处方用量的审查注意点.ppt

处方用量的审查注意点,反冲力 2007.10.28,内容提要,一、处方用量审查的基础 二、超剂量处方的调配问题 三、非线性药物动力特征超剂量 四、血液透析时药物剂量调整问题 五、其它情况的剂量调整,药师在药房调配处方时，每天都要接触到许多看似超剂量的处方，如果不认真分析，拒绝调配，就会影响工作，影响药师与医生的关系。 这就要求药师首先要熟悉药品的用法与用量和注意事项，并结合临床诊断和医生的用药意图进行判断分析。,一、处方用量审查的基础,药物剂量与效应关系,药物的效应取决于三种关系： 构效关系 量效关系 时效关系 诸多因素都影响后两种关系而最终影响药物效应，甚至出现严重的ADR。,药物剂量与效应关系 1 药物量效关系 只谈剂量而忽略时间是不全面的，应以“单位时间内用药量”为准，因为剂量大小与用药时间长短关系极为密切。,药物剂量与效应关系 1.1 量效曲线 任何药物都须达到一定量时才能发挥效应，开始发挥效应的剂量，叫做最低有效剂量。随着剂量的增加，药物效应随之增强，达到一定程度后药物效应不再增强，称为“最大效应”；若继续增加剂量，治疗效应将转变为毒理效应。,1.2 效价与效能 比较同类药物作用强弱有两个指标： 一是效价，表示达到同等效应所需剂量； 二是效能，表示所能达到的最大效应。,1.3 安全范围 指ED95(95%患者有效或达到最大效应的95%的剂量)与TD5(5%的患者中毒或达到最大毒效的5%的剂量)之间的距离(TD5ED95)。因最大效应和最小中毒量都不能准确测定，故采用ED95和TD5标准。药物安全范围越窄，用药越不安全，有的药物安全范围为负值(ED95与TD5相互重叠)，说明该药极易中毒。,1.4 治疗窗 一般来说，药物剂量在安全范围内不会发生严重毒性反应。近年提出“治疗窗”的概念，指疗效最佳而毒性最小的剂量范围，比安全范围更窄。 下列情况须确定治疗窗： 药理效应不易定量； 用于重症，不允许无效； 安全范围小且毒性大的药物。,2 药物量效关系的个体差异 药物效应的各种数据带有群体均值的性质，但人体对药物的反应存在着个体差异，有的甚至很大。 不同病人对同一剂量的同一药物的反应存在着量与质的差别，即个体差异。,(1)特异性 对药物的反应与常人有质的不同。有些人对某种药物的反应超出该药物正常的药理反应。同一种药物有些人一接触就出现中毒反应，而对大部分人来说，即使使用最大剂量也不会出现这种反应，这就是特异性反应。,典型的有器官移植抗排斥药物，如新山地明或赛斯平，有的肾移植病人服用量比较大，仍然出现慢性排斥反应，有的服用量比较小，却能有效地防止慢性排斥反应，因此，该药的个体特异性较为明显。,(2)高敏性 小剂量某种药物即产生强烈反应。有些人对某些药物的作用比一般人敏感，使用少量就能产生明显的疗效，用量稍大，就会出现中毒反应。临床称之为高敏性。对高敏性的药物，应酌情减量使用。,(3)耐受性 需很大剂量才能反应。有些人对某些药物的敏感性较低，使用一般常用量时疗效不明显，甚至无效，也不出现副作用，直至用至最大量，甚至最小中毒量时才出现疗效，且机体能耐受。对于具有耐受性的病人，应酌情增量使用这种药物。,对个体差异大而且安全范围窄的药物应实行剂量(或用药方案)个体化。 个体差异表现为两种情况： 一是达到同样效应时不同患者需药剂量不同； 二为用同等剂量时不同患者的效应不同。,个体差异可因个体的先天（遗传性）或后天（获得性）因素对药物的药效学发生质或量的改变。 产生个体差异的原因是广泛而复杂的，主要是药物在体内的过程存在差异，相同剂量的药物在不同个体内的血药浓度不同，以致作用强度和持续时间有很大差异。