MF培养基模拟灌装(A模块)风险分析(2).doc

无菌制剂车间无菌制剂车间 A 模块模块 2013 年第一次年第一次 培养基模拟灌装再验证培养基模拟灌装再验证 Protocol Approval 方案批准方案批准 Company/Title 公司公司/职务职务 Name 姓名姓名 Signature 签名签名 Date 日期日期 Written by 编写编写 NCPC/SP Process Engineer 华药/无菌制剂车间工艺员 赵倩 NCPC/Validation Manager 华药/验证主管 林建立 NCPC/SP Equipment Manager 华药/无菌制剂车间设备负责人 刘超 NCPC/SP Manager 华药/无菌制剂车间负责人 张辛庭 NCPC/MD Manager 华药/生产运营部负责人 李晓斌 NCPC/UD Manager 华药/公共支持部负责人 耿彦欣 NCPC/QC Manager 华药/QC 负责人 陈剑琴 Reviewed by 审核审核 NCPC/QA Manager 华药/QA 负责人 王华金 Approved by 批准批准 NCPC/ Quality Manager 华药/质量管理部负责人 赵俭 Revision History 版本修订索引版本修订索引 Rev.版本版本Date 日期日期 Revision Reasons 修订原因修订原因 00Initial Issue 首次颁布 Index 目录目录 1.PURPOSE 目的目的.5 2.SCOPE 范围范围5 3.SYSTEM DESCRIPTION 系统说明系统说明.5 3.1 系统描述系统描述5 3.2 风险分析风险分析5 4.REGULATORY REFERENCES 参考法规参考法规7 5.ABBREVIATIONS 缩略语缩略语.7 6.RESPONSIBILITIES 职责职责8 6.1 华药新制剂无菌制剂车间华药新制剂无菌制剂车间8 6.2 华药新制剂质量部职责华药新制剂质量部职责 .8 6.3 公共支持部、动力车间、生产运营部公共支持部、动力车间、生产运营部9 7.VERFICATION BEFORE MEDIUM FILLING 培养基模拟灌装验证前确认培养基模拟灌装验证前确认.10 7.1Personnel Identification 人员确认人员确认10 7.2Calibration of Instruments 仪器仪表校验仪器仪表校验.14 7.3SOP Verification 标准操作流程（标准操作流程（SOP）确认）确认 .19 7.4公用设施确认状态确认公用设施确认状态确认23 7.5工艺设备确认状态的确认工艺设备确认状态的确认 25 7.6物料状态的确认物料状态的确认.27 8.MEDIUM FILLING SIMULATION VALIDATION VERIFICATON 培养基模拟灌装验证过程确认培养基模拟灌装验证过程确认. .29 8.1培养基配制、除菌过滤培养基配制、除菌过滤29 8.2Vial Washing and Drying, Stopper Washing 洗烘瓶、胶塞清洗洗烘瓶、胶塞清洗.30 8.3Rubber Stopper Adding 灌装加塞灌装加塞32 8.4模拟冻干模拟冻干37 8.5Capping 压盖压盖37 8.6Manual inspection 人工检查人工检查 .37 8.7Packing Integrity Check 包装完整性检查包装完整性检查.38 8.8Sample Culturing 样品培养样品培养.38 8.9Medium promption test 促生长试验促生长试验 .39 8.10Potential Deviations or Leakage Treatment 可能的偏差或漏项的处理可能的偏差或漏项的处理.39 9.EXECUTION METHODS 执行方法执行方法 .40 9.1Document Management Practices 执行记录规范执行记录规范40 9.2Pass/Fail Criteria 合格合格/不合格标注不合格标注42 9.3Handling of Deviations 偏差处理偏差处理42 9.4Test Acceptance 测试的验收测试的验收.42 9.5Handling of Changes 变更处理变更处理.42 9.6Execution Methods 执行方法执行方法42 9.7Validation Report 验证报告验证报告.43 10. APPENDICES 附录附录.44 1.Purpose 目的目的 验证的目的是对无菌制剂车间冻干制剂在现有生产环境、工艺控制及生产操作条件下是否能有效 地防止微生物污染，保证产品的无菌要求。根据 GMP 和厂级验证总则要求，确认和验证不 是一次性的行为。空气净化系统、设备、生产工艺及人员发生重大变更后，应当重复进行培养基 模拟灌装试验，培养基模拟灌装试验应当按照生产工艺每班次每半年进行一次，每次至少一批。 本次培养基模拟灌装再验证增加新的人员，验证共进行 3 批。 2.Scope 范围范围 本验证方案适用于位于华北制药股份有限公司新制剂分厂无菌制剂车间 A 模块的无菌培养基模拟 灌装再验证。 3.System Description 系统说明系统说明 3.1 系统描述系统描述 无菌制剂车间无菌冻干生产线产品采用无菌灌装工艺生产，属非最终灭菌制剂。 本次培养基模拟灌装验证属于再验证。