合理选择抗高血压药物关注生活质量.ppt

,合 理 选 择 抗 高 血 压 药 物 关注生活质量 北京医院心内科 季福绥 2009-10-10,Ezzati et al. Lancet 2002;360:134760,高血压 (HTN),吸烟,高胆固醇,低体重,性别为男性,高体重指数,少动生活方式,饮酒,室内环境污染,缺铁,0,1000,2000,3000,4000,5000,6000,7000,8000,死亡率分布(百万，总数 55,861,000),高血压是全球第一位死亡危险因素,心血管死亡危险,0,2,4,8,115/75,135/85,155/95,175/105,6,收缩压/舒张压 (mmHg),*年龄为 4069 岁的个体,4倍 危险,8倍 危险,Lewington et al. Lancet 2002;360:190313,血压每升高20/10mmHg*心血管危险加倍,1倍危险,2倍 危险,中国心血管病报告 2006,每年新增高血压患者1000万,2006年中国高血压人数2亿,高血压是我国严重的公共卫生问题,高血压是中国人群心血管病的第1位危险因素,75%中国高血压患者仍未接受治疗,0,20,40,60,80,100,知晓率,治疗率,知晓患者,未知晓患者,患者比例%,30.2%,24.7%,治疗患者,未治疗患者,2002年：中国高血压患者的知晓率仅30%、治疗率仅25%,中国心血管病报告2006年,中国高血压患者降压达标状况,2002年：总体达标率仅6% ，已接受治疗患者的达标率仅25%,0,20,40,60,80,100,全部高血压患者,接受治疗的高血压患者,达标患者,未达标患者,患者比例%,6%,25%,中国心血管病报告2006年,近年来的大型临床研究均一致证实: 降压是减少心脑血管事件的硬道理,最受关注的 硬终点,降低心脑血管事件是降压治疗的根本目的,ESC2007指南,降低心脑血管事件风险,2005中国高血压防治指南,JNC-7,高血压治疗,JNC-7 中国高血压指南 Journal of Hypertension,2007,25:11-5-1187,怎样选择抗高血压药改善生活质量?,关注降压质量 高品质降压,全面干预危险因素 全面保护靶器官,完善的高血压治疗策略,合理选择抗高血压药物强效降压,强效 降压,长效 降压,良好的依从性,平稳 降压,1,2,4,3,降压 质量,联 合 用 药 意 义,单药只使40-60%病人血压达标，联合治疗可达80%以上 单药只干预一种，联合治疗则干预多种升压机制 低剂量联合减少不良反应 不同峰效应的药物联合会延长降压时间 会加强对靶器官保护作用,联合用药降压疗效相加效应,M R Law et al, BMJ 2003; 326; 1427-doi: 10.1136,119项研究荟萃分析,联合用药副反应的抵消效应,M R Law et al, BMJ 2003; 326; 1427-doi: 10.1136,5.2 %,10.4%,7.5%,联合用药原则 Cambridge AB/CD法则,ACEI A AIIA 抑制RAS活性 B -B C CCB 激发RAS活性 D 利尿剂 两药联合A（或B）+C（或D） 三药联合A+C+D,Lancet 1999; 353: 2008-13.,A,SNS RAAS 总体钠,病人 1 病人 2 病人 3,不同高血压患者血压升高的机制不同,容量- 肾素两极学说与降压药联合,Laragh JH. Am J Hypertens. 2001;14:1173-1174,两类药物作用互补，适合搭配联用,b-blockers,Angiotensin receptor antagonists,Thiazide diuretics,Calcium antagonists,ACE inhibitors,-blockers,欧洲高血压治疗指南(ESC/ESH,2007) 合理的降压联合治疗方案,Angiotensin receptor antagonists,Thiazide diuretics,Calcium antagonists,ACE inhibitors,欧洲高血压治疗指南修改(ESC/ESH,2009),在多种降压药物联合治疗方案中，ARB/HCTZ是一种双赢的联合方案。HCTZ明显提高ARB的降压幅度和速度;ARB显著减少和减轻HCTZ的不良反应。