA（99锝-二乙三胺五乙酸）一次性静脉注射法测定GFR DN期 肾活检是最可靠的方法（肾小球基底膜增厚、系膜扩张） DN期 微量白蛋白尿（24小时尿mg/24h、阶段尿g/min、随机尿g/ mg肌酐）,糖尿病肾病的临床诊断（2）,晨尿白蛋白/肌酐比值30mg/g作为检测微量白蛋白尿的筛选方法 微量白蛋白尿可以是高血压的表现 30%的2型糖尿病肾病病人可没有视网膜病变 20%糖尿病肾病病人可同时有原发性肾小球疾病 糖尿病病人有白蛋白尿而无视网膜病变者应作肾活检 、期糖尿病肾病伴有红细胞管型、白细胞或白细胞管型者需除外多发性骨髓瘤、淀粉样变、HIV相关性肾病，亦需肾活检,2型糖尿病伴蛋白尿患者肾活检的指征,病史小于5年 肾炎性沉积物（异型红细胞、棘红细胞、各种管型、部分为红细胞成分） 无糖尿病肾病史 蛋白尿快速增加（数周内） 蛋白尿5g/24h 有蛋白尿但无视网膜或周围神经病变 不伴蛋白尿但肾功能下降 不明原因的肾功能快速减退,影响糖尿病肾病自然病程的因素,年龄、性别 糖尿病病程 基因（家族和种族） 代谢紊乱的控制 血压 吸烟 蛋白质摄入量 血脂异常 蛋白尿,糖尿病肾病的防治,DN防治措施 控制高血糖 治疗高血压 饮食疗法 保护肾功能（包括减肥、戒烟、纠正血脂紊乱等）,控制高血糖,DCCT 强化胰岛素治疗在初级预防中可使微量白蛋白尿发生率降低34%，但仍有16%的病人发生微量白蛋白尿，这些病人血糖控制仍不理想（15030mg/dl），未达到126mg/dl，也与遗传因素有关 UKPDS 严格控制高血糖能使微量白蛋白尿发生率降低33%，降低2型糖尿病患者DN的发生,% relative risk reduction,P=0.03,P0.01,P0.01,P=0.05,P=0.02,UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-853.,,UKPDS Relative Risk Reduction for Intensive vs Less Intensive Glucose Control,Over 10 years, HbA1c was 7.0% (6.2-8.2) in the intensive group (n=2,729) compared with 7.9% (6.9-8.8) in the conventional group (n=1,138).,控制高血压(1),1型糖尿病患者的高血压多系潜在的糖尿病肾病所致，通常在出现微量白蛋白尿后开始逐渐升高 2型糖尿病中约1/3患者在糖尿病诊断之时已有高血压，可能与糖尿病肾病、原发性高血压、或其他继发性因素如肾血管疾患等有关,控制高血压(2),1型糖尿病 收缩压140mmHg，肾功能下降速度为每年6% 收缩压140mmHg，肾功能下降速度为每年1% 2型糖尿病 收缩压140mmHg，肾功能下降速度为每年13.5% 收缩压140mmHg，肾功能下降速度为每年1%,控制高血压(3),高血压促进DN进展的机制 肾血管自身调节功能紊乱致肾小球高压 肾小球入球小动脉对Ang反应性下降 肾小球入球小动脉平滑肌本身GLUT4转位异常，血压轻度升高即可发生严重高滤过,控制高血压(4),UKPDS：严格降压比强化降糖的意义更大 严格控制高血压能明显减少DN患者尿蛋白水平，延缓肾功能损害的进程,控制高血压-降压目标（1）,2003年中国糖尿病防治指南： WHO/ISH高血压防治指南： * 尿蛋白1g/d，BP125/75mmHg * 无肾损害及尿蛋白1g/d，BP130/80 mmHg,控制高血压-降压目标（2）,美国JNC-：BP130/80 mmHg 2004年ADA降压目标： 对年龄18岁的非妊娠糖尿病患者，降压治疗的初步目标是将血压降低并维持在130/80mmHg以下 