上次验证报告完成时间：2012.12.26，由于 B 级区域操作 人员分为：2 个班次，其中 1 个班次是新增人员，按新增人员每班次连续进行 3 次试验，成功进 行过模拟灌装验证人员进行一次试验，用和实际生产工艺相同的条件与操作方法（包括生产环境） ， 向 10ml 西林瓶内灌装经除菌过滤的培养基，然后将此模拟制品在适当条件下培养，以确认工艺过 程的可靠性。证明在冻干粉针剂灌装过程中所采用的各种方法和各种规程具有达到微生物污染的 水平可接受的合格标准的能力。 3.2 风险分析风险分析 无菌制剂车间涉及的冻干模块主要的时限、物料的选择情况及分析 主要分析项目GMP 要求 内容 工艺时限控制验证参数规定验证项目风险 分析 SOP 文件规 定 第一级 0.22m 过滤 器 过滤除菌工 艺应当经过 验证，验证 中应当确定 过滤一定量 料液所需的 时间及过滤 器两侧的压 力 过滤器灭菌后 到使用前时限 24h 验证规定过滤 器提前 24h 灭 菌 一般按照生产 安排对过滤器 进行灭菌，灭 菌后到使用前 不超过 24h， 在单独的滤芯 验证中对滤芯 的截留、压力 过滤时间做了 验证 灭菌后到使用 前有效期 24h 储液罐 储罐灭菌后到 使用前效期 36h 生产前提前 36h 灭菌 储液罐灭菌后 可能由于故障 等原因需要放 置的时间作规 灭菌后到使用 前有效期 30h 定 第二级 0.22m 过滤 器 灭菌后到使用 前效期 36h 使用前提前 36h 灭菌 过滤器灭菌后 由于储液系统 或灌装机故障 未能及时使用 灭菌后到使用 前有效期 30h 灌装同一规格和 型号的除菌 过滤器使用 时限应该经 过验证，一 般不得超过 一个工作日 使用时限不超 过 24h 模拟灌装验证 时间为 24h 针对以后冻干 生产的产品， 需要的灌装最 长的时间按照 32 万支的最 大产量计算计 算可知约 22h 灌装过程小于 等于 24h 冻干机的贮存 时限 生产前提前灭 菌，灭菌后到 使用前不超过 48h 提前 48h 进行 灭菌 灌装产品在冻 干机内为半压 塞状态，对冻 干机的无菌环 境要求较高 灭菌后到使用 前有效期为 48h 冻干 每个品种冻干 时间不一样， 一般在 22h64h 模拟常温存放 24h 冻干过程是在 一个低温冷冻 的抑菌过程， 在密闭环境中 进行，每个品 种在常温的时 间均不超过 24h，详见附 表 按各产品的工 艺规程进行 出箱 出箱时间24h验证压塞出箱 后未压盖在 B+A 环境下存 放 24h 对于未压盖的 产品存在产品 污染的风险， 按照最大量的 产品正常压盖 计算压盖时间 约 9h，压盖 机故障维修的 话时间延长 出箱时间不超 过 24h 3.2.1 灌装西林瓶规格的选择：根据车间冻干产品所用西林瓶的规格要求需要用到的西林瓶有 7ml、10ml，灌装工艺基本相同。按照无菌指南的要求：有些情况下同一生产线可能用于不同容 器的灌装。在初始验证中 7ml 西林瓶已经做过灌装挑战验证,本次采用 10ml 西林瓶灌装挑战再验 证。在以后的周期性半年度灌装可以轮换，每次挑战一种规格。对于生产线切换不同规格产品的 操作会增加污染的风险，因此在验证时也需要挑战切换操作。基于指南的要求的我们此次培养基 灌装用 10ml 的容器灌装 3 批。 3.2.2 灌装机车速的选择：本次培养基模拟灌装过程选择的车速320 瓶/min。模拟灌装验证一 般选择正常车速（400 瓶/min）的 80%，保证产品暴露最长时间。无菌验证指南中指出：培养基 灌装试验方案方案应阐明生产线运行的速度范围。每次运行过程中应对单一生产线的速度作出评 估并说明选择此速度的理由。 3.2.3 人员干扰：在模拟灌装过程中，模拟车间出现异常情况处理时机环境检测时出现的最大人 员数量，在灌装正常运行过程中，有人员的换班及进出 B 级区，在灌装的前、中、后阶段均有 2h 时间维持现场规定的最多人数（12 人） 。其中 QA 人员 2 人、维修人员 2 人、管理人员 2 人、 操作员工 6 人。 4.Regulatory References 参考法规参考法规 (SFDA) GMP 2010 中国药典 2010 版 药品生产验证指南 2003 年版 5.Abbreviations 缩略语缩略语 在下面的表格中规定了本方案中使用的缩略语。 缩略语缩略语定义定义 MFV培养基模拟灌装验证 GMP药品生产质量管理规范 SOP标准操作程序 NCPC华北制药股份有限公司 6. Responsibilities 职责职责 6.1 华药新制剂无菌制剂车间华药新制剂无菌制剂车间 方案的编写 负责方案的实施，数据的收集，提供为方案编写、方案执行和报告编写所需要的所有的规 程、数据、手册、图纸和文件 执行前审核本方案 保证在执行前所有的未完成项和先决条件得到满足 偏差报告的编写 报告的编写 审核报告 6.2 华药新制剂质量部职责华药新制剂质量部职责 方案执行前审核和批准 测试验证样品并记录结果 方案的实施及数据收集 根据方案规定进行测试并记录结果 进行取样（如适用） 方案的文件控制 方案执行后的审核和批准 审核和批准报告 6.3 公共支持部、动力车间、生产运营部公共支持部、动力车间、生产运营部 执行前审核本方案 配合及监督方案的实施，仪器仪表的校验及提供合格的校验证书 提供为方案编写、方案执行和报告编写所需要的所有的规程、数据、手册、图纸和文件 在需要的时候，提供必要的人员协助进行公用系统的运行 在需要的时候，提供必要的人员进行关键和非关键的测量、记录和控制仪表的校准 针对不一致项，界定解决方法 审核报告 7.Verfication before Medium Filling 培养基模拟灌装验证前培养基模拟灌装验证前确认确认 7.1 Personnel Identification 人员确认人员确认 Purpose 目的 确认所有执行本方案的人员的资格。 