肝性脑病ppt课件

肝 性 脑 病 Hepatic Encephalopathy,新乡医学院第一临床学院 内科学教研室 秦咏梅 主任医师,定义,严重肝病引起的以代谢紊乱为基础、中枢神经系统功能失调的综合征。临床表现为 意识障碍、行为失常和昏迷,定义,门体分流性脑病（Porto-Systemic Encephalopathy, PSE ） 门静脉高压，肝门静脉与腔静脉有侧支循环存在，门静脉血中肠道毒性代谢物未经肝解毒清除，经侧支入体循环 ，导致脑功能紊乱。,定义,轻微肝性脑病（Minimal Hepatic Encephalopathy, MHE） 有严重肝病无明显脑病的临床表现，用精细智力试验或电生理检测发现异常表现。,1.肝硬化 2.门体分流手术 3.中毒性肝炎/药物性肝病 并发急性或暴发性肝功能衰竭,4.重症肝炎 5.原发性肝细胞癌 6.妊娠期急性脂肪肝 7.严重胆道感染,基础疾病 Underlying Diseases,门体分流,肝性脑病,药物,高蛋白饮食,利尿、腹泻,感染,便秘,消化道出血,诱因,低钾导致代谢性碱中毒,放胸、腹水,门静脉、肝静脉血栓,肝癌,神经毒素 氨中毒学说 神经递质的变化 1.-氨基丁酸/苯二氮卓 (GABA/BZ)复 合体学说 2.假性神经递质 3.色氨酸,发病机制,发 病 机 制-氨中毒学说 氨代谢紊乱是HE（PSE）重要发病机制 PET发现：高血氨的HE患者 1.BBB对氨通透表面积增大 2.大脑氨代谢增高（13NH3-PET）,发 病 机 制-氨中毒学说,氨的形成 氨在肠道的吸收 氨的代谢 血氨增高的原因 氨对中枢神经系统的毒性作用,发 病 机 制氨中毒学说 （一）氨的形成 1.胃肠道产氨（Nor :4g/d） 谷氨酰胺 谷氨酰胺酶(PH) 氨 食物蛋白 氨基酸氧化酶(细菌),发 病 机 制氨中毒学说 2.氨在肠道的吸收 （1）非离子型氨（吸收率NH3 NH4） 弥散进入粘膜，有毒性，能透过BBB； （2）离子型氨NH4 以盐类形式存在，无毒，不透过BBB； （3）结肠内 NH3/NH4 转化:受PH梯度影响 PH6：NH3大量弥散入血 PH6：NH3 从血液转至肠腔，随粪排出,发 病 机 制-氨中毒学说 （二）氨的代谢清除 1. 肝合成尿素 肠道氨 鸟氨酸代谢循环 尿素 2. 脑/肝/肾合成谷氨酸和谷氨酰胺 a-酮戊二酸十NH3 ATP 谷氨酸 NH3 ATP 谷氨酸胺,肠道 含氮物质,肾 谷氨酰胺,骨骼肌 谷氨酰胺,PH6 PH6,血 氨 （NH3),肝 尿素合成,脑、肾 谷氨酸、谷氨酰胺,肾 排尿素、氨,肺 排氨,发 病 机 制-氨中毒学说,氨对中枢神经系统的毒性作用 主要干扰脑能量代谢，致高能磷酸 化合物浓度降低 氨直接干扰神经传导（直接毒性） 脑细胞对氨极敏感,氨对中枢神经系统的毒性作用 1. 高血氨 抑制丙酮酸脱氢酶 乙酰辅酶A生成 干扰脑三羧酸循环 2. 脑：氨 + -酮戊二酸 谷氨酸 + 氨 （星形细胞） ATP 谷氨酰胺合成酶 辅酶 谷氨酰胺 （1） 谷胺酰胺（细胞内渗透剂）： 过多 星形细胞肿胀 脑水肿 颅内高压 脑疝 （2） 酮戊二酸： 三羧酸循环中间产物，缺少使大脑能量供应不足 （3） 谷氨酸（兴奋性神经递质）： 缺少大脑抑制增加,氨对中枢神经系统的毒性作用 3. 