高血压药物的合理应用xiacl.ppt

,抗高血压药的合理应用,广州医学院第三附属医院药剂科 夏承来,高血压基本定义 高血压是一种以动脉血压持续升高为特征的进行性心血管损害的疾病; 是最常见的慢性病；是心脑血管病最主要的危险因素。 经非同日（一般间隔2周）三次测量，血压140和/或90mmHg，可考虑诊为高血压。,高血压概念,血压水平的定义和分级,全球高血压治疗人群中的达标情况,美国 53.1,加拿大 41.0,墨西哥 21.8,土耳其 19.8,德国 33.6,西班牙 15.5,希腊 49.5,英国 29.2,南非* 47.6,日本* 55.7,中国 28.8,台湾* 18.0,埃及 33.5,* data is for men only,Kearney et al. J Hypertens 2004; 22: 11-19,我国高血压现状：三高三低,三高,三低,0,5,10,15,20,25,30,35,知晓率,治疗率,控制率,百分比（）,30.2,24.7 ,6.1 ,2004年中国居民营养与健康状况调查报告,我国城市居民主要疾病死亡率变化,1/10万人,高血压的危害,血压水 平升高,高血压严重危害人类健康,全球30% 的人死于脑卒中、心脏意外等心血管疾病,62的卒中事件 由高血压直接导致,49的心肌梗死 由高血压直接导致,导致,导致,30%,62%,49%,卒中,心梗,高血压,造成的全球心血管疾病负担的6个主要危险因素 (WHO),SBP115mmHg 45%,胆固醇3.8mmol/L 28%,水果和蔬菜600g/day 16%,体重指数21kg/m2 15%,烟草 12%,不活动 11%,收缩压大于115mmHg 45%,胆固醇超过3.8mmol/L 28%,烟草12,Area proportional to population attributable fraction for global DALYs, overlap approx. proportional to joint effects,归因危险度,中国35-64岁人群（1992-2002）基线血压与10年总心血管事件发病的相对危险,RR,SBP 110 110- 120- 130- 140- 150- 160- 170- 180-,DBP 75 75- 80- 85- 90- 95- 100- 105- 110-,人数比例(%) 21 20 21 11 13 5 4 2 3,全国2亿高血压患者 全国每年由于血压升高而过早死亡150万人 中国每年300万人死于心血管病，其中一半与高血压有关 亚太队列表明66%心脑血管病发生与高血压有关 全国每年高血压医药费400亿元 高血压占慢性病门诊就诊人数的41%，居首位,我国高血压的负担,我国2亿高血压患者应就诊区域分布,2000万人,6000万人,1.2 亿人,高血压是可控的，大多数需长期治疗; 降压治疗的好处公认，可降低高血压患者脑卒中及心脏病风险; 降压治疗要达标； 高血压可改变的危险因素：超重/肥胖, 高盐饮食，长期过量饮酒，长期过度精神紧张。,高血压防治的基本理念,高血压的治疗,血压控制目标值： 1.一般140/90mmHg 2.