,故临床上对作用强、安全范围小的药物，应根据病人情况及时调整剂量，实施给药方案个体化。,个体差异是药物动力学的一个重要论题。 多种因素可以导致药物的个体差异，包括： 遗传因素、生理因素、病理因素、饮食、药物相互作用等。,将以上这些对药物动力学（吸收、分布、代谢、和排泄）的影响因素结合在药物动力学，可以预测药物动力学方面的种族差异和个体差异，从而对个体化给药进行指导。,药物吸收的个体差异 药物在胃肠道的吸收受到多种因素的影响： 药物的理化性质(如水溶性和通透性)，生理因素(如胃排空，肠道通过时间，pH值)，药物的剂型，食物，药物相互作用，胃肠道疾病等。,药物吸收的个体差异 以上这些因素的个体差异都会导致药物吸收的个体差异。例如，Yu等人对400多人的小肠通过时间进行分析，发现平均值为190分钟，最小值大约为50分钟，而最大值将近600分钟。,药物分布的个体差异 药物的分布受多因素的影响：药物的理化性质(如水溶性和脂溶性)、组织血流速率、生理屏障、药物脂溶性、药物与血浆蛋白结合等。如生理药动学模型所示，个体之间的各个组织的大小、组织的成分、组织血流速率、血浆蛋白浓度会有所不同，导致药物分布的个体差异。,药物代谢的个体差异 药物的代谢受到机体内酶的组成和含量、代谢器官的血流速率、血浆蛋白结合率等因素的影响，其中酶的组成、含量和多态性是导致药物个体差异的最重要因素。药物代谢中为人体肝内酶的平均组成，个体之间酶的组成和含量会有差别，导致药物代谢的个体差异。,药物代谢的个体差异 此外，酶的多态性也是导致药物代谢的个体差异的一个重要因素。以CYP2D6为例，7%的北高加索人的CYP2D6没有代谢功能，这些人即所谓的慢代谢型；还有大约7%的北高加索人的CYP2D6有重复表达，这些人被称为超快代谢型；剩下的86%的北高加索人为快代谢型。,药物代谢的个体差异 同一剂量的药物（由CYP2D6代谢，其代谢物没有药效）可能在超快代谢型没有药效，而在慢代谢型产生毒性。如果代谢物比该药物的药效更强，如可待因代谢成药效更强的吗啡，就会产生于前一种情况相反的结果，即可能在慢代谢型没有药效，而在超快代谢型产生毒性。,药物排泄的个体差异 肾脏排泄受到肾功能、血浆结合率、尿液pH值等因素的影响。肾功能可用肌酐清除率作为定量指标。肌酐在体内的清除过程主要在肾脏进行，且近曲小管和远曲小管基本不对它吸收和分泌，所以肌酐的清除率就等于肾小球滤过率（GFR）。,药物排泄的个体差异 通过对个体和正常人（约为125 ml/min）的肾小球滤过率的比较可以得到该个体的肾功能。至于胆汁排泄的个体差异，因为胆汁排泄涉及到载体和主动运输，而我们对这些方面的了解还不是很够。,药效的个体差异 药动学用来描述药物剂量和药物在机体组织（包括血液）的浓度的关系，而药效学用来描述药物浓度和药效的关系。两个血药浓度相同的个体可能会有不同的药效，可见药效方面也会引起个体差异。个体之间受体的数量和敏感度的差别导致药效的个体差异。,3量效关系与连续用药 就同一个体而言，有些药物连续使用可产生耐受性，药量需不断加大，有的药物则形成依赖性。仅仅是心理或精神上的依赖性；有的药物如麻醉性镇痛药、某些中枢兴奋药，能形成生理或机能上的依赖，停用则出现戒断症状。后一种情况已成为严重的社会问题，故对这些药品应严格控制，避免滥用。,4量效关系、药物剂型和给药途径 不同剂型可影响量效关系，是指某药剂型不同，即使所含药物剂量相同，效应亦不同。这是因为个体使用不同剂型药物实际吸收进入血液循环的药量不同，即人体对药物的生物利用度不同。