2014内分泌治疗年度进展.ppt

2014乳腺癌内分泌治疗 年度进展,内分泌进展回顾,预防： IBIS-1 辅助： TEXT&SOFT 、POEMS 、ABCS8 新辅助： OPPORTUNE研究 晚期：FERGI 、 PALOMA-1 FIRST、China CONFIRM,Cuzick J, et al. 2014 SABCS S3-07.,研究设计,IBIS-I 乳腺癌预防随访20年,所有乳腺癌累积发生率,Cuzick J, et al. 2014 SABCS S3-07.,IBIS-1,乳腺癌亚组,Cuzick J, et al. 2014 SABCS S3-07.,IBIS-1,死亡事件,Cuzick J, et al. 2014 SABCS S3-07.,IBIS-1,Visvanathan K, et al. J Clin Oncol 2013; 31:2942-2962.,TAM预防乳腺癌四项大型研究,结论,20年随访后，5年他莫昔芬在预防乳腺癌事件方面显示出明显的长期获益 所有乳腺癌：7.8% vs. 12.3% 浸润性ER+：4.9% vs. 8.3% 研究期间未接受HRT治疗的女性获益更为显著 (38% vs. 12%; P=0.04) 未降低乳腺癌死亡率 10年后观察到他莫昔芬组增加了死亡事件 由于之前估计有潜在18%的降低，仅有12%的效力观察到乳腺癌死亡率的降低 10年后ER-乳腺癌增加了死亡事件 10年后总体死亡率未增加(95 vs. 96) 未显著增加子宫内膜癌死亡事件(5 vs. 0) 他莫昔芬在降低乳腺癌发生率方面有明确获益，但对死亡的影响不确定,Cuzick J, et al. 2014 SABCS S3-07.,IBIS-1,比较他莫昔芬联合卵巢功能抑制与他莫昔芬 单药辅助治疗绝经前激素受体阳性早期乳腺癌 的随机对照研究：SOFT研究,Francis P, et al. 2014 SABCS S3-08.,SOFT：SUPPRESSION OF OVARIAN FUNCTION TRIAL 绝经前激素ER+和/或PR+乳腺癌,OFS=卵巢功能抑制 (GnRHa：曲普瑞林；卵巢切除术或放疗) Francis P, et al. 2014 SABCS S3-08.,统计学考量,ITT分析，根据化疗(是/否)，淋巴结状态(+/-)分层 最初计划在发生783个DFS事件后进行三个配对比较以期检测到HR=0.75(=0.0167) 相比于预期，入组患者更老、更低危、DFS更好 2011年修订了研究方案(在获得疗效数据前) 调整研究方案后： 主要分析为：T+OFS vs. T 中位随访至少5年后 预期发生186个DFS事件，80%的效力以检测到T+OFS vs. T的HR=0.665 (双侧=0.05) 根据既往化疗(是/否)进行的分析是前瞻性设定的 E+OFS vs. T成为次要目的,E+OFS vs. T+OFS与TEXT研究(Pagani et al. NEJM 2014)进行了合并分析 Francis P, et al. 2014 SABCS S3-08.,主要分析：患者特征,Francis P, et al. 2014 SABCS S3-08.,主要分析：DFS 中位随访5.6年,多变量COX模型：HR=0.78; 95%CI:0.62-0.98; P=0.03,Francis P, et al. 2014 SABCS S3-08.,全文已经于2014年12月11日在线发表于NEJM Francis P, et al. 2014 SABCS S3-08.,次要终点,T+OFS vs. T：乳腺癌复发风险相对降低19%, P=0.09 E+OFS vs. T：乳腺癌复发风险相对降低36%，5年BCFI90%,Francis P, et al. 2014 SABCS S3-08.,主要分析以及根据化疗分层的事件数 中位随访5.6年,Francis P, et al. 2014 SABCS S3-08.,绝经前无化疗亚组,该队列患者的临床病理学特征较为低危 40岁90%，淋巴结阴性91%，肿瘤2cm85%，1级41%,Francis P, et al. 2014 SABCS S3-08.,绝经前既往化疗后亚组,T+OFS vs. T：5年BCFI绝对获益 - 4.5% E+OFS vs. T：5年BCFI绝对获益 7.7%，5年DRFI绝对获益 4.2%,Francis P, et al. 2014 SABCS S3-08.,35岁亚组,11.5%的患者(350例)35岁，其中94%接受了化疗,Francis P, et al. 2014 SABCS S3-08.,部分不良事件,Francis P, et al. 2014 SABCS S3-08.,SOFT：结论,总体绝经前人群没有从增加的OFS中获益 部分患者接受他莫昔芬单药治疗的疗效很好 对于复发风险足以需要辅助化疗以及维持绝经前雌二醇水平的女性 ，OFS联合他莫昔芬降低复发率 