糖尿病或慢性肾病 合并高血压患者 130/80mmHg,正确认识“高血压标准”是指导用药的基础 高血压诊断标准的变化（人为划分） 目标血压各不相同,高血压治疗的基本要点,高血压治疗的基本要点,非药物治疗不仅能预防高血压的发生，还能加强降压药的疗效,高血压治疗的基本要点,1 坚持预防为主 2 非药物治疗有轻度降压作用 3 具体内容： 合理膳食 限盐少脂 适量运动 控制体重 戒烟限酒 心理平衡,（一）高血压非药物治疗,非药物疗法内容和目标,内 容 目 标 减少钠盐摄入 每人每日食盐小于6克； 合理饮食 减少膳食脂肪；适量蔬菜水果每日1斤； 规律运动 每周35次中量运动； 控制体重 BMI24kg/m2；腰围男90cm；女 85cm 戒烟 坚决戒烟； 限酒 不提倡饮白酒；如饮酒，则每日白酒小于 1两; 葡萄酒小于2两；啤酒小于5两； 心理平衡 调节情绪，缓解压力。,何时开始治疗？ 治疗目标是什么？ 选择什么治疗药物？,（二）高血压药物治疗,中国高血压防治指南建议以血压水平结合评估危险因素、靶器官损害、伴随疾病估计的总危险进行分层，决定是否治疗。,高血压的治疗指征,降压治疗初始小剂量单药或两种药选用参考,C+D+A C+A+B C+A+,C+D+A C+A+B D+A+,C A D B,血压160/100mmHg 低危，中危患者,对象：,第一步,第二步,加其它降压药，如可乐定等,第三步,确诊高血压,血压160/100mmHg 高危患者（伴心脑血管病或糖尿病）,C+A A+D C+D C+B F,C+B C+D C+A D+A F,注：A：ACEI或ARB，B：阻滞剂 C：钙拮抗剂 D：利尿剂 F: 复方制剂 ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素受体拮抗剂；：阻滞剂 治疗中血压未达标，可原药加量或加另外一种药,高血压治疗主要目标是血压达标，以便最大限度地降低心脑血管病发病率及死亡率。,高血压治疗目标,建议将收缩压及舒张压降至140/90mmHg以下 老年患者的血压降至150/90mmHg以下 有糖尿病或肾病的患者，降压目标是130/80mmHg以下。 如能耐受，所有患者的血压还可进一步降低，尽可能降至120/80mmHg以下。但冠心病DBP低于60mmHg时应引起关注,高血压的治疗目标,在治疗高血压的同时，干预患者检查出来的所有危险因素，并适当处理病人同时存在的各种临床情况。,高血压治疗目标,高血压药物治疗的原则,小剂量开始 多数终身治疗、避免频繁换药 合理联合、兼顾合并症 24小时平稳降压，尽量用长效药 个体化治疗,降压药物选择,直接PTCA的优点,利尿剂 受体阻滞剂 钙拮抗剂（CCB） ACEI ARB 受体阻滞剂,一线降压药物,选择降压药物时考虑的主要因素 降压疗效与降压外的心血管保护作用 降压药物的耐受性和效价比或患者的经 济承受能力,降压与降压外的心血管保护作用是评价药物疗效的两个主要方面。 大量循证医学证明降压治疗的收益主要来自降压本身。 各类降压药之间疗效上的差异是相对 的。 不同类别降压药除降压外，具有不同的其他作用。,降压与降压外作用,降压与降压外的血管保护作用的关系：降压是前提、是根本，超越前提与根本就无从谈心血管的保护作用。但在血压控制的前提下，要选择具有特定血管保护作用的降压药，以使患者能够最大限度的获益。,降压与降压外作用,药物耐受性与性价比,患者对药物的耐受性和药物的性价比或患者的经济承受能力直接影响患者的依从性。 耐受性主要反映药物的安全性及对患者生活质量的影响。 在选择降压药时要兼顾血压达标及价格两个因素 。,利尿剂,利尿剂,HCT最初的降压作用是：排钠利尿导致体内钠、水负平衡，血容量减少，心排血量减少和血压下降。 