,ARB/HCTZ是一种双赢的联合方案,氯沙坦与HCTZ联合治疗明显增强降压作用,MacKay et al. Arch Int Med 1996; 156:278,欧洲最大的高血压研究 -ASCOT,A randomised controlled trial of the prevention of CHD and other vascular events by BP and cholesterol lowering in a factorial study design,ASCOT-BPLA：络活喜组更好地降低血压,mm Hg,60,80,100,120,140,160,180,Time (years),Baseline,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,4.5,5,5.5,阿替洛尔 苄氟噻嗪 络活喜 培哚普利,137.7,136.1,79.2,77.4,平均差值 1.9mmHg,Last visit,平均差值 2.7mmHg,SBP,DBP,163.9,164.1,94.8,94.5,P0.001,P0.001,ACCOMPLISH:一个全新的高血压研究,传统的高血压治疗措施: 初始单药治疗，若血压未达标再加药 ACCOMPLISH: 对高血压高危患者起始就联合治疗 特定的联合治疗可能带来降压外的靶器官保护作用,目前所有研究中血压控制率最高的,Sources: Dahlof B, et al. Lancet. 2002; ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002; Julius S, et al. Am J Hypertens. 2003; Dahlof B, et al. Lancet. 2005; Jamerson K, et al. Blood Press. 2007,#,结 论,ACCOMPLISH研究通过联合治疗达到了罕见的血压控制率，提供了一种降低无数高血压患者心血管风险的新选择。 ACCOMPLISH研究的结果提供了初始接受ACEI/CCB联合治疗的有力证据，向指南提出的以利尿剂为基础的联合治疗提出了挑战,合理选择抗高血压药物-长效降压,强效降压,长效 降压,良好的依从性,平稳降压,1,2,4,3,降压 质量,诊室血压控制不代表24小时整体血压控制,西班牙ACAMPA研究(采用ABPM)、日本J-MORE研究(采用HBPM)证实： 约60%诊室血压得到控制的患者，其清晨血压并未得到控制,0,10,20,30,40,50,60,70,ACAMPA(ABPM),J-MORE(HBPM),患者比例%,Hypertens 2006;24 (suppl 2):S11S16,清晨血压与靶器官损害和心脑血管事件密切相关,高血压患者的左室肥厚和心血管死亡率随清晨血压升高幅度的增大而显著升高,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,1st,2nd,3rd,4th,0,2,4,6,8,10,12,14,16,LVM/h,LVM/h*,晨起收缩压的变化(四分位),死亡/事件,心血管事件*,心血管死亡*,*P0.05;*P0.001,Journal of Hypertension 2006, 24 (suppl 2):S11S16,RAS抑制剂：抑制清晨血压.保护心血管,清晨RAS系统激活是清晨血压升高的重要机制 RAS抑制剂 阻断清晨血压升高 抑制组织RAS激活 抑制氧化应激 避免血管损伤 减少心血管疾病,Journal of the American Society of Hypertension 2008;2(6):397402,“24小时完全抑制RAS系统可以在降低24小时血压的同时，抑制清晨血压升高和组织RAS激活，更有效地协同保护心血管”,ESH2009最新研究结果：以缬沙坦为基础的降压方案长效降压，持久控制24小时血压,钙拮抗剂的演化发展,类别 第一代 第二代 新活性成分和/或 新活性成分 新剂型 二氢吡啶类 硝苯地平 硝苯地平 贝尼地平 氨氯地平 (动脉 心脏) 尼卡地平 SR/GITS 依拉地平 拉西地平 非洛地平ER 美尼地平 尼卡地平SR 尼伐地平 尼莫地平 尼索地平 尼群地平 硫氮卓酮类 地尔硫卓 地尔硫卓SR (动脉 = 心脏) 苯烷基胺 维拉帕米 维拉帕米 SR (动脉 心脏) 加洛帕米 缩略语: ER = 缓释; GITS = 胃肠道治疗系统; SR = 持续释放,第三代,(特异性),Zanchetti, 1997,氨氯地平的药代动力学 -起效和缓作用持久,Mims Annual 1994.