OFS使得AI治疗变为可能，这种方式可进一步降低更高危患者的复发 增加OFS后增加了月经症状、抑郁、高血压、糖尿病和骨质疏松的发生率 OFS的获益在35岁女性中非常显著 SOFT研究的长期随访对于总生存和迟发性毒性至关重要，计划进行更多分析 SOFT研究全文已发表于NEJM 转化性研究很重要(例入多基因含量测定以进一步实现个性化治疗)，SOFT是迄今在年轻女性以及在患者知情同意的情况下前瞻性收集组织的最大规模的研究，在组织获取并非标准的研究中心，我们对于更多的努力表示感谢,Francis P, et al. 2014 SABCS S3-08.,POEMS-辅助化疗中的卵巢功能保护,研究于完成入组前关闭 Moore HCF, et al. 2014 ASCO Abstract LBA505.,POEMS-辅助化疗中的卵巢功能保护,Meta分析,卵巢早衰率,自发怀孕率,月经恢复率,B. Yang et al. The Breast 2013,POEMS探索性分析：4年DFS & OS,Moore HCF, et al. 2014 ASCO Abstract LBA505.,POEMS：局限性与优势,局限性： 没有完成实际入组计划 38%的患者缺少终点数据 未对疾病危险因素进行分层,Moore HCF, et al. 2014 ASCO Abstract LBA505.,优势： 2年LHRHa治疗保护卵巢功能的最大规模研究 多个研究终点结果均显示出一致的获益 提供了最多怀孕结果数据的研究,ABCSG 8,Dubsky P, et al. J Clin Oncol 2012. Knauer M, et al. 2014 SABCS S2-06.,Knauer M, et al. 2014 SABCS S2-06.,总体人群,ABCSG 8 回顾性,可评估标本：270例浸润性小叶 1085例浸润性导管,Luminal 不同分型,Knauer M, et al. 2014 SABCS S2-06.,ABCSG 8 回顾性,Luminal A型,Luminal B型,结论,对于所有小叶型乳腺癌，阿那曲唑较他莫昔芬显著降低死亡风险 然而，阿那曲唑的疗效强烈地取决于组织学与乳腺癌内生亚型 Luminal A型：阿那曲唑仅在导管型肿瘤中显著降低DFS和OS事件 Luminal B型：阿那曲唑仅在小叶型肿瘤中显著降低DFS和OS事件 局限性： 一项III期研究中回顾性、非计划内的亚组分析 无Her2 状态 研究期间(1996-2004年)很少使用E钙粘蛋白，仅根据形态学予以诊断,Knauer M, et al. 2014 SABCS S2-06.,ABCSG 8 回顾性,Schmid P, et al. 2014 SABCS S2-03.,新辅助治疗OPPORTUNE：研究设计,根据研究中心和分级分层 阿那曲唑：每日一次1mg PI3K抑制剂 Pictilisib：每日一次初始340mg；2012年8月后改为260mg 根据适应症选择辅助治疗 计划于出现70例可评估患者后进行主要终点的首次分析 出现141例患者后进行关注于亚组分析和额外生物标志物的二次分析,Schmid P, et al. 2014 SABCS S2-03.,研究终点与研究人群,主要终点： 肿瘤细胞增殖变化 (Ki67) 次要终点： 肿瘤细胞凋亡的诱导作用 (半胱天冬酶-3) 安全性与耐受性,主要终点：几何平均Ki67明显抑制,*几何平均Ki67抑制定义为：Ln(Ki67d15)-Ln(Ki67基线),Schmid P, et al. 2014 SABCS S2-03.,各亚组的Ki67抑制,Schmid P, et al. 2014 SABCS S2-03.,凋亡变化 (半胱天冬酶-3),Schmid P, et al. 2014 SABCS S2-03.,结论,对于ER+早期乳腺癌，阿那曲唑联合PI3K抑制剂Pictilisib显著增加抗增殖效应 亚组分析提示，Pictilisib治疗Luminal B型或高增殖肿瘤的获益更多 在阿那曲唑基础上增加PI3K抑制剂Pictilisib不增加肿瘤细胞凋亡 该联合方案的安全性可接受，且与其他研究一致,Schmid P, et al. 2014 SABCS S2-03.,MBC FERGI II期研究设计,Krop I, et al. 2014 SABCS S2-02.,氟维司群联合Pictilisib PI3K抑制剂 VS 氟维司群联合安慰剂 治疗ER+、AI耐药的晚期或转移性乳腺癌,FERGI 研究结果,Krop I, et al. 2014 SABCS S2-02.,基于肿瘤PIK3CA突变状态的PFS,PIK3CA突变状态不能预测在氟维司群基础上加用Pictilisib是否能够带来获益,Krop I, et al. 2014 SABCS S2-02.,FERGI 研究,ER+且PR+患者的PFS,Krop I, et al. 2014 SABCS S2-02.,FERGI 研究,FERGI 结论,疗效 