确认参与此方案的人员都已经过培训，熟悉此方案的内容。 Procedure程序 列出和确认所有执行本方案的人员（姓名、签名和部门及岗位） 并且只有签名表中所列授权人员方可对数据进行收集、备注和/或审查。 Acceptance Criteria可接受标准 列出和确认所有执行本方案的人员（姓名、签名和部门及岗位） 确认参与此方案的人员都已经过培训，并考核合格。 Test report测试报告 ”填写下表， “人员确认表”。 在偏差报告中记录在测试过程中所发生的偏差。 人员确认表 目的 确认所有执行本方案的人员的资格。 确认参与此方案的人员都已经过培训，熟悉此方案的内容。 步骤 列出和确认所有执行本方案的人员（姓名、签名和部门及岗位） 并且只有签名表中所列授权人员方可对数据进行收集、备注和/或审查。 姓名岗位部门签名日期 张辛庭 车间主任无菌制剂车间 刘 超 车间主任无菌制剂车间 崔金涛 设备员无菌制剂车间 赵书敏 工艺员无菌制剂车间 赵 倩 工艺员无菌制剂车间 张翠双工艺技术员无菌制剂车间 孙 敬 管理无菌制剂车间 孙 崇 设备技术员无菌制剂车间 王爱民 电气技术员无菌制剂车间 张 峰 A 线组长无菌制剂车间 敦丽君 C 线组长无菌制剂车间 赫 伟 维修组长无菌制剂车间 赵 彬 机修无菌制剂车间 田 恒 机修无菌制剂车间 张立峰 机修无菌制剂车间 底杰龙 机修无菌制剂车间 武迎凯 机修无菌制剂车间 任 杰 机修无菌制剂车间 刘会丽 灌装无菌制剂车间 姜浩海 灌装无菌制剂车间 段哲昂 灌装无菌制剂车间 付冬梅 灌装无菌制剂车间 宋朝霞 灌装无菌制剂车间 牛会哲 灌装无菌制剂车间 孟志杰 灌装无菌制剂车间 高红彦 灌装无菌制剂车间 梁 艳 灌装无菌制剂车间 王建辉 灌装无菌制剂车间 吴娇娜 灌装无菌制剂车间 苏慧涛 洗瓶无菌制剂车间 于艳祺 洗瓶无菌制剂车间 卜俊义洗瓶无菌制剂车间 刘青山 洗瓶无菌制剂车间 王 利 洗瓶无菌制剂车间 何 亮 配液洗消无菌制剂车间 李增权 配液洗消无菌制剂车间 郭 亮 配液洗消无菌制剂车间 杨 伟 配液洗消无菌制剂车间 张 静 配液洗消无菌制剂车间 韩 艳 配液洗消无菌制剂车间 王 芳 配液洗消无菌制剂车间 陆彦丰 配液洗消无菌制剂车间 井 毅 配液洗消无菌制剂车间 马 涛 配液洗消无菌制剂车间 张永宁 配液洗消无菌制剂车间 李元红 配液洗消无菌制剂车间 崔建霞 配液洗消无菌制剂车间 张鑫龙 冻干无菌制剂车间 于铁龙 冻干无菌制剂车间 侯秀华 冻干无菌制剂车间 白晓斌 冻干无菌制剂车间 张秋荣 冻干无菌制剂车间 张建春 冻干无菌制剂车间 杨志鹏 冻干无菌制剂车间 李 温 压盖无菌制剂车间 武云龙 压盖无菌制剂车间 段明旭 压盖无菌制剂车间 李彦领压盖无菌制剂车间 李宏韬 压盖无菌制剂车间 姓名岗位部门签名日期 李美琳 无菌主管质量部 QA 朱改丽 现场监督质量部 QA 陈 佳 现场监督质量部 QA 耿可聪 现场监督质量部 QA 叶焕英 现场监督质量部 QA 申永锋 现场监督质量部 QA 刘晓可 现场监督质量部 QA 李晓银 现场监督质量部 QA 吴树红 现场监督质量部 QA 肖亮亮 现场监督质量部 QA 武尚恒 现场监督质量部 QA 吕环哲 微生物主管质量部 QC 陶 彬 检验员质量部 QC 许海彦 检验员质量部 QC 岳素红 检验员质量部 QC 韩伟博 检验员质量部 QC 赵晓迎 检验员质量部 QC 左慧丽 检验员质量部 QC 王靖涛 检验员质量部 QC 马 银检验员质量部 QC 张 峰检验员质量部 QC Training 培训情况培训情况 测试目的确认参与此方案的人员都已经过培训，并考核合格。 接受标准参与此方案的人员都已经过培训，并考核合格。 是 否参与此方案的人员都已经过培训，并考核合格。 测试符合性Pass Fail 偏差编号 备注 执行人签字/日期审核人签字/日期 7.2 Calibration of Instruments 仪器仪表校验仪器仪表校验 Purpose 目的 确认所有测试用仪器仪表和系统的关键仪表均经过校验，且在有效期内。 Procedure程序 对验证用的仪器仪表应标识出仪器描述、仪器编号、用途、校准日期和下次校准日期。必须附上 校准证书。 Acceptance Criteria可接受标准 所有的测试仪器使用适当的可追溯的标准进行校验。 所有测试用仪器仪表和系统的关键仪器仪表均具有校验报告，且在有效期内。 Test Report测试报告 填写下表， “仪器仪表校验表”。 在偏差报告中记录在测试过程中所发生的偏差。 仪器仪表校验表 测试时间 测试目的确认所有测试用仪器仪表和系统的关键仪表均经过校验，且在有效期内。 接受标准 所有的测试仪器使用适当的可追溯的标准进行校验。 所有测试用仪器仪表和系统的关键仪器仪表均具有校验报告，且在有效期内。 测试设备 测试步骤 对系统和验证用的仪器仪表应标识出仪器描述、仪器编号、用途、校准日期和下次 校准日期。必须附上校准证书。 