（医学课件）应激反应与疾病

1,第一节 稳态、稳态应变与应激反应概论,1. 稳态（homeostasis）：在多种调节机制的作用下，机体内环境的理化性质、各组织细胞及整体的功能与代谢保持相对稳定的状态。 The ability of an organism to maintain the variables of the internal environment in the best possible stable or steady state condition.,轻松维持的平衡 Easily obtained balance,2,2. 稳态应变（allostasis）：机体为适应环境变化和挑战而产生激素（如糖皮质激素，肾上腺素）和其他介质（如细胞因子）的能力，意味着机体的整体稳定性依靠机体的改变来实现。,Allostasis is the process of achieving stability, or homeostasis, through physiological or behavioral change. (maintaining stability through changes).,经过改变实现平衡,3,4,STRESS,Stress is your response as you attempt to make the adjustment.,应激反应概论,5,应激（stress）：机体对难以应付的或认为难以应付的内、外环境或社会心理因素刺激所产生的全身性适应反应。 A state of tension! Difficult to define! Stress： The collective physiological and emotional responses to any stimulus that disturbs an individuals homeostasis.,压力下的失衡状态 Imbalance,6,（一）、应激反应的传统概念,机体在受到内外环境因素及社会、心理因素刺激时所出现的非特异性全身适应性反应。,心跳加快、BP、 支气管扩张、 肌肉紧张、胃肠松弛 分解代谢、血糖、负氮平衡 血浆急性期反应蛋白,7,（一）概念 应激原持续作用于机体，应激表现为动态的连续过程，并最终导致内环境紊乱和疾病。 肾上腺是一个关键器官。,（二）、普遍适应综合征与稳态应变 （general adaptation syndrome,GAS）,8,警觉期(alarm stage),抵抗期(resistance stage),衰竭期(exhaustion stage),（1）机体防御机制快速动员 （2）交感-肾上腺髓质系统兴奋为主,（1）肾上腺皮质激素增多为主 （2）对特定应激原的抵抗程度增强,（1）虽肾上腺皮质激素增高，但GC受体数量和亲和力均下降 （2）出现应激相关疾病的表现,9,三个阶段是一个连续过程 上述三个阶段并不一定都依次出现 多数应激只引起第一、第二期的变化， 只有少数严重的应激反应才进入第三期。,10,应激对健康的作用是双重的 适当应激 动员机体的非特异适应系统，增强机体的适应能力 应激过强、过久 导致不同程度的躯体、心理障碍,11,（三）、应激反应的现代概念,机体对难以应付的或认为难以应付的内外环境或社会心理因素刺激所产生的全身适应性反应。