骨骼肌松弛药与其拮抗药.ppt

,骨 骼 肌 松 弛 药 及其拮抗药,（Skeletal muscular relaxants and the antagonist）,辽宁医学院药理学教研室 王国贤,概念与分类,1、骨骼肌松弛药，简称为“肌松药” 是选择性作用于骨骼肌神经肌接头，与N2（NM）受体相结合，暂时阻断了神经肌肉之间的兴奋传递，从而产生肌肉松弛作用。,2、分类 根据作用机制可分为： 去极化肌松药(depolarizing muscular relaxants),如琥珀胆碱 非去极化型肌松药(nondepolarizing muscular relaxants),如泮库溴铵、维库溴铵、阿曲库铵等 按时效分为：超短效；短效；中效；长效,第一节 概 述,一、神经肌接头的兴奋传递 二、作用机制 三、药效动力学 四、药代动力学 五、理想条件 六、临床应用,神经肌肉接头有三部分组成： 轴突分支的终末部分以及其末端的接头前膜； 肌纤维膜在该部相应的增厚部分称终板膜即接头后膜； 介于接头前膜与接头后膜之间的神经下间隙即接头间隙。,一、神经肌接头的兴奋传递,1.突触前膜（接头前膜） 2.突触后膜（接头后膜） 3.突触间隙（接头间隙）,接头后膜上的N2胆碱受体属配体门控离子通道型受体。 每个受体由两个亚基和一个、亚基构成长度为11nm、排列成玫瑰花状的管形跨膜通道。 在两个亚基上有Ach作用位点。 两个蛋白亚基必需均与Ach结合，如果其中一个或两个均未与Ach结合，则离子通道不开放。,当两个蛋白亚基均与Ach结合时蛋白亚基转动，受体蛋白构型变化，离子通道开放 Na+、K+、Ca2+顺离子浓度梯度流动Na+和Ca2+迅速流入肌细胞内，K+流至细胞外， 产生局部去极化电位。 当终板电位超过肌纤维扩布性去极化阈值时 膜上电压门控性离子通道打开大量Na+、Ca2+进入细胞产生动作电位，导致肌肉收缩。,二、作用机制,竞争性阻滞 非竞争性阻滞 作用于突触外和突触前乙酰胆碱受体,1、竞争性阻滞 两类肌松药主要作用部位均在接头后膜，两者均与Ach竞争受体上蛋白亚基的Ach结合部位，所不同的是阻滞方式不同。,（1）非去极化阻滞： 非去极化肌松药是N2受体阻断药。与受体上两个Ach结合部位之一或两个均被结合后，受体构型不改变，离子通道不开放，不能产生去极化，从而阻滞了神经肌肉兴奋传递，并妨碍了Ach进一步与受体结合。,（2）去极化阻滞： 去极化肌松药是N2受体激动药。与受体结合后可使受体构型改变，离子通道开放，产生与Ach相似但较持久的去极化作用。长时间作用后N2受体不能对Ach起反应。阻滞方式由去极化（相阻滞）转变为非去极化（相阻滞或脱敏感阻滞） 即结合后产生持续性去极化，肌肉由兴奋转入抑制，且妨碍递质（Ach）的作用。,2.非竞争性阻滞,（1）离子通道阻滞：药物阻塞离子通道，影响离子流通，使终板膜不能正常去极化，从而减弱或阻滞了神经肌肉兴奋传递。 关闭型阻滞：阻塞通道外口。在离子通道关闭时即可发生。 开放型阻滞：阻塞通道内口。因激动剂激活开放离子通道后药物进入通道内，发挥其阻滞效应。其效应强弱取决于离子通道开放的多少和开放的频率。,（2）受体脱敏感阻滞： 受体对激动剂开放离子通道的作用不敏感。此时受体虽与激动剂结合，但不发生受体蛋白构型的变化，不能使离子通道开放 表现：持续应用激动药时，受体敏感性进行性下降。 R与D 的亲和力虽增加，但D-R复合物解离延缓； R恢复原状速率减慢。 产生原因：去极化肌松药用量过大，给药时间过长，伍用药物等。,脱敏感受体数量增加使正常受体总量减少，脱敏感受体增加至受体所产生终板膜电位达不到引起肌纤维收缩的阈值时，则不再发生神经肌肉兴奋传递。,3.作用于突触外和突触前乙酰胆碱受体,突触外受体： 指存在于突触后膜以外肌纤维膜上的受体。 正常人少见 ，在失去神经支配等病理情况下大量合成。 这时使用琥珀胆碱等去极化肌松药可引起大面积肌纤维膜去极化，引起大量K+外流而致高钾血症。,突触前受体 兴奋时加速Ach的释放，正反馈调节使肌纤维适应高频刺激（TOF）的需要。 非去极化肌松药可阻断接头前膜受体，减缓Ach由储存部向释放部运转，使Ach释放量减少，肌张力降低，即出现衰减。