免疫学第七章主要组织相容性复合体.ppt

第七章 主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex, MHC),教学目的和要求： 掌握;MHC、HLA的概念；MHC的基因机构和分子功能。 熟悉：MHC的分子结构遗传学特点。 了解：MHC在医学上的意义。,第一节 概述,移植抗原/组织相容性抗原： 引起排斥反应的抗原。 主要组织相容性抗原系统： 能引起快而强的排斥反应的抗原。 次要组织相容性抗原系统： 引起慢而弱的排斥反应的抗原。 主要组织相容性复合体 脊椎动物某一染色体上编码主要织相容性抗原、控制细胞间相互识别、调节免疫应答的一组紧密连锁的基因群。,如： 小鼠MHC H-2复合体 编码H-2抗原; 人类MHC HLA复合体 编码HLA抗原; *HLA（ human leukocyte antigen）： 人类白细胞抗原,小鼠的MHC：H-2复合体,位于小鼠的第17对染色体 由类、类、类基因组成 类和类基因参与免疫应答的遗传调控 类基因编码补体成分和炎症相关的免疫分子 通常所说为MHC类和MHC类基因,人的MHC：HLA复合体,HLA（human leukocyte antigen) : 最初在人的白细胞上发现的 HLA：即人类白细胞抗原，是人的MHC，位于第6号染色体短臂上的一群紧密连锁的基因群，其编码产物参与免疫应答和免疫调控,第二节 MHC分子的结构和分布,一 、MHC分子的结构 1.MHC类分子： HLA-I类分子由链和2m非共价结合组成 分为胞外区、跨膜区和胞内区 链的胞外区有1 、2、3三个结构域 1 和2组成肽结合区（结合抗原肽） 3和2m组成免疫球蛋白样区 3和T细胞表面的CD8分子结合,HLA类分子结构示意图,肽结合区 IgSF区 跨膜区 胞内区,抗原结合槽（antigen binding cleft),由1和2结构域组成的肽结合区 结合、递呈内源性抗原肽给CD8+T细胞 由2个螺旋和8个片层组成 两端呈封闭状态 容纳811个氨基酸残基组成的抗原肽 多态性区：决定HLA类分子多态性的主要部位,MHC-I类分子结构,链：43KDa,链：12KDa,3与CD8分子结合的部位,MHC分子结合抗原肽结构示意图,2.MHC类分子,HLA-II类分子由链和链组成的异源二聚体（糖蛋白） 分为胞外区、跨膜区和胞内区 胞外区各有两个结构域（1 /2、1 /2） 1 和1组成肽结合区（结合抗原肽） 2和2组成免疫球蛋白样区 2和T细胞表面的CD4分子结合,肽结合区 IgSF区 跨膜区 胞内区,HLA类分子结构示意图,抗原结合槽（antigen binding cleft),1 和1结构域组成的肽结合区 结合、递呈外源性抗原肽给CD4+T细胞 由2个螺旋和8个片层组成 两端呈开放结构 容纳1030个氨基酸残基组成的多肽 多态性区：决定HLA 类分子多态性的主要部位（1）,MHC-II类分子结构,链：34KDa,链：29KDa,2与CD4分子结合的部位,MHC分子结合抗原肽结构示意图,二、MHC分子的分布,经典MHC-I类分子： 广泛分布在所有有核细胞表面； 如：血小板、网织红细胞等； 淋巴细胞最高 另：滋养层细胞、神经原和精细胞不表达MHC-I分子。,经典MHC类分子： 主要分布于单核/巨噬细胞、树突状细胞和B细胞等APC表面； *被抗原激活后表达量明显增多； *在一定情况下，活化的T细胞、胸腺上皮细胞、血管内皮细胞等也表达MHC类分子。,MHC I类与II类分子的特征,特 征 MHC I类分子 MHC II类分子 多肽链 a 链（44-47kD） a链（32-34kD) 2m链(12kD) 链（29-32kD) 多肽残基位置 a1和a2 结构域 a1和1结构域 与T细胞 共受体结合 a3区结合CD8 2区结合CD4 肽结合槽 容纳8-12残基的肽 容纳10-30残基的肽 经典成分 HLA-A、B、C HLA-DP、DQ、DR,一、HLA复合体的基因结构 HLA基因复合体位于人6p21.31 由HLA 类、类、类基因组成 HLA-I类基因集中在远离着丝点的一端，包括B、C、A三个座位（经典基因） HLAII类基因在复合体中位于近着丝点一端，由DP、DQ、DR三个亚区组成 