,良性应激( eustress),劣性应激 (distress), Preparing for Holidays Making a terrific impression at a job interview,Divorce Death Losing a job,12,13,STRESSORS,Stressors are the multitude of daily occurrences that call upon you to adapt.,14,第二节 应激反应的分子基础,15,一、激素、神经递质与细胞因子 （一）、儿茶酚胺,脑：增加血流，促进糖代谢； 心血管系统：心率增快，心肌收缩力增强和外周阻力增加，从而提高心输出量和血压； 呼吸系统：儿茶酚胺引起支气管扩张，有利于改善肺泡通气；,儿茶酚胺对机体的作用,16,肌肉：交感肾上腺髓质系统兴奋时，皮肤、腹腔内脏及肾等血管收缩，而脑血管口径无明显变化，冠状动脉和骨骼肌血管扩张； 糖、脂肪代谢：儿茶酚胺通过促进胰高血糖素分泌及抑制胰岛素分泌而促进脂质动员及糖原分解； 胃肠道和泌尿系统：抑制蛋白合成，抑制平滑肌收缩，增加肾素释放，促进胃肠括约肌收缩； 皮肤：减少血流。,7,17,表7-2 肾上腺素能受体和肾上腺素能受体的生理功能,18,对机体的不利影响,(1) 导致情绪反应及行为改变。 (2) 腹腔内脏血管的持续收缩可导致内脏器官缺血。 (3)外周小血管的长期收缩可使血压升高。 (4) 增加血液粘滞度，促进血栓形成。 心率增快，心肌耗氧量增加，导致心肌缺血。,19,（二）、皮质醇,GC提高机体适应能力的机制： （1）维持正常血压及血管对儿茶酚胺的反应性； （2）促进蛋白质分解和糖原异生；增加躯体外周脂质分解，促进面部躯干脂肪合成； （3）抑制Th1细胞免疫，增强Th2体液免疫； （4）抑制促炎介质的生成、释放和激活。 （5）促进胃液分泌,20,表7-4 皮质醇的主要生物学功能,21,GC对机体的不利影响 (1)抑制免疫反应 (2)抑制生长发育 (3)抑制性腺轴 (4)抑制甲状腺轴 (5)行为改变,22,（三）、内啡肽和脑啡肽,从垂体中分离出的内啡肽, 以及从肾上腺髓质分泌的脑啡肽，它们都属于内源性阿片肽，是机体抗痛系统的组成部分，具有生理意义。 当机体有伤痛刺激时，内源性阿片肽被释放出来作用于外周感觉神经上的阿片受体以对抗疼痛。 内腓肽也被称之为“快感荷尔蒙”或“年轻荷尔蒙”。,23,（四）、催乳素 （五）、睾酮 （六）、细胞因子,24,二、急性期蛋白,感染、炎症、创伤、烧伤、手术等应激原均能引起人和动物血清中某些蛋白质迅速升高。这种反应称为急性期反应（acute phase response, APR），这些蛋白质被称为急性期反应蛋白（acute phase protein, APP）。 少数蛋白质在APR时反而减少，如白蛋白，前白蛋白，运铁蛋白等，称为负APP。,25,APP的生物学功能 启动迅速的机体防御机制 （1）抑制蛋白酶 （2）清除异物和坏死组织 （3）抗感染、抗损伤 （4）结合、运输功能,26,27,（一） HSP的生物学特点,（1）诱导的非特异性 （2）存在的广泛性 （3）结构的保守性,28,（二）HSP的生物学功能,帮助蛋白质的折叠(folding )、移位(translocation )、复性(renaturation) 和降解( degradation )分子伴娘(molecular chaperone)功能.,29,（三）HSP表达的调节,热休克转录因子 （heat shock transcription factor，HSF） 热休克元件 （heat shock element，HSE）,HSP,原来与HSF结合的HSP在应激时履行功能，释放了磷酸化HSF，HSF形成三聚体，进入细胞核，与HSE结合，HSP基因转录。,30,四、自由基,当各种刺激因素导致活性氧簇和活性氮自由基产生过多或抗氧化防御系统功能降低，体内自由基增多，引发组织细胞氧化损伤，为氧化应激。 神经退行性疾病、心血管疾病、糖尿病等应激相关疾病与之有关。,31,五、内质网应激,内质网是真核细胞中蛋白质合成、折叠与分泌的重要细胞器。高温、缺氧、缺血再灌注损伤、氧化应激、病毒感染等因素均可引起内质网钙稳态失调、错误折叠或未折叠蛋白质在内质网腔堆积而导致内质网应激。 过度的内质网应激可触发炎症因子和ROS产生、激活内质网相关的凋亡途径。