氨刺激大脑摄取精氨酸 NO产生 抑制星形细胞聚积谷氨酸盐 4. 氨 直接干扰神经传导 影响大脑功能,发病机制-假神经递质学说,神经冲动的传导通过递质来完成 1. 兴奋性神经递质 儿茶酚胺（多巴胺、去甲肾上腺素） 乙酰胆碱、谷氨酸、门冬氨酸等 2. 抑制性神经递质 -氨基丁酸、5-羟色胺、5-羟吲哚乙酸,（一）假性神经递质形成 食物 酪氨酸 酪胺 芳香族氨基酸 肠菌脱羟酶 苯丙氨酸 苯乙胺,发病机制-假神经递质学说,（二）假性神经递质代谢 酪胺 正常 MAO（肝） 清除 苯乙胺 肝衰 MAO清除障碍 进入脑组织 羟化酶 蟑胺/羟酪胺 苯乙醇胺 假神经递质（去甲肾上腺素）,酪氨酸 酪氨酸 苯丙氨酸 左旋多巴 酪氨 苯乙胺 多巴胺 鱆胺 -苯乙醇胺 去甲肾上腺素,真性神经递质,假性神经递质,交感神经递质,神经传导,（三）假性神经递质毒性 假神经递质被脑细胞摄取 取代突触中正常递质 神经传导障碍 兴奋冲动不能传至大脑皮质 出现意识障碍与昏迷,发病机制-假神经递质学说,发病机制-（GABA/BZ）复合体学说 GABA: 哺乳动物大脑中主要抑制性神经递质（由肠道细菌产生） 门体分流和肝衰时可绕过肝进入体循环 GABA/BZ复合体： GABA受体不同表位与GABA、巴比妥类及苯二氮卓（Benzodiazepines, BZs）类药物结合,GABA Cl-通道 BZ BARB,GABA/BZ复合体,发病机制-（GABA/BZ）复合体学说,肝硬化者体内存在内源/天然BZ样物质增多 GABA受体+ GABA GABA受体+BZ复合体 结合 氯离子 突触后神经元 GABA受体+巴比妥类 视觉诱发电位异常 神经传导抑制,发病机制- 色氨酸,正常:色氨酸与ALB结合不易进入BBB 肝病：ALB合成与ALB竞争结合 游离色氨酸 进入BBB 色氨酸 脑中代谢 5-羟色胺(5-HT) 5-羟吲哚乙酸(5-HITT) 5-HT/5-HITT:抑制性神经递质，与早期睡眠方式及日夜节律改变有关,参与肝脑发生,AAA,BCAA,血清,AAA BCAA,血脑屏障,病 理,1.急性肝功能衰竭 脑部常无明显的解剖异常 但多有脑水肿（继发性改变） 2.慢性肝性脑病 大小脑灰质/皮质下原浆性星形细胞肥大和增多（ Alzheimer 型星形细胞） 病程长者：脑皮质变薄 神经元及神经纤维消失 皮质深部、小脑、基底部片状坏死,临 床 表 现,急性肝性脑病: 诱因不明显、起病急、发展 快 暴发性肝炎急性肝衰 无前驱症状、数周昏迷死亡 慢性肝性脑病: 诱因明显、起病及发展缓慢 肝硬化慢性肝衰PSE 有前驱症状、反复发作性木僵昏迷死亡,临 床 表 现,意识障碍程度 神经系统表现 脑电图改变,临床表现分为四期,实验室和其他检查,1.血氨 慢性肝性脑病（PSE）：血氨多升高 急性肝性脑病：血氨可正常 2.脑电图（大脑自发性电活动） 正常：波，813次/秒 肝脑：波或三相波，节律变慢 47次/秒（） 昏迷：高波幅波，4次/秒 特异性不强，对轻微和期肝脑的诊断价值有限,实验室和其他检查,3. 