系统和测试仪器校验检查 仪器描述仪器编号用途校验日期下次校验日期 TSI-9535 风速计T95351129005环境监测2012.07.162013.07.15 MET-3400 尘埃粒子计数器1109532014环境监测2012.09.192013.09.19 MET-3400 尘埃粒子计数器1109532015环境监测2012.09.192013.09.19 MET-3400 尘埃粒子计数器1109532016环境监测2012.09.192013.09.19 MET-3400 尘埃粒子计数器1109532018环境监测2012.09.192013.09.19 MAS-100 型浮游菌测试仪104098环境监测2012.08.212013.08.20 MAS-100 型浮游菌测试仪 104097环境监测2012.08.212013.08.20 MAS-100 型浮游菌测试仪 104096环境监测 2012.08.212013.08.20 MAS-100 型浮游菌测试仪 104058环境监测2012.08.212013.08.20 密封试验仪 11128气密性检测2012.10.312013.10.30 生化培养箱QC-TI073培养2012.10.192013.10.18 生化培养箱QC-TI071培养2012.10.192013.10.18 水分测定仪 V20/B130183320 V20/B130183321 测定水分2012.11.222013.11.21 澄明度检测仪YB-211-4-75澄明度检测2012.10.302013.10.29 PH 计 METTLER TOLEDOS20/1232305266测定 PH2012.10.242013.10.23 电子天平BSA224S-CW/27090021称量2012.10.252013.10.24 分析天平SP-W005物料称量2012.10.252013.10.24 电子天平SP-W004 物料称量 2012.10.252013.10.24 电子天平SP-W006 物料称量 2012.10.252013.10.24 电子称SP-W013 物料称量 2012.10.252013.10.24 电子称SP-W014 物料称量 2012.10.252013.10.24 电子称SP-W015 物料称量 2012.10.252013.10.24 温度传感器SP-T095 隧道烘箱加热段温 度保护 2012.10.122013.10.11 温度传感器 SP-T096 隧道烘箱加热段温 度保护 2012.10.122013.10.11 温度传感器 SP-T097 隧道烘箱冷却段温 度 2012.10.122013.10.11 温度传感器 SP-T098 隧道烘箱加热段温 度 2012.10.122013.10.11 温度传感器 SP-T099 隧道烘箱加热段温 度 2012.10.122013.10.11 温度传感器 SP-T100 隧道烘箱加热段温 度 2012.10.122013.10.11 温度传感器 SP-T101 隧道烘箱加热段温 度 2012.10.122013.10.11 压力变送器SP-P089 洗瓶机压缩空气压 力 2012.10.122013.10.11 压力变送器SP-P090洗瓶机循环水压力 2012.10.122013.10.11 压力变送器SP-P091 洗瓶机注射水压力2012.10.122013.10.11 压力变送器SP-P092洗瓶机注水压力 2012.10.122013.10.11 压差表 SP-P028 隧道烘箱加热段高 效过滤器 2012.10.122013.10.11 压差表 SP-P029 隧道烘箱加热段高 效过滤器 2012.10.122013.10.11 压差表 SP-P030 隧道烘箱冷却段排 风过滤器 2012.10.122013.10.11 压差表 SP-P031 隧道烘箱冷却段高 效过滤器 2012.10.122013.10.11 压差表 SP-P032 隧道烘箱冷却段初 效过滤器 2012.10.122013.10.11 压差表 SP-P033 隧道烘箱冷却段初 效过滤器 2012.10.122013.10.11 压差表 SP-P034 隧道烘箱冷却段高 效过滤器 2012.10.122013.10.11 压差表 SP-P035 隧道烘箱冷却段高 效过滤器 2012.10.122013.10.11 压差表 SP-P036 隧道烘箱预热段高 效过滤器 2012.10.122013.10.11 压差表 SP-P037 隧道烘箱预热段初 效过滤器 2012.10.122013.10.11 记录仪SP-Y005隧道烘箱记录仪2012.09.252013.09.24 记录仪SP-Y002隧道烘箱记录仪2012.09.252013.09.24 压力变送器 SP-P073冻干机 CIP 压力2012.08.232013.08.22 温度传感器 SP-T120冻干机 CIP 温度2012.08.232013.08.22 温度传感器 SP-T119冻干机 CIP 温度2012.08.232013.08.22 压力传感器 SP-P0532#冷阱管绝对压力2012.08.232013.08.22 压力传感器 SP-P050 2#过滤器完整性 2 测试 2012.08.232013.08.22 温度传感器SP-T112 3#冻干机硅油出口 温度 2012.08.232013.08.22 温度传感器SP-T111 3#冻干机 CIP 进 水温度 2012.08.232013.08.22 温度传感器SP-T110 3#冻干机硅油入口 温度 2012.08.232013.08.22 温度传感器SP-T107 3#通气冷凝物排出 温度 2012.08.232013.08.22 温度传感器SP-T109 3#冷阱冷凝物排出 温度 2012.08.232013.08.22 