长期用药主要由于外周血管阻力降低所致。利尿剂致小动脉平滑肌细胞内低钠，通过钠钙交换使细胞内钙含量减少，血管平滑肌细胞膜受体对去甲肾上腺素等收缩性物质的反应性降低。,利尿剂作用机制,讨论利尿剂作用机制,HCT早期外周血管阻力因交感神经系统反射性活动而增加，但不能抵消心排血量的减少，因而血压下降。 HCT可激活RAAS系统（可能由血容量减少所继发），使肾素、醛固酮增加，可拮抗HCT的部分降压作用。因而与ACEI或ARB合用是合理的。,20世纪50年代开始使用，25mg bid，副作用较多。90年代使用减少，现在又增加。 小剂量HCT（ 12.5-25mg/d）具有良好的抗高血压作用，副作用少。大于50 mg/d降压作用不增加。 以小剂量利尿剂为基础的抗高血压治疗可降低老年高血压患者心血管事件。 可单用或与其它药合用用于对各级高血压的治疗。,利尿剂的应用,适应证： 合并充血性心力衰竭 老年高血压 单纯收缩期高血压 禁忌证 强制性：痛风 可能性：妊娠,利尿剂的适应证和禁忌证,电解质紊乱: Na+, K+, Ca+, Mg+ 代谢性碱中毒 代谢改变: 高血糖, 尿毒症, 痛风 LDL-C and TG 神经内分泌激活 低血压和氮质血症,利尿剂的副作用,吲达帕胺 作用部位与HCT相似，利尿作用比HCT强。 对血管平滑肌有直接松弛作用。 2.5mg/d在降低血压的同时，对心指数、肾血流量、肾小球滤过率等无明显影响。 对脂、糖代谢无明显影响。 逆转左室肥厚。,其它利尿剂,袢利尿剂（速尿） 对肾功能正常的高血压患者，疗效不优于HCT。主要原因可能是作用时间短。 主要应用于高血压危象及有氮质血症的高血压患者。 适应症： 肾功能不全 充血性心力衰竭,其它利尿剂,螺内酯 适应症： 充血性心力衰竭 心肌梗死后 禁忌症 强制性：肾功能衰竭、高钾血症,其它利尿剂,院前处理,醛固酮拮抗剂,受体阻滞剂,心排出量持续减少（20）和周围血管阻力晚期下降(最初上升之后1236小时)可能是重要的原因。 拉贝洛尔有阻滞作用，动脉血管扩张，可迅速降低血压。,降低心输出量； 阻滞神经元末梢的受体可减少去甲肾上腺素的释放； 作用于中枢神经使肾上腺素能分泌减少； 减弱RAAS系统的活性(因为受体可介导肾素释放)。所有的受体阻滞剂均可降低血循环中的肾素水平，但抗高血压作用并不直接与此相关。不能排除阻滞剂对血管组织局部RAAS的作用。,受体阻滞剂作用机制,适应症： 心绞痛 心肌梗死后 充血性心力衰竭（剂量增加） 妊娠 快速性心律失常 禁忌症 强制性：哮喘、COPD、AVB（23度） 可能性：外周血管病、糖耐量异常、运动员和体力活动多的人,受体阻滞剂,平滑肌痉挛：支气管痉挛、肢体发凉 心脏抑制：心动过缓、负性肌力作用 穿过血脑屏障：失眠、抑郁,受体阻滞剂的副作用,ACEI,血管紧张素转换酶抑制剂,适应症： 充血性心力衰竭 左室功能不全 心肌梗死后 非糖尿病肾病 1型糖尿病肾病 蛋白尿 禁忌症 强制性：妊娠、高钾血症、双侧肾动脉狭窄,血管紧张素转换酶抑制剂,通过抑制周围和组织ACE，使血管紧张素II减少，同时抑制缓激肽酶，使缓激肽降解减少。 起效缓慢，34周达到最大降压作用，限制钠盐摄入及联合利尿剂可使起效迅速和增加降压效果。 改善胰岛素抵抗和减少蛋白尿作用，在肥胖、糖尿病和心、肾靶器官损害的高血压患者降压相对较好疗效。,血管紧张素转换酶抑制剂,干咳见于510的病人，与肺淤血或伴同疾病如呼吸系统疾病不易鉴别。