产品资料:Kaiser G et al. 1990,Ulm Eh etal, 1982, Salveth A, 1990,络活喜:更持久降压,络活喜有效控制清晨血压上升速度,优于其他CCB,C. Macchiarulo et al. Cur Ther Res Clin Exp. 2001;62:236-253.,合理选择抗高血压药物平稳降压,强效降压,长效降压,良好的依从性,平稳 降压,1,2,4,3,降压 质量,血压变异性反映血压波动的程度,18世纪 意识到血压不是恒定的，而是在一定范围内波动的 1969年 英国人首次运用动脉内插管技术对人的血压进行了连续监测，对血压的自发性波动有所了解 20世纪80年代 形成了血压变异性的概念 血压变异性的高低反映血压波动的程度,中华心血管病杂志2005 年第33卷第9期：863-866,高血压程度加重，血压变异性增强,24小时MAP: 819 1032 11016 12625 袖带MAP: 944 1114 1246 14812,标准差mmHg,MAP *P0.05,正常血压,临界高血压,中-重度高血压,重度高血压,J Hypertension 2003;21(Suppl 6):S17-23,血压变异性增高心血管事件显著增加,286例患者随访3.3年，观察血压变异性对早期动脉粥样硬化和心血管事件发生率的影响,Circulation. 2000;102:1536-1541,血压变异性强著加快动脉粥样硬化进展,血压变异性强，显著加快动脉粥样硬化进展,0.11,0.55,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,血压变异性15mmHg,血压变异性15mmHg,颈动脉IMT进展速度(mm/年),N=286 P0.005,Circulation. 2000;102:1536-1541,评价降压药物变异性的指标: T/P比值,T/P比值 降压药物前一剂量终末、下一剂量使用以前的血压降低值(谷效虑)与药物峰效应时测得的血压降低值的比值（均需安慰剂校正） FDA要求降压药物的谷效应至少保留峰效应的50%，即T/P比值应50%,Journal of Hypertension 2005, 23 (suppl 1):S19S25,评价降压药物变异性的指标: 平滑指数,血压测量方法 进行2次24小时动态血压监测，计算平均每小时的血压 治疗前 治疗中，末次给药时 计算方法 计算每小时血压较基线的改变值 计算上述每小时变化值的均值(DH)及其标准差(SD) 平滑指数越大(1)，降压越平稳,Journal of Hypertension 2005, 23 (suppl 1):S19S25,0,4,8,12,16,20,23,-15,-10,-5,0,H=8.5 SD=4.8,BP(mmHg),血流自动调节机制,50,150,器官血流,正常血压(60-150mmHg),慢性高血压 靶器官损害 血管病变 老年ISH,平均动脉压 (mm Hg),正常血压者MBP快速降至60mmHg(90/45mmHg),高血压病人MBP 快速降至120mmHg(160/100mmHg)即可引起靶器官缺血性改变,急性脑中风,Beautiful研究： 心率70次/分显著增加心血管事件发生率,降压治疗心率不容忽视,Lancet. 2008 Sep 6;372(9641):817-21,心血管事件风险增幅,34%,53%,46%,心血管死亡,心衰入院,心梗入院,冠脉成形术,38%,p=0.0041,p0.0001,p=0.0066,p=0.037,0,10,20,30,40,50,60,冠脉缺血,氨氯地平和缓降压，带来心血管获益,姚泰主编，生理学，人民卫生出版社，2001,x,x,x,更多减少心梗,降压过快引起冠脉血供不足,冠心病及高血压患者,冠脉粥样硬化,冠脉自我调 节力降低,冠脉血供不足,回心血量减少,冠心病,高血压,关于二氢吡啶类CCB作用的Ca2+通道亚型,既往研究成果 L-型 Ca2+通道是二氢吡啶类CCB的主要作用位点 二氢吡啶类CCB的降压疗效源自抑制L-型Ca2+通道 最新进展 多种二氢吡啶类CCB还可抑制其他Ca2+通道亚型：N、T、P/Q-型Ca 2+通道 抑制非L-型Ca2+通道带来更多收益 抑制非L-型Ca2+通道完善了单纯L-型CCB的缺陷,N-型Ca2+通道的分布,Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 (2006) 798802,大量分布于交感神经末梢 在调控交感神经活性中发挥重要作用 N-型Ca2+通道选择性抑制剂可以阻断去甲肾上腺素释放,氨氯地平同时作用于L、N型钙通道,硝苯地平、非洛地平仅阻断L型钙通道,0,50,100,硝苯地平,氨氯地平,非洛地平,通道阻滞率（%）,N-型,L-型,JPET 