抗血小板药物的抵抗现象——机制、诊断和对策韩雅玲.ppt

抗血小板药物的抵抗现象,沈阳军区总医院心内科 韩 雅 玲 2009.5.25 沈阳,机制、诊断和对策,一、什么是抗血小板药物抵抗？,阿司匹林抵抗 (Aspirin Resistance, AR) 氯吡格雷抵抗 (Clopidogrel Resistance, CR),定义：服用常规剂量的抗血小板药物后，其作用靶点的生物学活性没有受到显著抑制 临床：接受抗血小板药物治疗过程中发生血栓事件 实验室：血小板的活化和聚集功能未得到充分抑制,临床最受重视的抗血小板药物抵抗,非动脉粥样硬化栓子性血栓 非特异性治疗失败 患者依从性差 抗血小板药物剂量不足,临床血栓事件,抗血小板药物不敏感,临床血栓事件的发生原因,二、抗血小板药物抵抗的临床意义,AR病人临床心血管事件发生率增高,Casterella P. SCI 2019,阿司匹林敏感,阿司匹林抵抗,抗血小板药物抵抗的临床意义,Gum PA, et al. J Am Coll Cardiol 2019; 41:961-965,AR病人临床心血管事件发生率增高,51.7,37.9,10.3,3.4,65.5,1.6,0,38.5,23,24.6,0,10,20,30,40,50,60,70,Any elevation,1-3x,3-5x,5x,2ng/ml,Aspirin-resistant,Aspirin-sensitive,p=0.006,p=0.012,CK-MB增高倍数,TnI,Chen et al. JACC 2019;43:1122-6,AR与非急诊PCI后心肌坏死,CR与临床事件,Circulation 2019;109:3171,%,60例AMI行PCI病人，随访6个月结果,MACE,三、抗血小板药物抵抗的可能机制,依从性差/剂量不足,药物相互作用,血小板更新过快,旁路途径活化,基因多态性,临床危险因素,1、临床危险因素与抗血小板药物抵抗,老年 糖尿病 吸烟 代谢综合征 急性冠脉综合征 既往心血管事件 肝肾功能异常 血液系统疾病,抗血小板药物抵抗,炎症介质 细胞因子 血管反应性 血小板数量 血小板功能,通过临床危险因素预测抗血小板药物抵抗？,2、药物相互作用与抗血小板药物抵抗,布洛芬与阿司匹林的相互作用,NEJM 2019; 345:1809-17 Lancet 2019;361:573-4,ASA与COX-1不可逆结合，阻断AA生成TXA2；布洛芬与COX-1可逆结合，减弱ASA的作用,ASA+布洛芬 (存活率下降),ASA,氯吡格雷,CYP3A4,活性代谢产物,阿托伐他汀 辛伐他汀 西力伐他汀,CYP3A4,代谢,竞争性抑制,* 普伐他汀和氟伐他汀不经CYP3A4途径代谢,他汀与氯吡格雷相互作用的机理,CYP3A4：细胞色素P450 3A4,3、药物相互作用与抗血小板药物抵抗,实验室：阿托伐他汀降低氯吡格雷的抗血小板活性,Circulation 2019;107:32,他汀与抗血小板药物抵抗,阿托伐他汀组(50例) 阿托伐他汀 20mg/d 氯吡格雷300mg75mg/d,普伐他汀组(50例) 普伐他汀 20mg/d 氯吡格雷300mg 75mg/d,无他汀组(50例) 未服他汀 氯吡格雷300mg 75mg/d,血小板功能测定 CD62P PAC-1 ADP诱导的血小板最大聚集率(MPAR),随机化,ACS患者150例 前瞻随机对照研究,基线值,3天后,CD62P, PAC-1, MPAR,All p0.05,不同他汀对PCI术后氯吡格雷抗血小板功能的影响,韩雅玲,等. 中华心血管病杂志,2019;35:788,Circulation 2019;108:921,临床：他汀不降低氯吡格雷的抗血小板疗效,他汀与抗血小板药物抵抗,COX-1,GPIIb,-,IIIa,信号传导通路,TXA2,阿司匹林,AA,COX-2,P2Y12,P2Y1,CYP3A4,氯吡格雷,代谢产物,4、抗血小板药物抵抗的基因多态性研究,已经研究的基因,其他重要候选基因 vWF PIa,5、血小板活化的其他途径,经COX-2途径活化 内皮细胞合成COX-2增多 炎症条件下单核C、巨噬C合成COX-2增多 血小板对胶原敏感性增加 经红细胞途径活化 促红细胞生成素增多 去甲肾上腺素水平增高,四、抗血小板药物抵抗的诊断,常用诊断方法：,血小板活化功能指标： CD62p，PAC-1（流式细胞法） 血小板聚集功能指标： ADP诱导的血小板聚集 AA（胶原、去甲肾上腺素）诱导的血小板聚集 信号传导通路 血管舒张剂刺激磷酸蛋白（VASP） 活性代谢产物测定： 尿11-脱氢TXB2，可溶性CD40L,血小板功能检测方法的比较,常用抗血小板药物抵抗的诊断标准,AR诊断标准,PFA-100 / VerifyNow：ASU550U AA诱导的血小板聚集率：30%,CR诊断标准, ADP诱导的血小板聚集率：50%,目前尚无统一的诊断标准,抗血小板药物抵抗的发生率,由于诊断方法不同，文献报道抗血小板药物抵抗发生率差异较大 AR的发生率约560% CR的发生率约535% AR和CR患者约一半为双药物抵抗,五、抗血小板药物抵抗的临床干预,AR CR,去除外因,替代治疗,加大剂量(负荷量、维持量) 三联治疗(加用西洛他唑等),其他抗血小板药(西洛他唑等) 抗凝治疗(LMWH等）,强化治疗,停用拮抗药物(布洛芬等) 戒烟、消炎、控制血糖等,强化抗血小板治疗：增加氯吡格雷负荷量,P=0.003,P=NS,P=NS,P=0.027,P=0.019,(n=309) (n=316),韩雅玲，等.