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第十章 生殖毒理学,卫生毒理学教研室,第一节 概 述,哺乳动物的生育繁殖过程 外源化学物对生殖发育的影响 外源化学物对生殖发育的影响以及损害作用的特点,哺乳动物的生育繁殖过程,生殖发育是哺乳动物繁衍种族的生理过程，其中包含生殖细胞发生，即精子发生和卵细胞发生、配子的释放、性周期和性行为、卵细胞受精、受精卵的卵裂、胚泡的形成、植入或着床、胚胎形成、胚胎发育、器官发生（或称器官形成）、胎仔发育、分娩和哺乳过程。生殖发育也可称繁殖过程。,概 述,外源化学物对生殖发育的影响,干扰生殖发育的任何环节，并造成损害作用。 可以通过对内分泌系统，特别是对性腺的作用，发生间接的影响。 神经系统对内分泌功能也有调节作用，通过下丘脑-垂体-睾丸轴(下丘脑-垂体-卵巢轴)两条途径作用于生殖发育过程 。,概 述,外源化学物对生殖发育损害作用的特点,生殖发育过程较机体其他系统更为敏感 外源化学物对生殖发育过程影响的范围较为广泛和深远,概 述,术语基本概念,生殖毒理学(reproductive toxicology)主要研究外源化学物对生殖细胞发生、卵细胞受精、胚胎形成、妊娠、分娩和哺乳过程的损害作用及其评定，评定方法即为生殖毒性试验。 发育毒理学(developmental toxicology)主要研究外源化学物对胚胎发育、胎仔发育以及出生幼仔发育的影响及其评定，评定方法称为发育毒性试验，其中主要为致畸试验。,概 述,第二节 生殖毒性及其评定,生殖毒理学历史 生殖毒性 生殖毒性的评价,生殖毒理学历史,1950年美国霍普金斯大学医院发现，怀孕期间服用黄体酮，先后有600多名女婴出现生殖器男性化畸形 。 1956年用于治疗妊娠反应的反应停，1961年后出现近万例短肢畸形儿(海豹畸形)。 二恶英(TCDD)造成的大面积污染及其与人群生殖危害的关系至今仍不清楚 。,生殖毒性及其评定,生殖毒理学历史,过去半个世纪震惊全球的系列中毒或灾难事件的发生，在世界范围内提高了人们对用药的安全意识，高度关注新的化学物对生殖内分泌系统或妊娠结局的不良影响，促进了与生殖内分泌系统安全相关法律的产生和研究方法指南的问世。,生殖毒性及其评定,生殖毒性,外源化学物对生殖的过程的损害作用可以表现为性淡漠，性无能或各种形式的性功能减退。雌性可出现排卵规律改变，月经失调或失经，卵巢萎缩，受孕减少，胚胎死亡，生殖能力的降低不孕或不育等。雄性可表现为睾丸萎缩或坏死，精子数目减少。,生殖毒性及其评定,生殖毒性的评价,外源化学物对生殖过程作用的评定主要通过生殖毒性试验来进行。 生殖毒性试验可以全面反映外源化学物对性腺功能、发情周期、交配行为、受孕、妊娠过程、分娩、授乳以及幼仔断乳后生长发育可能发生的影响。,生殖毒性及其评定,评定的主要依据是交配后母体受孕情况（受孕率）、妊娠过程情况（正常妊娠率）、子代动物分娩出生情况（出生存活率）、授乳哺育（哺育成活率）以及断奶后发育情况等。 是检查外源化学物对动物生育繁殖机能有无损害作用的试验。,生殖毒性及其评定,生殖毒性的评价,试验方法原则 受试动物：性成熟大鼠、小鼠或家兔 剂量分组:一般设立三个剂量组（至少两个剂量组）和一个对照组 染毒途径:动物接触受试物的方法应参照人类实际接触途径 动物数:每组雌雄各16到20只，或雌16到20只，雄8到10只,生殖毒性及其评定,生殖毒性的评价,试验方案 : 三代两窝,生殖毒性及其评定,生殖毒性的评价,Fb,Fa,Fb,Fb,Fa,Fa,给予受试物到周,第一次交配,第二次交配,观察三个月，喂饲普通饲料，观察其生长发育情况,断乳后给予受试物到周,观察三个月，喂饲普通饲料，观察其生长发育情况,断乳后给予受试物到周,两代一窝(和一代一窝)生殖试验,生殖毒性及其评定,生殖毒性的评价,观察指标： 受孕率（）:反映雌性动物生育能力以及雌性动物受孕情况 正常分娩率（）:反映雌性动物妊娠过程是否受到影响 幼仔出生存活率（）:反映雌性动物分娩过程是否正常 幼仔哺育成活率（）:反映雌性动物授乳哺育幼仔的能力 除上述个指标外，还应该注意出生幼仔是否有畸形存在，对死亡的幼仔应进行畸形检查，可为下一步致畸试验提供参考,生殖毒性及其评定,生殖毒性的评价,问 题,1、生殖毒性和发育毒性的概念是什么？ 2、生殖毒性的评定指标是什么？