,三、肌松药的药效动力学,受体被阻断达75%以上时，肌颤搐才开始减弱 受体被阻断达95%左右时，肌颤搐才完全抑制 （一）基本概念： （1）起效时间：给药最大肌松效应的时间 （2）临床时效：给药肌颤搐恢复25%的时间 （3）总 时 效：给药恢复95%的时间 （4）恢复指数：肌颤搐由25% 恢复至75%的时间 （5）ED95（肌松药等效强度指标）：指在N2O、巴比妥类和阿片类药物平衡麻醉时，肌松药抑制单刺激肌颤搐95%的药量。,图 解,肌颤搐抑制百分率%,时间(h),（二）药理作用及不良反应,不同部位的骨骼肌对肌松药敏感性不同 颜面肌（眼睑、眼球外肌），喉颈肌，上、下肢 呼吸肌（肋间、膈肌），最后松驰最早恢复 监测：刺激尺神经引起的拇内收肌的收缩 阻断N1-R、M-R（分子结构与Ach相似） 自主神经系统反应；（神经节阻滞） 心血管系统反应；（抗迷走作用） 组胺释放作用 ：外周血管扩张，血压，心动过速，皮肤潮红，荨麻疹，肺水肿，支气管痉挛 无中枢作用：不能透过血脑屏障,四、肌松药的药代动力学,季铵盐:口服难吸收，皮下、肌注吸收少，静注 不易通过血-脑屏障 分布：细胞外液，Vd小，呈二室模型 消除： 主经经肾排泄（无重吸收）：泮库溴铵、哌库溴铵、多库氯铵（长） 主要经肝、胆消除:罗库溴铵、维库溴铵（中） 霍夫曼消除：阿曲库铵， 顺式阿曲库铵 主要经假性AChE：米库氯胺、 琥珀胆碱,五、肌松药的理想条件,肌松作用快、强、短 消除应不依赖于机体器官，如肝，肾等 反复应用无蓄积性和耐受性 其代谢产物无肌松作用和不良反应 无组胺释放作用，对心血管系统无不良作用 作用机制为非去极化型 有特异性拮抗药,六、临床应用,用于气管插管 麻醉中肌松的维持 用于复合麻醉 用于控制严重惊厥，强直,第二节 去极化肌松药,【特点】 1、有肌颤：首次静注肌松前一般有肌纤维成束收缩 2、无强直性衰减：对强直刺激或TOF(四个成串刺激)肌颤搐不出现衰减，T4:T10.9 （肌收缩幅度之比） 3、无强直后易化 ( post-tetanic potentiation , PTP )： 对强直刺激后单刺激肌颤搐不出现易化,4、肌松作用可为非去极化肌松药拮抗，但为抗AchE药增强 5、反复间断静注或持续静脉输注，其阻滞性质逐渐由去极化阻滞（相阻滞）发展成带有非去极化阻滞特点的相阻滞（脱敏感阻滞）, T4:T10.7或 0.5 6、有快速耐受性,琥珀胆碱 （succinycholine 、司可林）,1、两分子Ach组成，去极化肌松药，对NM-R亲和力Ach，持续去极化 2、作用快、短、强，为超短效肌松药。喉肌松弛完全 3、被血浆假性chE水解，t 24min，代谢产物琥珀单胆碱肌松作用弱，但作用时间长,4、快速耐受 5、儿童、婴幼儿相对不敏感，用量要大 6、静注用于快速气管内插管、气管镜、食管镜检查等短时操作；持续静输用于较长时间手术,不 良 反 应,1、相阻滞：长时间静滴或反复静注易发生。假性chE异常，重症肌无力，电解质紊乱，合用普鲁卡因、利多卡因、安氟醚、已芴溴铵等可促使 2、心血管：激动N1、M-R，引起多种心律失常：窦性心动过缓、交界性心律、室性心律失常。麻醉前应用阿托品可防治窦性心动过缓。 3、高血钾：肌纤维去极化使细胞内K+释放的结果,产生心律紊乱、心脏停搏 。 术前血钾已达5.5mmol.L-1 ，大面积烧伤、多发性创伤、严重腹腔感染、脊髓或神经损伤避免使用。,不 良 反 应,4、肌颤：肌纤维成束收缩 5、眼内压升高：眼外肌收缩所致。可能使眼内容物脱出，开放性眼外伤禁用。 6、颅内压升高：PaCO2颅内血管扩张，脑血流量有关。时间短暂、已升高时应注意 。 7、胃内压升高：腹肌强烈收缩造成。饱胃病人可能引起反流误吸 ，禁用。,不 良 反 应,8、术后肌痛：与去极化、对肌梭的牵拉、肌纤维成束收缩 有关。 9、恶性高热：与遗传有关，多见与氟烷合用者。下颌不松、高热、肌僵硬、心律失常、酸中毒、肾衰等(丹曲林) 。 10、类过敏反应：组胺释放，Bp，支气管痉挛等。,第三节 非去极化肌松药,按化学结构：甾类；苄异喹啉类 【特点】 1.