1999;291:464473,N-型Ca 2+通道： 同时分布于出/入球小动脉 阻断N-型Ca 2+通道同时扩张出/入球小动脉，降低肾小球压,L-型Ca 2+通道： 仅分布于入球小动脉 阻断L-型Ca 2+通道主要扩张入球小动脉，升高肾小球压,Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353.,络活喜同时作用于L、N型钙通道,络活喜同时扩张肾小球出入球小动脉,缬沙坦平滑指数与氨氯地平相当,Val-syst研究: 氨氯地平与ARB(缬沙坦)的平滑指数均1，无显著差异,氨氯地平SBP的SI=1.58,缬沙坦SBP的SI=1.70,Blood Pressure Monitoring 2004, 9:9197,n=67,n=71,缬沙坦：24小时平稳降压,Neutel J et al. Clin Ther 1997;19:44758,缬沙坦或安慰剂每日一次治疗8周后24小时动态SBP/DBP,安慰剂 (n=42) 缬沙坦 80 mg (n=44) 160 mg (n=41) 320 mg (n=45),SBP (mmHg),165,155,145,135,125,115,0,DBP (mmHg),8,10,12,14,16,18,20,22,24,2,4,6,8,105,100,90,80,70,95,85,75,0,时间（小时）,合理选择抗高血压药物依从性,强效降压,长效降压,良好的依从性,平稳降压,1,2,4,3,降压 质量,缬沙坦有良好的耐受性，其副作用低于氨氯地平,氨氯地平组的外周水肿发生率是缬沙坦组的2倍,事件发生率%,缬沙坦(n=7622),氨氯地平(n=7576),P0.0001,以缬沙坦为基础的降压方案有良好的耐受性： 总不良事件和水肿发生率均显著低于氨氯地平,缬沙坦/HCTZ 160/12.5 mg (n=44),氨氯地平 10 mg (n=44),事件发生率%,总体不良事件,踝部水肿,Malacco et al. Adv Ther 2004;21:14961,不同CCB对T/P比值的个体差异,络活喜减少T/P比值个体间差异,Norvasc US PI Plendil US PI Adalat US PI,140,135,130,125,120,115,0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0,(年),133.9,133.2,125.5,121.2,络活喜组(n=1042),阿替洛尔组(n=1031),外周收缩压: 平均差异(AUC)=0.7(-0.4-1.7)mmHg,P=0.2,中心收缩压:平均差异(AUC)=4.3(3.3- 5.4)mmHg,P0.0001,收缩压 (mmHg),*CAFE研究：2199例来自5个英国ASCOT研究中心的患者，中心动脉压可评估人群为2073例：络活喜为基础 的治疗方案组（n=1042）和阿替洛尔为基础的治疗方案组（n=1031）。随访4年。,ASCOT-CAF: 络活喜更多降低中心动脉压,Williams B et al. Circulation 2006;113:1213-1225.,降压治疗关注生活质量,关注降压质量 实行高品质降压,全面干预危险因素 全面保护靶器官,完善的高血压治疗策略,X,各高血压指南选择降压药物的出发点： 根据患者的心血管危险因素、并发症或适应症选择降压药物,几乎全部高血压指南均强调以下用药理念：根据患者的心血管危险因素、并发症或适应症选择降压药物,ESH/ESC2007高血压指南:影响预后的因素,危险因素 SBP和DBP 水平 脉压水平 (老年人) 年龄 (男性55岁；女性65岁) 吸烟 血脂异常 空腹血糖：5.66.9 mmol/L 糖耐量实验异常 腹型肥胖(男性腰围102 cm，女性腰围88 cm) 早发CVD家族史 (发病年龄：男性55岁；女性65岁),亚临床靶器官损害 心电图或超声心动图提示LVH 颈动脉壁增厚(IMT 0.9 mm)或有斑块 颈动脉-股动脉脉搏波传导速度12 m/s 踝-臂指数 0.9 血肌酐轻度升高：男性1.31.5 mg/dl；女性1.21.4 mg/dl 肾小球滤过率估计值60ml/min/1.73m2 或肌酐清除率60 ml/min 微量白蛋白尿： 30300mg/24h 或 白蛋白-肌酐比值：男性17；女性25mg/g肌酐,左旋、右旋氨氯地平各有不同作用,左旋氨氯地平强效阻断L型钙离子通道，达到降压目的；而右旋氨氯地平则可促进内源性NO释放，后者是保护血管内皮功能的关键因子。