压力传感器 SP-P054 3#过滤器完整性 1 测试 2012.08.232013.08.22 压力传感器 SP-P0581#冷阱管绝对压力2012.08.232013.08.22 压力传感器 SP-P055 3#过滤器完整性 2 测试 2012.08.232013.08.22 压力传感器SP-P0602#冷阱管绝对压力2012.08.232013.08.22 压力变送器 SP-P074冻干机 CIP 压力2012.08.232013.08.22 压力变送器 SP-P075冻干机 CIP 压力2012.08.232013.08.22 测试符合性 Pass Fail 偏差编号 备注 执行人签字/日期审核人签字/日期 7.3 SOP Verification 标准操作流程（标准操作流程（SOP）确认）确认 Purpose 目的 确认培养基模拟灌装验证需要的 SOP 文件的状态。 Procedure程序 检查培养基模拟灌装验证所需要的 SOP 是否都存在，并确认其处于已批准状态。 Acceptance Criteria可接受标准 培养基模拟灌装验证所需要的 SOP 都存在且已批准。 Test Report测试报告 填写下表， “标准操作程序确认表”。 在偏差报告中记录在测试过程中所发生的偏差。 标准操作程序（SOP）确认表 测试时间 测试目的 检查培养基模拟灌装验证所需要的 SOP 是否都存在，并确认其处于已批准状态 接受标准 培养基模拟灌装验证所需要的 SOP 都存在且已批准 测试步骤 SOP 名称名称SOP 编号编号SOP 状态状态 进出无菌制剂车间 D 级洁净区更衣标准操作规程 SOP-XZJ-SP-GE-001 已批准 未批准 进出无菌制剂车间 C 级洁净区更衣标准操作规程 SOP-XZJ-SP-GE-002 已批准 未批准 经无菌制剂车间 C 级走廊进出 B 级洁净区更衣标准操作规程 SOP-XZJ-SP-GE-003 已批准 未批准 无菌制剂车间物料及物品进出洁净区标准操作规程 SOP-XZJ-SP-GE-004 已批准 未批准 无菌制剂车间生产现场管理标准操作规程 SOP-XZJ-SP-GE-005 已批准 未批准 无菌制剂车间清场标准操作规程 SOP-XZJ-SP-GE-007 已批准 未批准 无菌制剂车间人员卫生、行为规范 SOP-XZJ-SP-GE-008 已批准 未批准 无菌制剂车间钟表使用标准操作规程 SOP-XZJ-SP-GE-009 已批准 未批准 无菌制剂车间废弃物处理标准操作规程 SOP-XZJ-SP-GE-010 已批准 未批准 无菌制剂车间生产器具编号标准操作规程 SOP-XZJ-SP-GE-011 已批准 未批准 无菌制剂车间不合格品管理标准操作规程 SOP-XZJ-SP-GE-013 已批准 未批准 无菌制剂车间滤芯管理标准操作规程 SOP-XZJ-SP-GE-014 已批准 未批准 无菌制剂车间一般生产区清洁标准操作规程 SOP-XZJ-SP-UC-001 已批准 未批准 无菌制剂车间洁净区清洁及消毒标准操作规程 SOP-XZJ-SP-UC-002 已批准 未批准 无菌制剂车间容器具清洁标准操作规程 SOP-XZJ-SP-UC-003 已批准 未批准 无菌制剂车间滤芯完整性测试标准操作规程 SOP-XZJ-SP-UC-004 已批准 未批准 无菌制剂车间消毒剂配制使用标准操作规程 SOP-XZJ-SP-UC-005 已批准 未批准 无菌制剂车间洁净区干雾灭菌标准操作规程 SOP-XZJ-SP-UC-006 已批准 未批准 无菌制剂车间洁净服、鞋清洗更换标准操作规程 SOP-XZJ-SP-UC-008 已批准 未批准 无菌制剂车间清洁工具清洗更换标准操作规程 SOP-XZJ-SP-UC-009 已批准 未批准 无菌制剂车间地漏清洁及消毒标准操作规程 SOP-XZJ-SP-UC-010 已批准 未批准 小瓶清洗灭菌工序标准操作规程 SOP-XZJ-SP-PF-001 已批准 未批准 胶塞清洗灭菌工序标准操作规程 SOP-XZJ-SP-PF-002 已批准 未批准 冻干制剂洗消工序标准操作规程 SOP-XZJ-SP-PF-003 已批准 未批准 冻干制剂零部件清洗标准操作规程 SOP-XZJ-SP-PF-004 已批准 未批准 活性炭过滤器清洗组装标准操作规程 SOP-XZJ-SP-PF-006 已批准 未批准 冻干制剂灌装工序标准操作规程 SOP-XZJ-SP-PF-007 已批准 未批准 冻干制剂零部件拆卸、安装标准操作规程 SOP-XZJ-SP-PF-013 已批准 未批准 注射用阿奇霉素冻干工序标准操作规程 SOP-XZJ-SP-PF-008 已批准 未批准 JFXY-30A 洗衣机标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EO-001 已批准 未批准 西门子洗衣机操作和维护保养标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EO-002 已批准 未批准 HX-32D 烘鞋机标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EO-003 已批准 未批准 BOSCH 洗瓶机标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EO-006 已批准 未批准 胶塞清洗机标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EO-007 