HLA类基因包括编码补体成分的基因和炎症相关基因,第三节、MHC的基因组成及遗传学特点,（一）HLA 类基因,经典的HLA 类基因：HLA-A、HLA-B、HLA-C三个基因座位，参与内源性抗原的递呈和免疫调控 非经典的HLA 类基因：HLA-E、HLA-F、HLA-G等基因座位，参与免疫调控 MHC 类链相关基因（MIC）：功能基因和假基因,（二） HLA II类基因,经典的HLA II类基因：HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR亚区，参与外源性抗原的递呈和免疫调控 抗原加工相关基因： HLA-DM：HLA-DMA/DMB-正调作用 HLA-DO：HLA-DOA/DOB-负调作用 TAP基因 LMP基因,参与内源性抗原的加工,TAP（transporter associated with antigen processing)：编码抗原加工相关转运体，参与内源性抗原加工中抗原肽的转运 LMP（low molecular weight peptide)：编码蛋白酶LMP2和LMP7，是免疫蛋白酶体的组成成分，参与内源性抗原的加工,（三） HLA 类基因,中央区基因：位于HLA 类和 类基因之间 补体基因和炎症相关基因,三、HLA复合体的遗传特征,从遗传水平上调控免疫应答功能 单元型遗传 共显性遗传 多态性 连锁不平衡,单元型遗传（haplotypes),单元型：紧密连锁在一条染色体上的HLA各位点的基因组合。 HLA单元型作为一个单位遗传给下一代。 基因型：HLA基因在体细胞两条染色体上的组合。 HLA 单元型终生不变，可作为个体的遗传标志,共显性遗传,HLA基因均为显性基因，都能编码相应的分子 位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因。 每对等位基因都能转录、翻译成抗原，共同表达于细胞膜上,多态性现象（polymorphism）,多态性：是指在一随机婚配的群体中，染色体同一基因座位有两种以上基因型，即可能编码两种以上的产物。 一般认为，HLA复合体通过基因突变、基因重组、基因转换等机制可导致其基因结构发生变异，这是HLA多态性产生的基础。,连锁不平衡（linkage disequilibrium),由于HLA复合体的各座位是紧密连锁的，若各座位的等位基因随机组合构成单元型，则某一单元型别的出现频率应等于组成该单元各基因频率的乘积。 某些基因比其他基因能更多或更少地连锁在一起，从而出现连锁不平衡。,第四节、MHC分子的功能,一、参与加工提呈抗原,抗原提呈细胞,T淋巴细胞,HLA,抗原肽,T细胞受体,抗原,二、参与T细胞限制性识别,抗原肽,HLA,T细胞受体,CD4/CD8(HLA-II/I类抗原识别受体),抗原提呈细胞,T细胞,三、参与T细胞分化及自身耐受的建立,HLA,分化,免疫细胞,带自身抗原的 细胞,T,建立中枢性自身耐受,T,正常T细胞,自身反应性T细胞,四、参与免疫应答的调节,调控HLA分子的表达水平,活化,活化,抗原提呈细胞,T淋巴细胞,一、HLA与器官移植,进行组织器官移植时，往往因供受者之间的HLA型别不同而发生移植排斥反应，其排斥反应的强弱依次为：,无亲缘关系者,亲属,同胞,同卵孪生儿,第四节 HLA与医学,二、MHC与免疫应答及T细胞的分化 （一）参与抗原提呈与MHC限制性 MHC限制性（MHC restriction）：TCR对抗原肽和与其形成复合物的MHC分子进行双重识别。即在识别APC或靶细胞表面抗原肽的同时，还需识别与抗原肽结合成复合物的自身MHC分子。 （二）参与对免疫应答的遗传控制 免疫应答基因（Ir）：HLA类基因区 （三）参与免疫细胞分化 1. MHC抗原参与早期T细胞在胸腺的分化 2. 建立T细胞对自身抗原的中枢性耐受,三、HLA与疾病的关系 （一）R.R (relative risk，相对危险率) R.R值越大相关性越强。 （二）举例 1. 强直性脊柱炎与B27 2. 胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）与DR3、DR4,病人（Ag+/A