在ITT人群中，在氟维司群基础上加用pictilisib与PFS改善有关，但结果没有统计学差异 (5.1m vs 6.6m，HR 0.74) 探索性亚组分析显示药物在ER+/PR+患者中具有潜在的活性 安全性 FERGI的安全性分析结果与期临床试验一致 毒性(GI和皮肤)导致Pictilisib发生较大的剂量调整和治疗中断,Krop I, et al. 2014 SABCS S2-02.,PALOMA-1 II期临床试验设计,目的：探讨CDK4/6抑制剂Palbociclib与抗雌激素治疗的协同作用 主要研究终点：PFS 关键入组标准 有可测量病灶(RECIST 1.0)或仅有骨病灶 ECOG PS 0或1分 充足的血细胞计数和器官功能 无脑转移,Lancet Oncol. 2014 Dec,PALOMA-1 II期临床试验结果,无进展生存期（ITT）,Palbociclib作为首个CDK4/6抑制剂，联合来曲唑一线治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌 可以显著提高患者的中位PFS PFS：20.2月 vs. 10.2月,PFS(%),时间（月）,事件数（%） 41(49%) 59(73%) 中位PFS(月) 20.2 10.2 （95%CI） (13.8-27.5) (5.7-12.6) 风险比 0.488 (95%CI) (0.319-0.748) P值 0.0004,PAL+LET LET (84) (81),Lancet Oncol. 2014 Dec,比较氟维司群500mg与阿那曲唑一线治疗 ABC：II期FIRST研究最终OS结果,Robertson JR, et al. 2014 SABCS S6-04.,Robertson JR, et al. 2014 SABCS S6-04.,*作为最后一次内分泌治疗；AO=抗雌激素 Di Leo, et al. JCO 2010; Di Leo, et al. JNCI 2014. Robertson JR, et al. 2014 SABCS S6-04.,CONFIRM：氟维司群500mg vs. 250mg 二线内分泌治疗* (AI后：42.5%，AO后 57.5%),Robertson et al. JCO 2003. Robertson et al. BCRT 2012. Robertson JR, et al. 2014 SABCS S6-04.,FIRST：研究设计,TTP (TTP随访分析),在主要数据截止后，进展由研究者进行判断 Robertson et al. BCRT 2012. Robertson JR, et al. 2014 SABCS S6-04.,Robertson JR, et al. 2014 SABCS S6-04.,FIRST与ABC一线内分泌治疗III期研究的比较,OS随访,OS分析 在初始方案中OS未被定义为终点事件 2011年2月对研究方案进行修订 计划至少65%的成熟度时(123例患者死亡后)进行分析 中位随访时间 氟维司群 49.6个月 阿那曲唑 42.5个月 在66.8%的成熟度时进行分析(137例患者死亡),Robertson JR, et al. 2014 SABCS S6-04.,OS,*未知死亡状态的患者在末次已知其存活时进行右侧删失分析处理 Robertson JR, et al. 2014 SABCS S6-04.,安全性 (至少发生1次严重不良事件的患者),SAE=严重不良事件 *所有患者出现非致死性严重不良事件(无论他们随后是否发生致死性严重不良事件) Robertson JR, et al. 2014 SABCS S6-04.,FIRST与ABC一线内分泌治疗III期研究的比较,Robertson JR, et al. 2014 SABCS S6-04.,FIRST总生存结论,氟维司群中位生存期54.1个月 OS显著长于阿那曲唑(延长5.7个月) 在各预设亚组中，氟维司群500mg较阿那曲唑的OS获益一致 氟维司群500mg或阿那曲唑均没有发现新的不良事件 这是目前第二项证实氟维司群500mg较对照组有生存获益的RCT CONFIRM(III期)：vs. 氟维司群250mg (二线治疗) FIRST(II期)：vs. 阿那曲唑 (一线治疗),Robertson JR, et al. 2014 SABCS S6-04.,中国CONFIRM - 比较氟维司群500mg与250mg 治疗既往抗雌激素或AI自治疗失败后疾病进展的 中国绝经后ABC女性的III期研究： 支持500mg剂量的更好的临床获益,Jiang ZF, et al. 2014 SABCS P1-13-07.,研究设计,主要终点：PFS 次要终点：ORR, CBR, DOR, DOCB, 安全性, PK,AO=抗雌激素；DOR=缓解持续时间；DOCB=临床获益持续时间 Jiang ZF, et al. 2014 SABCS P1-13-07.,PFS：达到预设优效性