已批准 未批准 负压称量罩操作及维护保养标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EO-008 已批准 未批准 XS204 电子天平操作及维护保养标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EO-009 已批准 未批准 MS8001S 电子天平操作及维护保养标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EO-010 已批准 未批准 电子称操作及维护保养标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EO-011 已批准 未批准 冻干制剂配液系统标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EO-012 已批准 未批准 冻干制剂储液系统标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EO-013 已批准 未批准 胶塞无菌转运系统标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EO-014 已批准 未批准 BOSCH 灌装封口机标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EO-015 已批准 未批准 GEA 冻干机自动进出料系统标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EO-016 已批准 未批准 IMA 冻干机自动进出料系统标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EO-017 已批准 未批准 Lyovac FCM 700-D 冻干机标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EO-018 已批准 未批准 LYFAST 35 冻干机标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EO-019 已批准 未批准 BOSCH 压盖机标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EO-020 已批准 未批准 ZW-GL 手套测漏仪操作及维护保养标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EO-028 SOP-XZJ-SP-EO-028 已批准 未批准 JFXY-30A 双扉洁净洗脱烘一体机清洁标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EC-001 已批准 未批准 西门子洗衣机清洁标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EC-002 已批准 未批准 HX-32D 烘鞋机清洁标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EC-003 已批准 未批准 冻干制剂配液系统 CIP/SIP 标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EC-006 已批准 未批准 BOSCH 洗瓶机清洁标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EC-007 已批准 未批准 胶塞清洗机清洁标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EC-008 已批准 未批准 胶塞无菌转运系统 CIP、SIP 标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EC-009 已批准 未批准 BOSCH 灌装封口机清洁标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EC-010 已批准 未批准 GEA 自动进出料系统清洁标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EC-011 已批准 未批准 IMA 自动进出料系统清洁标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EC-012 已批准 未批准 Lyovac FCM 700-D 冻干机 CIP、SIP 标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EC-013 已批准 未批准 LYFAST 35 冻干机 CIP、SIP 标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EC-014 已批准 未批准 BOSCH 压盖机清洁标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EC-015 已批准 未批准 洗衣岗位环境.