英夫利西单抗和粘膜修复.ppt

英夫利西单抗与粘膜修复,易感性个体被激活,免疫应答,免疫细胞过度激活,炎症因子,纤维形成，胶原沉积，金属蛋白酶激活，炎性介质产生,组织损伤,炎症,炎症性肠病（IBD）发病机制,240,0,12,24,36,48,60,72,84,96,108,120,132,144,156,168,180,192,204,216,228,0,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,CD病程的长期演化,Cosnes J, et al. Inflamm Bowel Dis. 2019;8:244-250.,Patients at risk: N= 2019 552 229 95 37,穿透,狭窄,Cumulative Probability (%),炎症,month,为什么要达到粘膜修复？,以往IBD治疗目标,临床缓解,复发风险,肿瘤发生风险,新的IBD治疗目标,粘膜修复,住院率,手术率,改变自然病程,长期缓解率,CD：手术的累计概率,*Kaplan-Meier analysis,Mekhjian HS et al. Gastroenterology. 1979;77:907.,5,10,20,25,30,35,0,15,发病后年限,患者需要手术百分比*,CD：术后复发率,McLeod RS et al. Gastroenterology. 2019;113:1823.,20,40,80,100,0,60,复发率,Years年,影像学/内镜检查复发 症状复发,长期的粘膜修复降低CD手术率,10年期间，降低60%疾病相关的手术风险2,1Frslie KF, et al. Gastroenterology. 2019;133(2):412-422; 2Solberg IC, et al. Gut. 2019;57(suppl II) A-15, UEGW 2019, Abstract OP070.,粘膜修复导致更少的CD手术率,Schnitzler F, et al. Inflamm Bowel Disease. 2009;15:1295-1301.,33/86,12/85,63% reduction in surgeries,腹腔大手术的需求 (随访中位数 69个月),患者比例（%）,Leuven cohort,Rutgeerts P, et al. Gastrointest Endosc. 2019;63(3):433-442.,28,19,0,0,20,40,60,80,100,Percentage of Hospitalised Patients (%),P=NS,粘膜修复可减少CD患者的住院率,ACCENT 1,粘膜修复可预示早期CD长期临床缓解,Baert. Gastroenterology. 2019;138:463468.,133名既往未接受过治疗的早期CD患者，26个中心，随机分为CIS组（IFX+AZA）或CM组（CS）,% of patients,16/23,p=0.036,8/21,p=NS,1/23,5/21,第3+4年复发或新发瘘管,第3+4年临床缓解(CDAI150, 停激素，未手术),粘膜修复可降低费用、提高生存质量,第2年粘膜修复患者较未修复患者费用少 这一差异主要考察药物费用，因为此类患者住院及手术费用较低 粘膜修复患者生存质量明显高于未修复患者，差异有统计学意义,Baert. JCC. 2019 (abstract).,粘膜修复可降低费用、提高生存质量,3年、4年患者平均费用,Baert. JCC. 2019 (abstract).,费用,粘膜愈合,未愈合,药物,住院,总费用,新的IBD治疗目标,粘膜修复,住院率,手术率,改变自然病程,长期缓解率,如何定义 粘膜修复？,粘膜修复（MH）的概念,MH通常由内镜结果评判 2019ECCO对于CD内镜下粘膜修复（endoscopic healing，EH）定义：内镜下无溃疡性病变,炎症性肠病内镜下评估手段,CDEIS(Crohns disease endoscopic index of severity),总分（各项之和） N 总数/受累节段数 N/1-5 若伴发溃疡狭窄，加3分 0-3 若伴发非溃疡狭窄，加3分 0-3 CDEIS 0-44,Rutgeertss评分,针对CD患者术后复发的情况,Rutgeertss评分,i1级,i2级,i3级,i4级,相关研究数据,英夫利西单抗& 粘膜修复,各种药物对克罗恩病的 粘膜修复的作用(DDW 2019),乙状结肠,治疗前,治疗后 (10W),患者，女,第0周：大量白苔，粘膜糜烂溃疡形成，充血水肿，肠腔明显狭窄,纵型溃疡，病变节段性分布,治疗后第10周：溃疡消失，粘膜光滑，愈合良好，假息肉形成,英夫利西单抗经典研究：ACCENT1 长期规律维持治疗的数据,临床反应定义CDAI下降25% 并且70,ACCENT 1,第10周和第54周的粘膜修复情况,ACCENT 1,单次给药,5mg/kg 英夫利西单抗 维持量,10mg/kg 英夫利西单抗 维持量,联合剂量组 (5mg/kg和10mg/kg 英夫利西单抗维持量),第10周,第54周,Rutgeerts P, et al. Gastrointest Endosc. 