,4量效关系、药物剂型和给药途径 同种药物的同一剂型，由于生产工艺、配方、原料质量的差别，不同厂家的产品所含药物量的标示量即使相同，其效应也可能不同，称之为相对生物利用度不同，这是当前较普遍的问题，应引起注意。,4 量效关系、药物剂型和给药途径 此外，随着药学的发展，出现了一些新的剂型，如缓释制剂和控释制剂等，影响药物的起效、达峰和维持时间，当然也影响量效关系。,5.量效关系与年龄、性别 5.1年龄 小儿因机体发育不完善，机能与成年人有异，故药动学与药效学有其自身特点，但缺乏有关数据，且没有共同规律，故应在临床实践中注意摸索个体用法。老年人用药应注意共同规律。,5.量效关系与年龄、性别 5.2性别 女性因激素及体质的影响，对药物反应与男性不同。 一般来说，女性对解热镇痛药物的清除率为男性的一半左右。,6.按照量效关系，处方用量差错： 剂量失误：剂量大于或小于规定剂量或重复用药。 速率失误：常见于静脉滴注，如克林霉素。 浓度或规格、单位错误：选择与书写出现。,时间失误：不按规定间隔时间给药。 年龄错误：使得审查处方用药剂量是否准确难以判断。 疗程错误：体现在用法问题。 给药频率错误：体现在用法问题。,其它： 在临床上3种表现形式即特异性、高敏性、耐受性的个体差异，可根据个体差异决定是否采用某一种药物和用量大小。,其它： 病人的病理生理如心、肝、肾和胃肠道等脏器疾患和药物相互作用，可明显影响药物的吸收、分布、代谢和排泄的体内过程时，造成血药浓度波动的剂量调整。,个体化用药带来处方药品用量变化大，给药师处方的用量审查带来了难题。因此，临床治疗用药切忌千篇一律，“一视同仁”。必须在临床医生严密观察下，逐周随访，门诊时进行药物调整和试用摸索，才能找出最佳的治疗方案。,这里专业医生的临床经验和药师的沟通，患者或家属的配合谅解显得十分重要，否则容易产生治疗失败、患者拒绝接受治疗或出现医疗纠纷。,强调一点的是，对老年病人、儿童和敏感患者的用药剂量必须谨慎小心，起始剂量不宜太大，专业医生操之过急，采用大剂量和多种药物配合治疗是不适合的，弊大于利。药师在处方的用量审查中必须有清醒的认识。,二、超剂量处方的调配,以用量即剂量作为研究对象，就需要回答以下问题： 剂量是法定的吗？ 如果具有法定性，药品生产企业、药品经营者、临床医师应该如何遵守？ 责任应该如何划分？ 发生民事纠纷应该遵循什么原则？,剂量作为药品定义的内容之一，就可以带来如此多的思考，可以预测，如果全面研究药品的定义，可能会引起更多的反思，甚至对药品管理体系进行重新定位。 药品剂量根据其来源可分为： 传统来源 新药研究来源 经验等。,对于现有药物，如中药和部分化学药品，其药品剂量的确定大多是通过临床经验获得的，这类药物由于没有经过严格的剂量确定试验，需要由临床医生根据病情、经验来确定用量。 以中药为例，中药的用量是通过长期临床经验获得的，但是由于其用药过程受药物的性能、配伍、剂型、体质、年龄、疾病轻重等诸多因素影响，中药治疗的有效剂量实际上在一个很大的范围内变动。,药物剂量的传统来源中还有一种，即参照国外上市药品来确定剂量，这类药品的剂量由于已经有了一定的临床研究基础，安全性和有效性有了一定的保证，剂量与原产品基本保持一致。,新药是通过动物实验和临床试验确定药品剂量的。这一过程虽然很严格，但是就药品的临床应用而言，仅仅是一个开端。 药品剂量的确定过程中进行的新药临床试验针对人群的范围小，即1865岁的成年人；同时，治疗疾病单一，一般只针对单一疾病，而且排除多种药物的相互影响，只服用受试的一种药物。 因此，其剂量适用是有限的，有大量的人群如儿童、老人等均需要依靠经验斟酌其用量。