设备卫生清洁标准操作规程 SOP-XZJ-SP-EC-022 已批准 未批准 胶塞无菌及细菌内毒素检验标准操作规程 SOP-XZJ-QC-ME-508 已批准 未批准 空瓶无菌及细菌内毒素检验标准操作规程 SOP-XZJ-QC-ME-511 已批准 未批准 铝塑组合盖微生物项目检验标准操作规程 SOP-XZJ-QC-ME-510 已批准 未批准 无菌制剂车间环境监测标准操作规程 SOP-XZJ-QA-QR-021 已批准 未批准 无菌制剂车间冻干剂现场巡检标准操作规程 SOP-XZJ-QA-QR-022 已批准 未批准 无菌制剂车间冻干剂灯检、包装监督标准操作规程 SOP-XZJ-QA-QR-023 已批准 未批准 冻干剂料液密度检测标准操作规程 SOP-XZJ-QA-QR-025 已批准 未批准 无菌制剂车间在线监测标准操作规程 SOP-XZJ-QA-QR-026 已批准 未批准 无菌制剂车间胶塞、小瓶外观与可见异物抽查标准操作规程 SOP-XZJ-QA-QR-027 已批准 未批准 系统设备性能所需的 SOP 都已具备 Yes No 测试符合性 所有 SOP 都已批准Yes No 备注 执行人签字/日期 审核人签字/日期 7.4 公用设施确认状态确认公用设施确认状态确认 Purpose 目的 确定培养基模拟灌装验证中所有相关的公用设施的确认情况。 Procedure程序 检查所有相关的公用设施（纯化水系统、注射用水系统、空调系统及洁净室、洁净压缩空气系统、 纯蒸汽系统）的再验证情况。没有未关闭的偏差或存在的偏差不影响培养基模拟灌装验证的进行。 确认所有相关的公用设施 PQ 已完成，PQ 报告已批准。 Acceptance Criteria可接受标准 开始执行本验证之前，所有的公用设施 PQ 已完成，PQ 报告已批准。 Test Report测试报告 填写下表“公用设施确认状态确认表”。 在偏差报告中记录在测试过程中所发生的偏差。 公用设施确认状态确认 测试时间 测试目的 确定培养基模拟灌装验证中所有相关的公用设施的确认情况。 接受标准开始执行本验证之前，所有的公用设施 PQ 已完成，PQ 报告已批准。 测试步骤 系统名称系统名称PQ 报告编号报告编号报告状态报告状态 纯化水系统PQR- SP-832-00PQR- SP-834-00已批准 未批准 注射用水系统PQR- SP-838-00PQR- SP-840-00 已批准 未批准 空调系统及洁净室PQR- SP-901-00 已批准 未批准 洁净压缩空气系统PQR-SP-825-00 已批准 未批准 纯蒸汽系统PQR- SP-843-00PQR- SP-844-00 已批准 未批准 所需的工艺设备的 PQ 都已完成 测试符合性 所有工艺设备的 PQ 报告都已批准 Pass Fail 偏差编号 备注 执行人签字/日期审核人签字/日期 7.5 工艺设备确认状态的确认工艺设备确认状态的确认 Purpose 目的 确定培养基模拟灌装验证中所有相关的工艺设施的确认情况。 Procedure程序 检查所有相关的工艺设备（配液系统、洗瓶机、隧道烘箱、灌装封口机、冻干机、自动进出料设 备、压盖机、胶塞清洗灭菌机、饱和蒸汽灭菌柜、胶塞无菌转运系统）的再验证情况，没有未关 闭的偏差或存在的偏差不影响培养基模拟灌装验证的进行。 确认所有相关的工艺设备的 PQ 已完成，PQ 报告已批准 Acceptance Criteria可接受标准 开始执行本验证之前，所有的工艺设备 PQ 已完成，PQ 报告已批准。 Test Report测试报告 填写下表， “工艺设备确认状态的确认表”。 在偏差报告中记录在测试过程中所发生的偏差。 工艺设备确认状态的确认表 测试时间 测试目的确定培养基模拟灌装验证中所有相关的工艺设施的确认情况。 接受标准 开始执行本验证之前，所有的工艺设备 PQ 已完成，PQ 报告已批准。 测试步骤 设备名称设备名称PQ 报告编号报告编号PQ 报告状态报告状态 配液系统PQR- SP-074-00已批准 未批准 洗瓶机PQR- SP-079-00已批准 未批准 隧道烘箱PQR- SP-080-00已批准 未批准 灌装封口机PQR- SP-081-00已批准 未批准 冻干机PQR- SP-085-00PQR- SP-087-00已批准 未批准 自动进出料设备PQR- SP-082-00PQR- SP-084-00已批准 未批准 压盖机PQR- SP-090-00已批准 未批准 胶塞清洗灭菌机PQR- SP-077-00已批准 未批准 饱和蒸汽灭菌柜PQR- SP-075-00已批准 未批准 胶塞无菌转运系统PQR- SP-078-00已批准 未批准 所需的工艺设备的 PQ 都已完成 Yes No 测试符合性 所有工艺设备的 PQ 报告 都已批准Yes No 偏差 备注 执行人签字/日期审核人签字/日期 7.6 物料状态的确认物料状态的确认 Purpose 目的 确定培养基模拟灌装验证中所用的物料状态。 Procedure程序 检查所用的物料（灌装用培养基、注射用水、胶塞、西林瓶、铝盖）检验的情况，检查物料编号、 检验报告、检验结果、放行日期。 确认所用的物料都已检验合格，且已完成放行审核批准。 Acceptance Criteria可接受标准 开始执行本验证之前，所用物料均已检验合格，且放行。 Test Report测试报告 填写下表， “物料检验情况确认表”。 在偏差报告中记录在测试过程中所发生的偏差。 物料检验情况确认表 测试时间 测试目的确定培养基模拟灌装验证中所用的物料状态。 接受标准 开始执行本验证之前，所用物料均已检验合格，且放行。 