中国介入心脏病学杂志2019;48(1):912,沈阳军区总医院的经验,ARMYDA-2随机试验,P=0.041,P=0.56,N=129 N=126,PCI术前氯吡格雷负荷量300mg vs 600mg,Circulation 2019; 111: 2099 - 2106,(稳定心绞痛或非ST段抬高ACS),根据VASP指数调整氯吡格雷负荷量可减少CR,CR人数与氯吡格雷负荷量(600mg)给药次数 （不达标病人每间隔24h增加1次负荷量,最多给负荷量4次）,30d 无MACE生存曲线,对照组(n=84),VASP监测组(n=78),90%,100%,J Am Coll Cardiol 2019;51:140411,强化抗血小板治疗：增加氯吡格雷维持量,ISAR-CHOICE-2研究,氯吡格雷 600mg,PCI,Day0,氯吡格雷 75mg/d,氯吡格雷 150mg/d,N=29,Day30,N=31,成功,随机化,2h,血小板功能测定：光学比浊法；VerifyNow,Kastrati A. TCT2019,150mg/d氯吡格雷维持量抑制血小板作用更强,ADP诱导的血小板聚集率,P2Y12作用单位 (VerifyNow),Kastrati A. TCT2019,2型糖尿病病人高维持量氯吡格雷治疗研究 （OPTIMUS研究）,75mg组 (n=20),150mg组 (n=20),75mg 30d,75mg 30d,150mg 30d,75mg 30d,Circulation. 2019;115:708-716,高维持量氯吡格雷治疗临床研究 沈阳军区总医院经验,ACS,R,氯吡格雷 75mg/d,成功植入DES,氯吡格雷 150mg/d,氯吡格雷 75mg/d,氯吡格雷 75mg/d,30d,1 year,主要终点：全因死亡、非致死MI及血运重建 次要终点：出血事件,ClinicalT Identifier: NCT00404053,N=307,N=301,Am J Cardiol 2019; 100 : 39L,87.0%,79.8%,两组无MACE生存率K-M曲线,Am J Cardiol 2019; 100 : 39L,(%),强化抗血小板治疗：三联抗血小板治疗方案,*,*,Asan医学中心的经验,(ASA+氯吡格雷) (ASA+氯吡格雷+西洛他唑),* P0.05,Lee SW, et al. JACC 2019;46:1833-7,三联抗血小板治疗的疗效与安全性,沈阳军区总医院单中心资料回顾,2019.102019.4; 成功PCI病例 三联组(ASA+氯吡格雷+西洛他唑) 共1103例 两联组(ASA+氯吡格雷) 共2032例,病人基线资料,* P0.05,韩雅玲等. 中华医学杂志,2019,86:1093-96. Am J Cardiol 2019;98(8): 202M,(%),*,*,三联抗血小板治疗的疗效与安全性,*,P0.05,主要结果 30d,三联抗血小板治疗的随机对照研究,2019.122019.2; 沈阳军区总院成功植入支架病例 三联组(ASA+氯吡格雷+西洛他唑) 共604例 两联组(ASA+氯吡格雷) 共608例 西洛他唑 100mg b.i.d 6个月，氯吡格雷 312个月 ACS占88.7%，糖尿病占21.7%，植入DES占52.2% 主要终点：1年主要不良心脑血管事件（MACCE） 次要终点：出血事件、因严重副作用停药率,Am J Cardiol 2019; 100:34L,1年缺血事件(心性死亡、MI、卒中)累计风险K-M曲线,Am J Cardiol 2019; 100:34L,1年MACCE累计风险K-M曲线,Am J Cardiol 2019; 100:34L,三联抗血小板治疗对血小板功能的影响,CD62p PAC-1 血小板聚集率(IPA) 5 M ADP 20 M ADP,韩雅玲等.中华内科杂志 2019;45:635-638。 Am J Cardiol 2019;98(8): 201M,CD62p,PAC-1,IPA(5),IPA(20),全部患者,ACS亚组,三联抗血小板治疗对血小板功能的影响,%,%,*,*,*,*,*,*,*,P0.05,韩雅玲等.中华内科杂志 2019;45:635-638 Am J Cardiol 2019;98(8): 201M,第3代ADP受体拮抗剂 Prasugrel（CS747，LY640315）,需经CYP3A4代谢 起效较氯吡格雷快 抗血小板作用是氯吡格雷的10倍,ACC2019,替代抗血小板治疗：其他新型抗血小板药物,IPA% (2