由于药品用量在我国纳入了国家药品标准的内容，这种改变剂量的行为是否合法就成了一个问题。,中国药典凡例中列明：用量系指成人一日常用剂量，必要时可根据需要酌情增减。可见，药品标准仅仅针对成人，对于老人、儿童、孕妇等特殊人群的用药，都没有说明，而且没有说明在联合用药时的剂量应该遵循什么原则来确定。如果出现纠纷，责任应该如何承担，法律并没有明确规定。 显而易见，药品管理法、中国药典与临床实际在药品用量方面存在一定的矛盾。,一般认为，药品用量对临床使用只能是一种参考，不具有严格的法定性，由临床医师根据医疗规范或经验来确定 但对于药品生产、经营者来讲，药品用量是法定的，产品在经营活动中不得超过标准规定的用量范围。,绝对安全的剂量是没有的，这是因为新药研究具有局限性，人体具有生物差异性，临床使用具有复杂性。在新的药品上市后，由于联合用药等情况的存在，也可能同时增加新药和已上市药品的使用风险。 就责任分担而言：药品生产、经营者在其行为和产品符合国家药品质量管理要求时免责；临床医师在有证据证明用药合理的情况下免责，这类证据包括所收集和保存的病例；有的药品毒副作用已经十分确定，甚至大于治疗作用，但是，在权衡生命的重要性与药物的安全性之后，仍然选择使用该药，这种情况仍属于免责是由。,案例： 某医院医生在无引产指征情况下为病人引产，且未进行必要的内诊检查等。医生超剂量用催产药物没被审方发现，使用没进行严密观察产程，发生问题后，医生没按规定进行必要抢救用药，造成产妇死亡。属于一级甲等医疗事故，医生承担主要责任，药师承担次要责任。,点评： 我国药品管理法第二十七条规定：“医疗机构的药剂人员在调配处方时，对有配伍禁忌或者超剂量的处方，应当拒绝调配。” 实际上，药师在审查处方判断是否超剂量时并不容易把握。 原因是“超剂量”是一个模糊概念，超多少才算“超剂量”？,按照目前的理解超过药品说明书用量的上限。其实，在缺乏相关具体的指导文件的情况下，个体化用药给药师审查处方带来一定的难度。 药师在调配超剂量处方时，应从那些方面把握是否拒绝调配，并不容易把握。,治疗窗大的药品超剂量问题,对于安全范围度大、不良反应少、无潜在危害性的药品，一般允许医生视病情需要和临床经验适当增加治疗剂量。 有时同一药品因治疗疾病不同，治疗剂量会有很大差异。 药师在遇到此类处方时，必须看诊断，不应拒绝调配。如,阿司匹林 用于解热镇痛可以用到每次0.30.6g(12片)，1日3次； 用于治疗风湿性关结节炎可以用到每次0.61g，1日34次； 用于预防心肌梗死，每次50100mg，每日1次； 用于预防脑梗塞时，每次100300mg，每日1次。,质子泵抑制剂奥美拉唑胶囊 用于治疗消化性溃疡，常用口服剂量20mg/次（1粒），1日12次； 治疗反流性食管炎，2060mg/次(13粒)，1日12次； 治疗卓-艾氏综合症1次60mg(3粒)，1日1次，以后每日总剂量还可视病情调整为120mg(6粒)。,醋酸泼尼松片剂为5mg/片 在治疗过敏性疾病、炎症、风湿性疾病、各种感染时的常用剂量515mg(13片)。 在治疗急性视网膜炎时，眼科医生通常采用冲击治疗法大剂量使用激素，每天口服1次，1次5075mg(1015片)。,有的病种1日用量达6080mg，一疗程长的可达34个月。 皮肤科在治疗红斑狼疮时通常也采用大剂量泼尼松4060mg/日冲击治疗。 这表明药师应通过医生的诊断，了解的用药意图的重要性，在工作中遇到此类处方或医嘱时不应拒绝调配。,治疗窗小的药品超剂量问题,治疗指数低、毒性反应强的药物（地高辛、茶碱、抗心律失常药、氨基甙类抗生素、抗癫痫药、甲氨蝶呤、锂盐等）。 