肌松前无肌颤 2.有强直性衰减,T4:T10.7 3.有强直后易化 4.AchE抑制药可拮抗,【分类】,作用时间： 短时效：米库氯胺 中时效：维库溴铵、罗库溴铵、阿曲库胺 长时效：泮库溴铵、哌库溴铵、多库氯胺 化 构： 甾体类：维库、罗库、哌库溴铵 苄异喹啉：顺式、阿曲库铵、多库、米库氯铵,长时效： 泮库溴铵（pancuronium、本可松）,甾体类，长效、强效，是筒箭毒的5倍， 无组胺释放作用 心血管兴奋：抗迷走神经和交感神经兴奋，抑制CA摄取心率，BP，心排血量 静脉注射90s即可插管，恢复指数为25min 主要经肾、肝、胆消除，代谢产物3-OH化合物作用较强 禁忌证：高血压、心动过速、心肌缺血,长时效：哌库氯铵（pipecuronium),甾体类，ED95= 0.050.06mg/kg 无组胺释放，无心血管不良反应，适用于冠脉搭桥手术和其他心血管手术 主要经肾排泄(几乎不被代谢),受肾功能影响,长时效：多库氯铵（doxacurium）,双季铵苄异喹啉 非去极化肌松药中作用最强 原形肾排， 无心血管反应和组胺释放 适用于长时间手术病人。,中时效：维库溴铵（vecuronium ） 又名“万可松、去甲本可松”,化构似泮库溴铵，A环上季铵去甲基，作用快而强，肝摄取增加 对循环影响极小，为其突出优点。无抗迷走和组胺释放，适于心肌缺血病人 主要在肝消除，梗塞性黄疸及肝硬化病人作用延长，肾功能衰竭病人可以使用（有肝代偿） 肝代谢产物3-OH化合物肌松作用强,甾类中时效肌松药，新近用于临床 作用快，弱，短（强度相当于万可松的1/7，时效为其2/3）起效时间在所有非去极化肌松药中最快， 不释放组胺，对心血管无明显作用 肝消除为主，其次为肾消除 适用于禁用琥珀胆碱作气管插管者,罗库溴胺（rocurorium),中时效： 阿曲库铵（atracurium，卡肌宁，阿曲可林）,苄异喹啉类 组胺释放(大剂量时可致Bp HR，支气管痉挛) 体内消除不依赖肝肾功能，2/3为酯酶代谢，1/3为霍夫曼（Hofmann）消除，反复用药无蓄积 酶代谢产物N-甲四氢罂粟碱有CNS兴奋作用，使氟烷麻醉变浅 适用于肝肾功能不全、嗜铬细胞瘤、体外循环和门诊手术。为肝肾疾病和老年患者的首选肌松药,中效：顺式阿曲库铵（cis-atracurium，）,自主神经系统作用弱 不释放组胺 无心血管兴奋 主要经hofmann消除,短时效：米库氯铵（mivacurium）,苄异喹啉类，又称 “美维松” 血浆AChE代谢，t2min，血浆AChE异常者（包括肝、肾功能衰竭）影响代谢 大剂量可致组胺释放（与阿曲库铵相似） ED95为0.08mg/kg，起效36min，恢复指数68min 尤其适用于停药后需肌张力迅速恢复的。,第四节 肌松药的拮抗药,去极化肌松药至今还缺乏满意和有效的拮抗药，非去极化肌松药可用抗胆碱酯酶药和钾通道阻滞剂拮抗。 一、抗AchE药 新斯的明（neostigmine） 吡斯的明（pyridostigmine） 依酚氯铵（edrophonium）。,作用机制,1、抑制AchE使Ach分解而发挥作用。 新斯的明与吡斯的明分子中带正电荷的氮原子能与AchE带阴电荷的催化部位发生静电结合，其分子中的氨基甲酰基再与该酶的酯解部位发生共价键结合，使AchE氨基甲酰化，从而抑制此酶活性。 依酚氯铵分子中没有氨基甲酰基，依其阳电荷的氮原子与AchE分子中带阴电荷的酯解部位相结合，从而抑制Ach的降解。,2、作用于神经肌肉接头的前膜引起神经末梢逆向传导，使单一兴奋变成重复刺激反应，从而促进Ach释放，增强肌纤维的收缩； 3、分子中氮原子上有数个甲基，可以作用于受体或离子通道，增加离子流和增强神经肌肉兴奋传递； 4、新斯的明能直接激动N2受体,不良反应,作用于神经肌肉接头及其它部位的AchE 心率腺体分泌，内脏平滑肌痉挛，因此要合用抗胆碱药如阿托品或格隆溴铵（glycopyrr01ate），用以消除心血管系统、气管和肠道等的M胆碱样不良反应。 格隆溴铵不易透过血脑脊液屏障，其起效和时效较长，宜与新斯的明和吡斯的明合用 阿托品可透过血-脑脊液屏障，起效快， 与起效快的依酚氯铵合用较好。