对单纯性收缩期高血压且收缩压180mmHg者，治疗的初步目标是按阶段逐步降低收缩压，若达到初步目标且病人能很好耐受，也可以进一步将血压降至理想水平,控制高血压-降压药物的选择,首选血管转换酶抑制剂ACEI或血管紧张素受体拮抗剂ARB类 钙通道拮抗剂CCBs 利尿剂 -受体阻滞剂 其他,ACEI作用机制,ACEI可通过减少血管紧张素产生及抑制缓激肽降解来扩张出球动脉，降低肾内压力，从而减轻肾小球损伤 抑制肾组织局部多种细胞因子如PDGF、TGF-1产生 抑制肾小球系膜细胞、纤维母细胞和巨噬细胞的活性，减轻肾间质纤维化过程 减少肾小球滤过膜孔径，改善滤过膜电荷分布，减少蛋白尿及尿蛋白排泄对肾小管间质的损伤,血管紧张素与AT1R、AT2R,血管紧张素,血管收缩 醛固酮分泌 水、钠潴留 刺激细胞生长 对抗细胞凋亡 促进纤维化 促进血栓形成 促氧化作用,血管舒张 抑制细胞生长 促进细胞凋亡 促进NO的产生和释放 抑制组织重构 ？纤维化 ？血栓形成 ？氧化还原作用,AT1R,AT2R,糖尿病伴高血压首选药物-ACEI、ARB,降压同时对血糖、血脂均有益处 改善胰岛素敏感性 肾脏保护 IDNT、RENNAL等研究证实：可预防、减少蛋白尿及延缓肾功能减退速度 心脏保护？,ACEI、ARB肾脏保护机制,血流动力学效应 降低肾小球内高压、高灌注、高滤过 非血流动力学效应 改善肾小球滤过膜选择通透性及减少肾脏细胞外基质积聚,ACEI在2型糖尿病的 样本 蛋白尿 GFR下降 ESRD危险性 研究(随访期1 Yr) 总量 减少 减少 下降* Ravid et al Ann Int Med 1993 94 有 有 没有 Lebovitz et al Kid Int 1994 121 有 有 没有 Bakris et al Kid Int 1996 52 有 有 没有 Ahmad et al Diab Care 1996 103 有 有 没有 Nielsen et al Diabetes 1997 43 有 有 没有 UKPDS et al Br Med J 1998 758 有 有 没有 Fogari et al J Hum Hypertens 1999 107 有 有 没有 ABCD Diab Care 2000 470 有 有 没有 Ruggenenti et al (REIN) 352(27)* 没有 有 有* Am J Kid Dis 2000 MICRO-HOPE* Lancet 2000 3577 有 没有 有* sAIPRI Maschio et al N Engl J Med 1996 504 有 有 有,* 终末期肾病的危险性下降 (肾移植或透析) * 352名患者中只有27位 (8%)是 2型糖尿病患者 * 研究中雷米普利与安慰剂相比肾透析的危险性没有减少 (p = 0.70),ACEI对2型糖尿病是否可明显降低ESRD的危险？,ARBs在糖尿病肾病中的临床研究 (ASH 2001),2004年ADA治疗指南（一）,1. ACE抑制剂和ARBs可用于治疗白蛋白尿/肾病： l 对有高血压的1型糖尿病伴不同程度白蛋白尿患者，ACE抑制剂能延缓肾病进程。（A） l 对有高血压的2型糖尿病伴微量白蛋白尿患者，ACE抑制剂和ARBs均显示能延缓进展至大量白蛋白尿。（A） l 2型糖尿病有高血压、大量白蛋白尿、肾功能不全者（Scr1.5mg/dl），ARBs能延缓肾病进程。（A） 2. 如其中一类药物不能耐受，可换用另一类药物。（E）,2004年ADA治疗指南（二）,3. 有关减缓肾病进展方面，二氢吡啶类钙通道抑制剂用于初始治疗与安慰剂相比无明显效果；在肾病中使用应限于已用ACE抑制剂或ARBs治疗而需要进一步降低血