诱发电位（Evoked Potentials） 分类：据受刺激部位分 视觉诱发电位（VEP） 脑干听觉诱发电位（BAEP） 躯体感觉诱发电位（SEP） P300事件相关电位（不受刺激部位生理特性影 响） 用途：轻微肝脑诊断、研究（P300潜伏期延长） SEP诊断临床肝性脑病价值较大,实验室和其他检查,4. 心理智能测验（Psychometric test） （1）木块图试验（block design） （2） 数字连接试验（number connection test，NCT ） 正常：30秒内（25个） 肝脑或轻微肝脑：45秒以上 （3） 数字符号试验(digit symbol test，DST): 90秒内 （4）划线试验（line tracing） （5）系列打点试验（serial dotting） 优点：方法简便、无需特殊器材 缺点：年龄、教育程度影响结果 意义：诊断和筛选轻微肝脑,数字连接试验,1,2,4,3,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,开始,结束,数字连接试验检测运动功能减退程度,时间（秒） 肝性脑病分级 15 30 0（无） 31 50 1+（轻） 51 80 2+（中） 81120 3+（重） 不能测试 4+（昏迷）,画线试验,实验室和其他检查,5.影像学检查 CT或MRI: 急性肝脑 脑水肿 慢性肝脑 脑萎缩 锰沉积时基底节T1加权信号 磁共振波谱分析（MRS）: 磁场强1.5T以上，测定活体某些部位代谢物含量 质子MRS：检测慢性肝病大脑灰质/皮质有机渗透物 含量变化，如胆碱、谷氨酰胺、肌酸 肝脑（轻微）、肝硬化患者有含量改变,实验室和其他检查,6.临界视觉闪烁频率计检测 （critical fricker-fusion frequency） 机制： HE早期病理改变 ：型Alzheimer轻度肿胀 （形态与视网膜胶质细胞相似） 视网膜胶质细胞病变可作为HE大脑胶质星形细胞病变标志 意义： 发现轻微肝脑及定断HE 优点： 敏感、简单、可靠,诊断主要依据 1.严重肝病（或）广泛门体侧支循环 2.精神紊乱、昏睡或昏迷 3.肝脑的诱因 4.明显肝功能损害或血氨增高 5.扑翼（击）样震颤和典型的脑电图改变有重要参考价值 6. 对肝硬化患者进行常规的数字连接试验，心理智能测验和诱发电位检测可发现轻微肝脑,鉴别诊断 1. 精神病 以精神症状为惟一突出表现的肝脑易被误为精神病 凡遇精神错乱患者，应排除肝脑可能性 2. 与可引起昏迷的其他疾病相鉴别 糖尿病、低血糖、尿毒症、脑血管意外、 脑部感染、镇静剂过量等,治疗采取综合措施,原则：去除诱因 是HE治疗的基本原则 也是其他治疗的基础 一、一般治疗 二、 药物治疗 三、其他治疗,一般治疗,1.调整饮食结构 应限制蛋白摄入，保证热能 IV期: 禁胃肠补充蛋白质, I期: 开始限制 20g/d, 好转后每 35天增加 10g, 完全恢复: 蛋白质0.81.0gkg.d,一般治疗,2. 慎用镇静药 禁用: 巴比妥类、苯二氮卓类镇静药(诱发或加重肝脑) 可用:异丙嗪、扑尔敏等抗组胺药镇静 3.