药物流行病学研究新方法国家药品不良反应监测中心.ppt

2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,药物流行病学研究新方法 回顾与展望 Newest Methods in Pharmacoepidemiology: back to basics and beyond,上海市药品不良反应监测中心 杜文民 Shanghai Center for Adverse Drug Reaction Monitoring Du Wenmin,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,药物流行病学 (Pharmacoepidemiology),药物流行病学是研究大人群中药物利用和药物作用的研究 药物流行病学是应用流行病学的方法研究临床药理学的问题 (Pharmacoepidemiology is the study of the use of and the effects of drugs in large numbers of people. Pharmacoepidemiology applies the methods of Epidemiology to the content area of Clinical Pharmacology.) Prof. Brain Strom,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,我们所看到的是 “冰山的一角”,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,各种指南是理想的临床环境下写出的,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,基于社区的临床实践遇到的是“真实世界”(real world)的条件,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,评价的原则,理想状态,因果联系,暴露,事件,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,观察性研究,评价: 双重的挑战,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,观察性研究,选择偏移 观察偏移 混杂,局限性,评价: 双重的挑战,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,哪些方面需要实效性研究?,必要性的发展,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,治疗涉及的人群 = 治疗过的人群,研究队列,?,药物相关人群,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,药物相关的问题,患病人群,医生的靶人群,合格的人群,研究人群,治疗的靶人群,治疗涉及的人群,问题,观点,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,23rd International Conference on Pharmacoepidemiology & Therapeutic Risk Management Quebec City, Canada August 19-22, 2007,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,药物流行病学研究方法,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,随机化,纳入 / 排除标准,患病人群,治疗,对照,研究方案的治疗和随访,结果?,- RCT 设计 -,患病人群,治疗的适应症,进行治疗,暴露,对照,专门的治疗和随访,结果?,- RWS 设计 -,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,评价依那西普在真实世界环境下,治疗RA的疗效、安全性和经济性 利用来自RCT的资料观察比较RWS的患者特点、临床结果和经济学评价,依那西普研究,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,RWS vs RCTs: 6个月治疗患者的ACR,*,*,*,*,* P 0.01 compared to RWS,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,12个月的停止治疗,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,局限性,样本的选择偏移 电话收集资料 没有随机分配治疗,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,结论,基础特征(预后指标)临床试验和社区实际依那西普治疗的患者是不同的 依那西普在社区治疗中，临床反应可以不同，并且治疗时间可以是重要的 依那西普的费用-效益在临床试验和社区治疗可以不同,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,关于真实世界研究的结论,RCT应该用于评价功效（efficacy ），而RWS用于决定有效性（effectiveness ） RWS 提供RCT没有的补充资料 RWS 能够作为属于药物流行病学重要的工具用于决定临床实践中真实的效益、风险和治疗价值,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,2007年7月30日 FDA顾问委员会(rosiglitazone),2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,倾向评分配对(Propensity score matching),2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,FDA 顾问委员会的结论,经过长期的讨论，我们认为使用罗格列酮治疗2型糖尿病增加的心肌缺血事件风险大于安慰剂、二甲双胍和磺脲类 （After Lengthy discussions, we conclude that the use of rosiglitazone for the treatment of type 2 diabetes was associated with a greater risk of myocardial ischemic events than placebo, metformin, or sulfonylureas.）,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,FDA 顾问委员会罗格列酮会议,“根据观察性研究，我们过去错误了” “regarding observational studies, weve been misled in the past” Clifford J Rosen MD, Acting Chiar, July 30,2007,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,FDA 顾问委员会罗格列酮会议,“药物批准或者撤市是基于随机控制试验的证据” “ Drug are approved or removed from the market on the basis of evidence from randomized, controlled trial.” Clifford J Rosen MD, Acting Chiar, July 30,2007,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,FDA 顾问委员会罗格列酮会议,“但是观察性研究也有很大的弱点” “ but also highlighted the weaknesses of observational studies” Clifford J Rosen MD, Acting Chiar, July 30,2007,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,昔布类和心血管风险,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,传统的人/时间分析,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,药物流行病学最新的研究方法,倾向评分（Propensity score ） 工具变量（instrumental variables） 边缘结构模型（marginal structural model） 病例交叉设计（case-crossover design） 新使用者设计（New-user design）,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,倾向评分的方法,效仿随机化Emulate randomization 倾向评分使治疗作为对照协变量成为可能 治疗选择的模型选用logistic回归 比较暴露对象和非暴露对象，都可以用分数倾向区别,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,工具变量,效仿随机 工具变量是一个与治疗、结果的危险因子和结果都不相关的因素（除外通过治疗） 这个分析用非混杂的工具变量替代混杂治疗的暴露 估计的工具变量对结果作用通过它与急性治疗暴露的相互关系来估计和重标（仅风险不同）,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,加拿大安大略的研究,队列研究 (Ontario Health databases) 22,620 COPD(92-97)住院病人 11% 死亡 (所有) 和 25% 一年内复发 51% 出院后90天内接受ICS,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,永恒的时间偏移（Immortal time bias）,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,TORCH 试验,超过6000COPD患者的RCT 随访3年 随机分为: 安慰剂组 LABA(salmeterol 50 mcg bd)组 ICS(fluticasone 500 mcg bd)组 ICS+LABA(500/50 mcg bd)组,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,上海药品监测与评价系统 （Shanghai Drug Monitoring & Evaluation System）,SDMES 数据库创建于2001年，并不断发展. 包含3个数据库 ADR 自发报告数据库 住院病人数据库 社区药物流行病学数据库,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,SDMES,ADR Report,SDMES 数据库,Inpatient,Community,10 hospitals,10,000 reports/yr,300,000 records,老年糖尿病患者磺脲类继发失效研究,自动信号检测,费用效益分析等,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,上海市自发报告的ADR信号自动检测,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,目的: 提高 SRS的信号检测,人工信号检测的局限性 ADR报告增加导致缺乏足够的专家评价; 专业的教育和实践与ADR报告的复杂性; 时间长； 资料使用不充分 (通常过去的报告); 不同观察者和观察者本身的变化,Insensitive to sporadic events,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,定量信号检测的方法,Bayesian methods WHO-UMC: 贝叶斯神经元网络传播法 Bayesian confidence propagation neural network method (BCPNN) USA-FDA：经验性贝叶斯伽玛泊松分布缩减法 Empirical Bayes Gamma Poisson Shrinker (GPS) Frequency methods UK-MHRA: 综合标准法（PRR 3, 2 4, a 3） Proportional ADR reporting ratio (PRR) PRR method：成比例报告比值法 Proportional ADR reporting ratio (PRR) ROR method：报告比值比法 Reporting odds ratio (Netherlands, ROR),No gold standard available!,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,定量信号检测的方法,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,以BCPNN为标准比较不同检测方法,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,已知 ADR检测信号检测的效能,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,captopril 引起咳嗽 (SH- 2 years),39 reports,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,前10个药物事件对,Total: 19 drug-event pairs Simultaneously detected by all 3 methods: 2 pairs Simultaneously detected by 2 methods: 7 pairs Only detected by 1 method: 10 pairs,2007年11月29-30日,第一届中国药物警戒研讨会 杜文民,综合5种方法的信号检测,Signal intensity (SI) =,5,i=1,Signal value by method (i),Maximum Signal value (i), 20,0 SI 100,2007年11月29-30日,