可能与肺内缓激肽和/或P物质升高有关。咳嗽不是剂量依赖的，更常见于女性和亚洲人，在治疗的一周到数月出现，有时需停药。,ACEI的副作用,ACEI的副作用,由于醛固酮减少可致高钾血症，较少见于肾功能正常者，在充血性心力衰竭及老年人相对较常见。高钾最常见于肾功能受损、糖尿病、同时补钾或使用保钾利尿剂、肝素或非甾体抗炎药（NSAIDs）的病人。 蛋白尿。 血管性水肿是少见但严重的副作用。,ACEI的副作用,急性肾功能衰竭。ACEI可增加血尿素氮和肌酐水平。在继续治疗后多数病人肌酐维持稳定或降到治疗前水平。急性肾衰竭更常见于大量利尿致血容量不足、低钠血症、双侧肾动脉狭窄、优势侧（或单肾）肾动脉狭窄及肾移植受体。在这些情况下，肾素释放增加，血管紧张素水平升高，出球动脉收缩以维持GFR。ACEI降低血管紧张素水平，使出球动脉扩张，GFR降低，导致肌酐水平升高。,ACEI的禁忌症,血管神经性水肿，过敏及双侧肾动脉狭窄为绝对禁忌症。 尽管育龄妇女不是ACEI的禁忌症，但一旦怀疑或诊断妊娠即应停药。 如血钾6.0mmol/L或在ACEI治疗后肌酐升高50，或超过3mg/dL（256mmol/L以上）应停用ACEI。,ARB作用机理,血管紧张素原,非ACE途径 (例如:糜蛋白酶),收缩血管 细胞生长 钠/水储留 交感神经激活,肾素,血管紧张素I,血管紧张素II,ACE,咳嗽 血管性水肿 益处,缓激肽,非活性片段,扩张血管 抗增殖(激肽),醛固酮,AT2,AT1,通过阻断组织血管紧张素II受体亚型AT1，更充分有效血管紧张素II的水钠潴留、血管收缩和组织重构。 激活血管紧张素II受体亚型AT2 ，进一步拮抗受体亚型AT1的生物学效应。 起效缓慢，68周达到最大降压作用，作用持续24小时以上。限制钠盐摄入及联合利尿剂可明显增加疗效。 副作用少。,ARB,适应症： 2型糖尿病肾病 糖尿病微量白蛋白尿 蛋白尿 左室肥厚 ACEI咳嗽 禁忌症 强制性：妊娠、高钾血症、双侧肾动脉狭窄,ARB,降压作用主要通过阻滞细胞外钙经电压依赖L型钙通道进入血管平滑肌细胞内，减弱兴奋收缩耦联，降低阻力血管的收缩反应性。 钙拮抗剂还能减轻血管紧张素II 和肾上腺素能受体的缩血管效应，减少肾小管钠重吸收。 钙拮抗剂降压起效迅速而强力，降压疗效和降压幅度相对较强，短期治疗一般降低血压10%-15%，剂量与疗效呈正相关关系，疗效的个体差异性较小，与其它类型降压药物联合治疗能明显增强降压作用。,钙拮抗剂,除心力衰竭外,钙拮抗剂较少有治疗禁忌证，对血脂、血糖等代谢无明显影响，长期控制血压的能力和服药依从性较好。 老年患者有较好的降压疗效； 高钠摄入不影响降压疗效； 非体类抗炎症药物不干扰降压作用； 在嗜酒的患者也有显著降压作用； 可用于合并糖尿病、冠心病或外周血管病患者； 长期治疗时还具有抗动脉粥样硬化作用,钙拮抗剂,适应症： 前列腺增生 高脂血症 禁忌症 强制性：体位性低血压 可能性：充血性心力衰竭,受体阻滞剂,交感神经抑制剂：利血平 直接血管扩张剂：肼屈嗪 副作用多，不单独使用，可联合药。,其它降压药,六大类降压药的相同与不同,相同之处 降压幅度相同 不同之处 强适应症不同 对靶器官保护不同 循证医学证据不同,根据病人的具体情况，六大类抗高血压药均可以作为首选、单用或联合应用治疗高血压。 受体阻滞剂一般只有在嗜铬细胞瘤、老年高血压伴前列腺增生或联合用药时作为首选。