测试步骤 物料名称物料名称物料编号物料编号检验结果检验结果放行日期放行日期 TSB 注射用水 胶塞 西林瓶 铝盖 测试符合性所用物料均已检验合格，且放行。Yes No 偏差 备注 执行人签字/日期审核人签字/日期 8.Medium Filling Simulation Validation Verificaton 培养基模拟灌装验证过程确认培养基模拟灌装验证过程确认 8.1 培养基配制、除菌过滤培养基配制、除菌过滤、灌装结束后续处理、灌装结束后续处理 每批模拟灌装开始时，配料岗位人员在不锈钢桶中加入 84.0kg 注射用水，再加入已称取好的 检验合格的胰蛋白胨大豆肉汤培养基（TSB）2.52kg，搅拌 30min，目测溶解，将配制好的培养 基转移到配液罐中。 在配料罐下的取样口，QA 用已灭菌的具塞锥形瓶取样 15ml，在瓶身标明取样位置、取样数 量、取样时间和样品名称后送 QC 测定 TSB 培养基的微生物限度，样品标识为 AY-A1， （A 代表冻干 A 模块，Y 代表产品批次号，第一批用“1”标识，以此类推，后面的取样标识同此 原则） 。 方法：按中国药典微生物限度检查法（附录 XI J）检验 可接受标准：10cfu/ml。 生产操作人员用提前 24h 灭菌的 0.22m 除菌过滤器，过滤上述 TSB 培养基溶液。 过滤器应已按无菌制剂车间过滤器清洗、更换及测试标准操作规程 （SOP-XZJ-SP-UC-004） 进行了过滤前完整性测试的，确定为合格方可使用。过滤结束后，岗位操作人员对过滤器按无 菌制剂车间过滤器清洗、更换及测试标准操作规程 （SOP-XZJ-SP-UC-004）进行过滤后完整性 测试。 TSB 培养基经除菌过滤至已提前 36h 清洁灭菌的 B 级区的储液罐中，贮存 12h。 灌装开始前，生产操作人员用提前 36h 灭菌的 0.22m 除菌过滤器，过滤上述贮存了 12h 的 TSB 培养基溶液。通过管道经除菌过滤器的过滤后到灌装岗位进行灌装。在 TSB 培养基 压滤进料液缓冲罐前的除菌过滤器上端取样口处，QA 用已灭菌的具塞锥形瓶取 20ml 过滤后 的 TSB 培养基，共取 2 瓶，在瓶身标明取样位置、取样数量、取样时间和样品名称后送 QC 进行 14 天培养的无菌检查（若有菌生长需对样品进行菌种鉴定） ，样品标识为 AY-A2- 1，AY-A2-2。 方法：按中国药典无菌检查法（附录 XI H）检验，锥形瓶样品在 2025培养 7 天后，又在 3035培养 7 天。 可接受标准：应无菌生长。 过滤器应已按无菌制剂车间过滤器清洗、更换及测试标准操作规程 （SOP-XZJ-SP-UC-004） 进行了过滤前完整性测试的，确定为合格方可使用。过滤结束后，岗位操作人员对过滤器按无 菌制剂车间过滤器清洗、更换及测试标准操作规程 （SOP-XZJ-SP-UC-004）进行过滤后完整性 测试。 灌装结束后，生产操作人员将料液贮存罐（小缓冲罐）不清洗，存放 24h 后，QA 用 2 支灭 菌的棉签分别擦拭料液贮存罐内底部和侧部，将棉签分别放入已灭菌的锥形瓶中，并将锥形 瓶中盖上胶塞，用密封纸封口。在瓶身表明取样位置，取样时间和样品名称后送 QC 进行 14 天培养的无菌检查（若有菌生长需对样品进行菌种鉴定） 。样品标识：AY-A3-1，AY-A3-2， 空白样品标识：AY-A3-3。 方法：按中国药典无菌检查法（附录 XI H）检验，西林瓶样品在 2025培养 7 天后，又在 3035培养 7 天。 可接受标准：应无菌生长。 灌装结束后，生产操作人员将罐装机上的料管、针头和灌注泵用除菌过滤后的 WFI 冲洗 15min，再用除菌过滤后的新鲜 75%乙醇密封和浸泡管道、针头和泵 24h 后，再用新鲜的酒 精冲洗管道、针头、灌注泵 5min，再用新鲜除菌过滤后 WFI 冲洗 15min，QA 用已灭菌的具 塞锥形瓶取冲洗的水样 ml，共取瓶。在瓶身表明取样位置、取样数量、取样时间和样品名 称后送 QC 进行 14 天培养的无菌检查（若有菌生长需对样品进行菌种鉴定）及酒精残存的检 查。样品标识为 AY-A4-1，AY-A4-2，AY-A4-3。 方法：按中国药典无菌检查法（附录 XI H）检验，锥形瓶样品在 2025培养 7 天后，又在 3035培养 7 天。 可接受标准：应无菌生长。 8.2 Vial Washing and Drying, Stopper Washing 洗烘瓶、胶塞清洗洗烘瓶、胶塞清洗 生产操作人员在 TSB 培养基灌装前 2 天领取胶塞约 20000 只，按胶塞清洗灭菌工序标准操作 规程 （SOP-XZJ-SP-PF-002）进行清洗灭菌。已清洗灭菌处理好的胶塞应立即转运至提前 12h 灭菌的胶塞无菌转运桶中后取样，模拟灌装过程中对转运桶接胶塞的过程进行模拟，胶塞按照生 产计划使用。若胶塞清洗或灌装过程中损耗过大，应及时补充清洗灭菌好的胶塞。 胶塞通过胶塞无菌转运系统将胶塞转运至 A 级环境下，对胶塞进行密封保存。 培养基模拟灌装前，在 A 级环境下，QA 用已灭菌的具塞锥形瓶对胶塞取样 30 只，共取 2 瓶。 在瓶身标明取样位置、取样数量、取样时间和样品名称后送 QC 进行无菌、细菌内毒素的检 查。样品标识为 AY-B1-1，AY-B1-2。 方法：华北制药股份有限公司企业标准灭菌后胶塞、空瓶控制标准 （Q/HYG J 06021102-2012） （检测方法 5.1）检验； 可接受标准：应无菌生长。 华北制药股份有限公司企业标准灭菌后胶塞、空瓶控制标准 （Q/HYG J 06021102- 2012） （检测方法 5.2）检验； 细菌内毒素检查：0.2