,络活喜显著减少所有主要事件发生率,Pitt et al. Circulation. 2000. In press.,累计的事件/ 操作发生率 (%),随访月数,络活喜 (n=417),P=0.01,30.0,25.0,20.0,15.0,10.0,5.0,0.0,0,6,12,18,24,30,36,安慰剂(n=408),31%,络活喜显著减少所有主要事件及操作的发生率达31%,右旋结构 血管保护作用证据,PREVENT研究显示：经过3年治疗，络活喜使颈动脉内膜中层厚度较基线时降低0.013mm，而安慰剂组患者的颈动脉内膜中层厚度则增加了0.033mm。络活喜较安慰剂显著延缓颈动脉IMT进展（P=0.007) 。,PREVENT研究:络活喜显著延缓颈动脉粥样硬化的进展,治疗的高血压患者,即使控制血压， 高血压患者的冠心病风险仍显著高于常人,Andersson OK. Br Med J. 1998;317:167-171.,686名高血压患者和6810名血压正常人群，平均随访22-23年,冠心病生存,185/114145/89mmHg,146/93mmHg,1.0,0.9,0.8,0.7,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22,无高血压患者,P=0.0001,高血压加剧动脉粥样硬化发生,单核细胞,LDL穿透性,巨噬细胞,内皮依赖的血管舒张性,内皮通透性,oxLDL,脂蛋白与血管壁的接触时间,Pharmacology & Therapeutics 117 (2008) 354373,即使年轻高血压患者，AS发生率已高达约50%,Prevention and Control (2005) 1:315,PBDAY研究 (Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth Study) 全球15个国家的18个临床中心 1277名因外伤死亡的人群（年龄15-34岁）,P0.001,P0.001,P0.001,0,10,20,30,40,50,60,胸主动脉,腹主动脉,右冠状动脉,高血压,血压正常,发生动脉粥样硬化的百分比,39,49,54,高血压患者抗动脉粥样硬化治疗极为重要,无论一级预防，还是二级预防，高血压患者治疗的主要目的都是为了延缓或逆转潜在的动脉粥样硬化过程。 AHA防治缺血性心脏病高血压治疗指南(2007),Circulation 2007;115:2761-2788,Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58,主要终点：非致死性心肌梗死和致死性冠心病,0,1,2,3,4,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5(年),主要终点事件发生率 (%),P=0.0005,降压药阿托伐他汀，LDL-C 133 90mg/dL,降压药安慰剂，LDL-C 133126mg/dL,36%,ASCOT-LLA：降压基础上联合阿托伐他汀， 进一步显著降低冠心病事件36%,在单纯降压降低冠心病事件10%的基础上，加用阿托伐他汀10mg，进一步显著降低冠心病事件36%，突破了冠心病的获益不足的瓶颈。,Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58,在单纯降压降低脑卒中事件23%的基础上，加用阿托伐他汀10mg，还进一步显著降低脑卒中事件27%,ASCOT-LLA：降压基础上联合阿托伐他汀， 脑卒中也进一步显著下降27%,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5(年),卒中事件累计发生率(%),1,2,3,P=0.0236,27%,降压药阿托伐他汀，LDL-C 133 90mg/dL,降压药安慰剂，LDL-C 133126mg/dL,所有患者的基线 Framingham 风险评分 15.4 所有患者的最终 Framingham 风险评分 8.0 差值 -7.4,基线,最终,3,6,0,9,12,15,18,GEMINI-AALA研究：氨氯地平/阿托伐他汀降低高血压患者的心血管风险,Erdine S,et al. J of Human Hypertens. 