,降压药物选择总原则,ARB在预防脑卒中方面优于-阻滞剂，尤其对老人和左室肥厚的病人 HCT更能预防心力衰竭的发生 ACEI和ARB能延缓糖尿病和非糖尿病肾病的肾功能不全 ARB改善左室肥厚的效果优于-阻滞剂 在延缓颈动脉粥样硬化方面，钙拮抗剂优于利尿剂,降压药物的选择,利尿剂、 -阻滞剂、钙拮抗剂、ACEI及ARB是主要的降压药物。 阻滞剂仍可考虑使用，尤其合用。,降压药物的选择,联合用药,1,2,3,4,AASK (92mmHg MAP),HOT (80mmHg - 舒张压),MDRD (92mmHg MAP),ABCD (75mmHg - 舒张压),UKPDS (85mmHg - 舒张压),降压药物数量,在不同血压控制水平的随机化试验中，为了降低血压而应用的不同类型抗高血压药物的平均数量,控制血压要用多少种药物?,重要的高血压理论 10的法则（Rule of TENS） 高血压的两种类型（Two Basic Types）,Baseline Monotherapy,- 10,- 20,mmHg,10的法则（Rule of TENS）,1 additional drug for every additional 10 mmHg reduction in BP,六大类降压药中任何一类药物，起始剂量单一用药只能降低收缩压约10mmHg 六大类降压药之间在降压幅度上相同，要避免片面夸大某一类降压药物的降压作用,10的法则（Rule of TENS）,高血压的两种类型 Two Basic Types,肾素过多（RAAS激活）-65% 盐敏感-35% Treatment for one type of hypertension will be ineffective for the other,拮抗RAAS的药物 ACEI, ARB, BB Salt-reducing drugs Diuretics, CCB 拮抗RAAS的药物对65%的病人有效。,高血压的两种类型,联合用药的重要性,是控制高血压的关键 HOT：单一用药由63到33 联合用药由4250到93 JNC7：血压比目标血压高20/10mmHg，初始用药可联合用药。,联合用药的基本要求,联合用药的一般要求为： 两种药物作用机制不同，最好可以互补； 两种药物联用后的降压效果应优于任一独立组合； 联用后不良反应减少，或至少不增加； 为提高依从性，最好每天一次给药，疗效维持24小时以上； 联用后有更好的靶器官保护作用。,采取各药的按需剂量配比处方，其优点是可以根据临床需要调整品种和剂量 采用固定配比复方，其优点是方便，有利于提高病人的依从性。 传统复方制剂：复降片、降压0号、珍菊片,联合用药方式,并发症处理,降压联合治疗方案,利尿剂 -阻滞剂 利尿剂ACE抑制剂/ARB 二氢吡啶类钙拮抗剂-阻滞剂 钙拮抗剂ACE抑制抑制剂/ARB -阻滞剂-阻滞剂 钙拮抗剂利尿剂 其它,1、噻嗪类利尿剂保钾利尿剂,利尿剂引起的低钾增加心脏骤停。氨苯喋啶和阿米洛利的利尿和降压作用相对较小，与噻嗪类合用的目的主要是保钾。螺内酯，有降低血压及一定程度的利尿作用。耐受性好，不良反应少。 在与大剂量ACEI，ARB合用时，在某些病人要警惕高钾血症，如糖尿病、慢性肾功能不全病人。对减轻靶器官损害如左室肥厚及微量蛋白尿尤其有效。 袢利尿剂，如速尿，也可与保钾利尿剂合用。在治疗顽固水肿时，有时袢利尿剂与噻嗪类合用，容量不足和低钾是常见的副作用。