注意纠正水、电解质和酸碱平衡失调 肝硬化者因进食少、利尿过度、大量放腹水等可造成 低钾性碱中毒，诱发或加重肝脑 利尿药的剂量不宜过大 避免快速、大量排钾利尿和放腹水 大量放腹水时应补充足量白蛋白以维持有效血容量 应常规检测血电解质、血气分析等，及时纠正低钾或碱中毒,一般治疗,4.止血和清除肠道积血 上消化道出血（肝脑重要诱因） EV破裂出血应采取紧急措施止血 输血制品以补充血容量 清除肠道积血 a.口服或鼻饲乳果糖、乳梨醇、25硫酸镁 b.生理盐水或弱酸液（如醋酸）灌肠 c.33.3乳果糖灌肠 5.其他 缺氧者应予吸氧 低血糖者可静脉注射高渗葡萄糖 必须及时控制感染,药物治疗原则,减少氨吸收 加强氨排出 是药物治疗的主要手段,药物治疗,（一）减少肠道氨的生成和吸收 1.乳果糖（ lactulose） 口服在结肠被乳酸杆菌、粪肠球菌等分解为乳酸、乙酸，降低肠道PH 肠道酸化： a.抑制产尿素酶细菌生长，减少肠道细菌产氨 b.促进不产尿素酶的乳酸杆菌生长，减少氨吸收 促进血氨经肠道排出 用法3060g/d，分3次口服，调整至软便23次/d 疗效确切，可用于治疗各期肝脑及轻微肝脑 不良反应:腹胀、腹痛、恶心、呕吐、口感甜腻,药物治疗,2.乳梨醇(lactitol） 机制：经结肠细菌分解为乙酸、丙酸而酸化肠道 用法：3040g/d，分3次口服 疗效：与乳果糖相似 不良反应：甜度低、口感好 报道：可显著降低轻微肝脑患者的血氨， 改善心理智能测验和体表感觉诱发电位 3.乳糖 适应症：乳糖酶缺乏者 机制：口服后在小肠不分解吸收，进入结肠后被细菌分解而酸化肠道，产气促进肠蠕动及排便 用法：100g/d。,药物治疗,4.口服抗生素 机制：抑制肠道产尿素酶的细菌，减少氨的生成 新霉素: 28g/d，分 4次口服，口服吸收很少 但长期使用可致耳毒性和肾毒性（不宜超过1个月） 甲硝唑:0.8g/d，但胃肠道不良反应大，适于肾功能不良者 利福昔明(Rifaximin): 1.2g/d，口服不吸收，与新霉素同效 5.口服某些不产尿素酶的有益菌 可抑制有害菌生长，减少氨生成 嗜酸乳酸杆菌的疗效尚有争议 粪肠球菌SF68的疗效比较确切，服4周后停2周，无毒副反应，可反复使用,药物治疗,（二）促进体内氨的代谢 1.L-鸟氨酸L-门冬氨酸 促进体内的尿素循环（鸟氨酸循环），降血氨，改善症状 用法：静脉注射20g/d， 不良反应: 恶心、呕吐 2.鸟氨酸-a- 酮戊二酸 降氨机制与 L-鸟氨酸L-门冬氨酸同，但疗效较差 3.苯甲酸钠 机制：与氮源性物质结合形成马尿酸经肾排出，降血氨 用法：10g/d，分2次口服 不良反应：以消化不良症状为主,药物治疗,（二）促进体内氨的代谢 4.谷氨酸 机制：与氨结合形成谷氨酰胺，降血氨 适应症：根据血钾/血钠调整谷氨酸钾/谷氨酸钠使用比例 禁忌症：谷氨酸盐为碱性，碱血症者不宜使用 用法：可先静滴35g VitC，后静滴 34支/d 5.精氨酸 机制：促进尿素循环，降血氨 适应症：本药呈酸性，适用于碱中毒者 用法：1020g/d,药物治疗,（三）GABA/BZ复合受体桔抗剂 氟马西尼(Flumazenil) 拮抗内源性苯二氮卓所致的神经抑制 对IV期HE患者具促醒作用 用法：0.51mg静脉注射；或1mg/h持续静滴 疗效：静注起效快（数分钟内） 但维持很短（4h内) 治疗肝脑的疗效尚有争议