,管理毒理学 Regulatory Toxicology,卫生毒理学教研室 2004.5,一、重大公共卫生事件,中国上海甲肝暴发 中国山西朔州毒酒事件 中国南京汤山中毒事件 中国河北自沟苯中毒事件 日本O-157 事件 印度博帕尔灾难 德法荷比二恶英事件 英国疯牛病,上海甲肝暴发,自 1988 年 1 月 19 日起 ,上海市民中突然发生不明原因的发热、呕吐、反食、乏力和黄疸等症状的病例 , 数日内成倍增长 , 截止到当年的 3 月 18 日 ,共发生 29230 例。,山西朔州毒酒事件,1998 年春节前 , 山西文水县一不法分子用甲醇勾兑散装白酒 , 批发给外地个体户。 从 1 月 26 日开始 , 先后发现数百名群众饮假酒中毒住院 , 其中近 30 人死亡。,南京汤山中毒事件,2002 年 9 月 14 日 , 南京汤山发生一起特大投毒案。犯罪分子陈正平将所携带的剧毒鼠药 “ 毒鼠强 ” 投放到 “ 正武 ” 面食店食品原料内 , 造成 395 人因食用有毒食品而中毒 , 死亡 42 人。,河北白沟苯中毒事件,2002 年初 , 在河北省高碑店市白沟镇箱包生 产加工企业打工的几名外地务工者, 陆续出现了中毒症状 , 并有 6 人相继死亡, 后经卫生部门调查确定为苯中毒事件 。,日本 O-157 事件,日本 O -157 事件 : 自 1996 年 6 月从日本多所小学发生集体食物中毒事件而发现元凶为 “O-157” 大肠杆菌以来 , 日本全国至当年 8 月患者 已达 9000 多人。其中 7 人死亡 , 数百人住院治疗 。,印度博帕尔灾难,1984 年 12 月 3 日 , 美国的跨国公司联合碳化物公司在印度中央联邦首府博帕尔开办的一家农药厂 , 发生了一起严重的毒气泄漏事故,给当地居民带来巨大 的灾难。据报道 , 共有3600多人死于 这次事故。,德法荷比二恶英事件,1999年，比利时、荷兰、法国、德国相继发生因二恶英污染导致畜禽类产品及乳制品含高浓度二恶英的事件。二恶英事件使当年比利时损失超过 10 亿欧元。,英国疯牛病,疯牛病在人类中的表现为新型克雅氏症，患者脑部会出现海绵状空洞，导致记忆丧失，身体功能失调，最终神经错乱甚至死亡。 1997年，英国科学家曾经预计，在最糟糕的情况下，可能会有1000万人最终死于新型克雅氏症。2002年这一预计数字降为5万人。 2000年7月，在英国有超过34 000个牧场的 17 万多头牛感染了疯牛病。,化学品安全管理的基本模式,化学品管理的组织机构,国际：IPCS(International Program on Chemical Safety), OECD(The Organization for Economic Co-operation and Development), IFCS(Inter-governmental Forum on Chemical Safety), IOMC(The Inter-Organization Program for the Sound Management of Chemicals) 美国：FDA食品，药品和化妆品 EPA农药和环境化学物 OSHA工业化学物 中国：卫生部食品、化妆品、涉及饮用水卫生安全产品和消毒药剂 药品监督管理局药品 农业部农药、兽药 国家环保总局环境化学品 公安部爆炸品,吸烟(每天10支) 1/400 全部事故 1/2000 开车(16000公里/年) 1/5000 全部交通事故 1/8000 工业生产劳动 1/30000 自然灾害 1/50000 雷击 1/1000000,某些日常活动和自然事件的估计危险度 ,活动内容 危险度*,*危险度以一年内个体发生死亡的概率表示,危险度评价 -基本概念,危险度 安全性；安全性与危险度的区别 可接受危险度 实际安全剂量 危险度评价,美国社会条件下死亡率增加1/106的活动,每日吸烟1.4支 肺癌 每日饮酒0.5L 肝硬变 每日在煤矿下工作1h 煤尘肺 开车旅行240km 车祸 飞行9600km 意外事故,活 动 死亡原因,在纽约市居住2天 大气污染 ,危害认定 剂量-反应关系评价 接触评定 危险度特征分析,危险度评价 -基本程序,研究 危险度评价 危险度管理,有害健康效应和对有关物化学物接触的实验室及现场观察,从高剂量到低剂量及从动物到人外推方法的探讨,现场测定 接触估计 人群表征,接触评定（现在实际的或预期的接触情况怎样？）,剂量反应关系评定（剂量和人群有害效应发生的关系是什么？）,危害鉴定（是否引起有害效应？）,危险度表征（在特定人群中有害效应估计的发生率是多少？）,管理机构决定及行动,综合评价公共健康、经济、社会、政治等因素选定管理措施,可供选择的管理措施的提出,安全性评价,现有的较具代表性的