18 Sept. 2008; online publication,覆盖27个国家和地区（包括香港/台湾）、共计1638名高血压合并血脂异常的患者，给予氨氯地平/阿托伐他汀治疗，平均随访14周,ARB(缬沙坦)：高品质降压之外， 全面干预危险因素，全面保护靶器官,1. Julius et al. Lancet 2004; 363:202231; 2. Pfeffer et al. N Engl J Med 2003;349:1893906; 3. Cohn et al. N Engl J Med 2001; 345:166775 4. Califf et al. Am Heart J 2008;156:62332; 5. Mochizuki et al. Lancet 2007;369:14319; 6. Viberti et al. Circulation 2002;106:6728 7. Karalliedde et al. Hypertension 2008;51:161723; 8. SMART Group. Diabetes Care 2007;30:15813; 9. Hollenberg et al. J Hypertens 2007;25:19216,MARVAL MARVAL II SMART,DROP,内皮功能障碍,微量白蛋白尿,蛋白尿,终末期肾病,危险因素 糖尿病 高血压,动脉粥样硬化 LVH,心肌梗死,心室重塑,心室扩张,心衰,终末期心脏病,死亡,超过50,000例患者,JIKEI HEART,缬沙坦：有效降压同时，显著降低左室质量,104例高血压患者治疗8个月,p0.01,8个月后LVMI平均变化 (%),-16.0,-1.2,缬沙坦 80 mg n=50,氨氯地平 5 mg n=50,Mutlu et al Blood Pressure 2002;11:53-55 Yasunari et al. JACC 2004;43:2116-212,基线,缬沙坦 80-160 mg,226.1,203.3,左室质量(g),p=0.03,30例高血压患者治疗6个月,危险因素 左室肥厚,缬沙坦/HCTZ 160/25 mg,氨氯地平 10 mg,Karalliedde et al. Hypertension 2008;51:161723,n=66,*p0.0001, p=0.01 vs.基线; p= 0.001 vs. 氨氯地平,以缬沙坦为基础的降压方案： 显著降低Ao-PWV，改善动脉僵硬度,24周时Ao-PWV较基线的变化(m/s),高血压合并2型糖尿病和微量白蛋白尿患者为期24周的研究(n=65),p=0.0004,*,危险因素 PWV,15,245例高血压及高危心血管患者随访4.2年,Julius et al. Lancet 2004;363:202231,缬沙坦降低高危患者新发糖尿病危险,缬沙坦为基础的治疗 (n=5,032),0,10,14,16,2,12,4,6,8,氨氯地平为基础的治疗 (n=4,963),11.5,14.5,p0.0001,新发糖尿病发生率%,缬沙坦使新发糖尿病 危险降低 23%,危险因素 糖尿病,缬沙坦预防高危患者心血管事件，与氨氯地平相当,Julius et al. Lancet 2004;363:202231,死亡率危险比,利于有效药物,利于安慰剂,三项研究的 联合死亡率,TRACE,SAVE,AIRE,VALIANT,(归因分析),缬沙坦可保留卡托普利99.6%的生存利益,缬沙坦 使心梗后死亡危险 25%,Pfeffer et al. N Engl J Med 2003;349:1893906.,缬沙坦降低心梗后高危患者死亡危险25%,*复合主要终点：全因死亡、经心肺复苏的心脏猝死、因心衰加重住院、接受静脉强心剂或血管扩张剂治疗,Cohn et al. N Engl J Med 2001;345:166775,缬沙坦降低充血性心衰患者心血管事件危险13%,5010例接受标准治疗的CHF患者随访23个月,随机后时间 (月),100 95 90 85 80 75 70 65 0,缬沙坦(n=2,511),安慰剂(n=2,499),0 3 6 9 12 15 18 21 24 27,未发生事件的概率 (%),RR=0.87; 97.5% CI=0.770.97,p=0.009,J Hypertens Suppl,1997,15(7):S15-20. Drugs,2002,51:820-45. J Pharmacol Exp Ther,2001,265(2):826-30.,对AT1/AT2受体的选择性,30000 25000 20000 15000 10000 5000 0,代文 坎地沙坦 厄贝沙坦 替米沙坦 氯沙坦,30000,10000,8500,3000,1000,各种 ARB对AT1受