,32,33,34,2. 应激时的基本效应,35,36,（二）下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA轴）,1. 结构基础 下丘脑的室旁核（PVN） 腺垂体 肾上腺皮质,37,2. 应激时HPA轴兴奋的基本效应,应 激,正常：2537mg/d 应激：100mg/d,抑郁、焦虑及厌食等情绪行为改变,38,39,二、急性期反应,在应激原作用下，机体产生急性期反应，出现体温升高、分解代谢增强、血糖增高、负氮平衡及血浆中急性期反应蛋白增多。 其中C-反应蛋白和血清淀粉样A蛋白在急性炎症时增加的程度可高达正常时的1000倍以上。,40,（一）代谢变化 应激时，机体物质代谢变化表现为高代谢率（分解代谢增强，合成代谢减弱）。,三、机体代谢和功能变化,41,42,（二）中枢神经系统功能变化,应激反应时适度兴奋有助于维持良好的认知学习能力和情绪 过度兴奋则出现焦虑、抑郁甚至自杀倾向。,43,（三）免疫系统,44,神经内分泌激素对免疫功能的影响,45,（四）心血管系统功能变化,主要由交感-肾上腺髓质系统介导： 心率，心肌收缩力，CO ， BP ，血液重分布,应激与心血管疾病 1、高血压、冠心病 2、应激性心律失常和应激性心脏病,46,（五）消化系统功能变化,47,（六）血液系统功能变化,急性应激：血小板、WBC、凝血因子 慢性应激：贫血,48,（七）泌尿生殖系统功能变化,1. 泌尿系统 肾小球滤过减少，水、钠重吸收增多，导致尿量减少、尿钠排出减少 2.生殖系统 性激素分泌减少，性功能减退，月经紊乱或闭经,49,第四节 应激反应与疾病,应激性溃疡 应激相关性躯体疾病 应激相关性心理、精神障碍,50,一、应激性溃疡,1. 概念 机体遭受各类强烈应激原（特别是严重创伤、烧伤、大手术和危重病并发休克等）刺激状态下出现的胃、十二指肠黏膜的急性病变，主要病理改变为黏膜的糜烂、溃疡和出血等，溃疡可单发可多发，较深者可出现穿孔。,51,52,2、发生机制,（1）粘膜缺血 （2）胃黏膜防御功能降低 （2）其他因素,CA内脏血流减少胃肠黏膜缺血上皮细胞能量不足碳酸氢盐和粘液不足胃黏膜屏障破坏H+从胃腔顺浓度进入黏膜; 黏膜血流量减少，不能及时将H+运走H+积聚在黏膜损伤,在胃黏膜缺血的情况下十二指肠中的胆汁逆流可损伤黏膜的屏障功能，使黏膜通透性升高； 胃缺血再灌注损伤引发大量氧自由基；褪黑素分泌减少和紊乱。,GC分泌增多，使蛋白质的分解大于合成，胃上皮细胞更新减慢，再生能力降低；胃黏膜合成前列腺素减少，使其对胃黏膜的保护作用减弱；,53,二、应激相关躯体疾病,1、应激相关性心血管疾病 高血压、冠心病、急性心肌缺血和心律失常 2、应激相关性内分泌功能障碍 儿童生长发育障碍、性腺轴紊乱、糖尿病 3、应激相关性免疫功能障碍 自身免疫病：系统性红斑狼疮、类风湿关节炎 免疫抑制,54,三、应激相关性心理、精神障碍,1、急性应激障碍 2、创伤后应激障碍 3、适应障碍,55,在伊拉克战争之初，美国101空降师在科威特北部的营地遭人袭击，事后调查是一名美军中士投掷了3颗手榴弹，造成一名士兵炸死，另有15人受伤。在初期的进攻受挫后，美英联军方面曾宣布伊拉克战争无限期延长。得知这一消息，很多美英士兵出现了异常情绪反应。美军“小鹰”号航母上甚至有一名士兵跳海自杀，不过后来获救。据随舰心理医生透露，曾有多名士兵向他表露过想要自杀的想法。伊拉克战争中的这两件小事都反映了战争中越来越突显的战时心理应激反应的问题。有军事专家预言，在今后的战争中，决定胜负的一个重要因素就是该部队处理军事应激反应方面的能力。,56,战时心理应激,一般认为战时心理应激反应是一种突然或逐渐发生的士兵作战能力的崩溃并伴有躯体、心理症状的反应。战时应激包括极端恶劣生存环境、精神超负荷紧张及超强度作业等在内的多种军事应激因素所致机体生理、病理性损伤，