,2、受体阻滞剂+噻嗪类利尿剂,支持该组合的证据有STOP、MRC及ALLHAT等研究。噻嗪类利尿剂的剂量HCT12.5mg，甚至6.25mg可降低血压。 利尿剂和受体阻滞剂均可降低血压。但无试验证明，受体阻滞剂可降低高血压患者的心血管发病率和死亡率。受体阻滞剂加利尿剂组合对心血管发病率和死亡率的有益作用来自利尿剂治疗，对无并发症的高血压患者，应避免这种在联合用药。对老年病人更是如此，他们常为单纯收缩期高血压。 心肌梗死后病人及CHF病人。,3、抗肾上腺素能药利尿剂,现在少用。抗肾上腺素能药，如甲基多巴、可乐定、利血平等对高血压的病理生理有许多有益的作用。这些药物减轻心脏/血管肥厚，减少蛋白尿，维持心输出量，降低血管阻力及保持肾灌注。即使在代谢综合征的患者，抗肾上腺素能药对异常的内分泌代谢也有有益的作用，小剂量耐受好。 在达到其它类别抗高血压药物相似疗效时，其副作用大。 无对心血管发病率和死亡率的循证医学证据。,4、钙拮抗剂利尿剂,大规模临床试验证明钙拮抗剂利尿剂有相加的降压作用，非二氢吡啶类更强。因此，从血压的角度看，两者合用是合理的。但利尿剂低钾，而钙拮抗剂尽管不致低钾，有一些利钠作用。因此，两者合用理论上使过多容量缺失。,4、钙拮抗剂利尿剂,钙拮抗剂引起的踝水肿不是钠水潴留引起，而是用于直立时，小动脉收缩减弱，使毛细血管高压所致。因此这种血管扩张性水肿对利尿剂反应不好，而对阻断RAAS（ACEI或ARB）反应很好。,5、钙拮抗剂受体阻滞剂,短效钙拮抗剂增加心率和心输出量，激活交感神经系统，对心血管不利。长效钙拮抗剂上述作用较小，但部分二氢吡啶类单剂治疗者，数周后仍有这些作用。非二氢吡啶类钙拮抗剂降低交感神经张力。 二氢吡啶类增加交感神经活性的作用可为受体阻滞剂所抵消。因而这种组合在高血压和冠心病是有用的，也有循证医学证据。 非二氢吡啶类不要与受体阻滞剂合用，对窦房结和房室传导有相加的。,6、受体阻滞剂+ACEI/ARB,有证据表明这种组合的降压作用小于相加作用， ALLHAT研究支持这种观点。 受体阻滞剂降压作用在某种程度上，与减少球旁细胞肾素释放有关。肾素减少意味着可用于转化为血管紧张素的血管紧张素减少。结果ACEI作用的基质减少，疗效降低。对ARB也是如此。 使用ACEI或ARB后，由于负反馈机制，球旁细胞被刺激，分泌更多的肾素。这种“代偿”性的肾素分泌可为受体阻滞剂削弱。因此，通过降低使用ACEI/ARB患者血肾素水平，受体阻滞剂应有相加的降压作用。,7、钙拮抗剂ARB,较之于ACEI，ARB无咳嗽及血管性水肿的副作用。因而其疗效非常类似于钙拮抗剂ACEI，但副作用更小。ARB对2型糖尿病的肾保护作用明确，对高血压合并糖尿病的患者钙拮抗剂ARB是很好的选择。,8、ACEIARB,血压和靶器官保护有相加作用，对血压的相加作用小，对微量蛋白尿及CHF病人的血流动力学的相加作用更明显（CALM研究）。目前认为这个组合应作为严重高血压、心力衰竭或蛋白尿患者治疗的最后选择，特别适合于高血压伴糖尿病肾病，蛋白尿减少胜于单药。,9、钙拮抗剂ACEI,所有钙拮抗剂都可与ACEI合用，合用可能具有协同降压作用。 二氢吡啶类钙拮抗剂增加交感神经活性及RAAS活性，这些作用可为ACEI所抵消。这个组合在药理上是有益的。支持的证据有ELSA、PREVENT、INSIGHT及SECURE等试验。,10、ACEI+利尿剂,就降压而言，这个组合有明显的相加作用。 ACEI+利尿剂延长降压疗效。