2019;63(3):433-442.,粘膜修复的病例（）,5 mg/kg 规律维持治疗,内镜下溃疡愈合的亚组分析,ACCENT 1,Rutgeerts P, et al. Gastrointest Endosc. 2019;63(3):433-442.,英夫利西单抗与硫唑嘌呤单药或联合治疗经典研究：SONIC 不同药物治疗对比的数据,实验设计,Week 0* 0周,Week 2 2周,Week 6 6周,Week 14 14周,Week 22 22周,Week 30 30周,Visits随访,Week 46 46周,Week 38 38周,Week 54 54周, , , 输注,最初终点（未应用糖皮质激素在26周达到缓解）,第二终点(Week 50),患者随机化分组,主要研究,延伸研究,Week 26* 26周,Week 50 50周,硫唑嘌呤2.5 mg/kg 安慰剂输注,英夫利西单抗 5 mg/kg + 安慰剂胶囊,英夫利西单抗 5 mg/kg + 硫唑嘌呤 2.5 mg/kg,* 在0和26周时进行内镜检查,SONIC,英夫利西单抗、硫唑嘌呤或两药联合治疗克罗恩病,在第26周时粘膜的愈合情况,患者比例（%）,AZA-硫唑嘌呤； Placebo-安慰剂；IFX-英夫利西,SONIC,英夫利西单抗治疗观察时间最长的研究：Leuven队列研究 不同给药方式比较的数据,5mg/kg,Week0，2，6接受IFX诱导治疗,诱导治疗无反应 n=31（14.5%）,诱导治疗有反应 n=183（85.5%）,* 按需治疗中，有65名患者因为失去疗效转变为规律治疗（之前平均治疗时间30个月，平均接受了8次IFX输注）,n=214,所有患者在接受IFX治疗前均接受了内镜检查,Fabian Schnitzler, et al. Inflamm Bowel Dis 2009;000:000000.,n=78（42.6%）接受规律治疗,n=105 * （57.4%）接受按需治疗,n=81（44.3%）按需治疗,n=102（55.7%）规律治疗,62.1% 名患者在平均6.7个月时接受了内镜检查随访,英夫利西单抗对CD患者的疗效：Leuven队列研究,Mucosal Healing Predicts Long-term Outcome of Maintenance Therapy with Infliximab in Crohns Disease.,Leuven cohort,Fabian Schnitzler, et al. Inflamm Bowel Dis 2009;000:000000.,规律治疗与按需治疗达到粘膜愈合比较,英夫利西单抗对CD患者的疗效：Leuven队列研究,Leuven cohort,67/88,94/175,P0.0001,患者比例（%）,Fabian Schnitzler, et al. Inflamm Bowel Dis 2009;000:000000.,需要接受腹部大手术的患者情况,Breslow: p 0.001 LogRank: p 0.001,进行腹部大手术并随访的患者比例,接受第一次IFX治疗后随访时间（月）,At risk: 67 36 27 21 15 8 6 3 1 190 166 149 128 111 84 62 38 10,357 289 231 176 141 113 88 56 19,Breslow: p = 0.026 LogRank: p = 0.020,Leuven cohort,英夫利西单抗治疗上阶梯VS 下阶梯疗法：STUD研究 早期CD不同疗法的数据,STEP-UP和TOP-DOWN疗法在治疗早期CD时的效果比较,在一项子研究中，患者治疗2年后的粘膜愈合情况,溃疡在2年内完全消失的比例（%）,STUD,其中 75% 需加免疫抑制剂 25% 加用类克,DHaens G, et al. Lancet. 2019;371:660-667.,2019 ECCO推荐使用英夫利西单抗治疗CD指征,国内IBD学组专家推荐 ,英夫利西单抗治疗克罗恩病的推荐方案（2019年）. 中华消化杂志2019年12月刊（待发表）,活动性 CD/T16,瘘管性 CD/T20,急性CD,慢性强制性脊柱炎,Infliximab w/ and w/o MTX/T14-T22,慢性克罗恩病,早期类风湿关节炎,CD 维持试验, T26,T32/ ACT I&II/ (T12), T37, T46,IMPACTII, T50/ ASSERT , T,T31, T38, T44,溃疡性结肠炎,银屑病,原发性硬化性胆管炎/强直性脊柱炎,MTX nave/T29,T23, REACH,SONIC,小儿 UC,英夫利西单抗全球适应症不断扩大,2019 2000 2019 2019,T72,小儿 CD,中度 CD,术后预防,PREVENT,英夫利西单抗（类克）美国