药师对于治疗指数低、安全范围度小、药品反应剧烈、毒副作用的强的药品，应限制超剂量使用，并及时提醒医生注意并将处方退修。,表 最适合治疗的药物浓度,药物 血清浓度范围（成人） 地高辛 1.02.0ng/ml 利多卡因 1.55.0ug/ml 苯巴比妥 1520ug/ml 茶碱 1020ug/ml 苯妥因纳 1020ug/ml 安定 0.160.70ug/ml 普鲁卡因酰胺 410ug/ml 水杨酸盐 200400ug/ml 心得安 50100ng/ml,地高辛，其有效血药浓度范围为0.92.0g/L，而2.4g/L即为潜在中毒浓度。 氨茶碱，其有效血浓度范围，儿童及成人是1020g/ml，新生儿是510g/ml，而其潜在中毒浓度为成人及儿童20g/ml，新生儿15g/ml，有效浓度与中毒浓度十分接近。,类似的药物还有许多，如洋地黄毒苷、普萘洛尔、奎尼丁、苯巴比妥等，药师在调配此类处方时应提高警惕，避免出现超剂量的处方。,医生在抢救一位呼吸衰竭患者时使用山梗菜碱30mg+尼可刹米0.125mg，iv。 两药均为中枢兴奋药，但山梗菜碱成人静脉注射1日剂量为20mg，一次极量为6mg，可见该医生处方为超剂量使用。,由于中枢兴奋药的选择作用与剂量有关，剂量过大可引起心动过速、传导阻滞、惊厥、呼吸抑制及昏迷。 因此，药师在调配类似处方时应判断该处方为医生超剂量使用，应及时通知医生修改。,三、非线性药物动力特征超剂量,直线动力学药半衰期不受到剂量和浓度的改变影响。 非线性动力学药物半衰期受到剂量和浓度的改变影响。 非线性药物动力学：药物代谢动力学参数随剂量(或体内药物浓度)而变化的代谢过程如生物半衰期与剂量有关，又称剂量依赖性动力学。,非线性药物动力学的特点: 1.药物的消除不呈现一级动力学特征，即消除动力学是非线性的； 2.当剂量增加时，消除半衰期延长； 3.血药浓度-时间曲线下面积(AUC)和平均稳态血药浓度与剂量不成正比，当剂量增加时，AUC显著增加；,4.其他药物可能与其竞争酶或载体系统，影响其动力学过程； 5.药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。 因此，药师掌握非线性药物动力学的特点与意义，对处方审查十分必要，尤其还无法开展治疗药物监测（TDM）的医院。,TDM指在临床进行药物治疗过程中，观察药物疗效的同时，定时采集患者的血液（有时采集尿液、唾液等液体），测定其中的药物浓度，使给药方案个体化。,从而达到满意的疗效及避免发生毒副反应，同时也可以为药物过量中毒的诊断和处理提供有价值的实验室依据，将临床用药从传统的经验模式提高到比较科学的水平。 是临床药学工作的一个重要方面，也是药物治疗学的重要内容。,目的 验证药物是否达到有效的治疗浓度。 寻找应用标准药物剂量而未达到预期治疗效果的原因。 调整因生理，病理因素影响的药物剂量及给药方案，以增强疗效和避免中毒。 诊断药物过量中毒和观察处理效果。,需要监测的药物 血药浓度与疗效关系密切，且有效浓度与中毒浓度已明确。 治疗指数低，安全范围窄，毒性大的药物。 具有非线性药代动力学特性的药物。,药代动力学的个体差异大的药物。 中毒症状与疾病本身症状难以区别的药物。 难以确定病人是否按医嘱用药时。 长期服用的预防性用药，且药物又易发生毒性反应者。,联合用药，因药物相互作用可能发生药物互相干扰时。 生理变化或疾病导致药代动力学参数发生显著变化时。 诊断药物过量中毒，观察处理效果，以及提供治疗上的医学法律依据等。,具有非线性药物动力学特征的药物： 解热镇痛药阿司匹林、保泰松、安乃近，抗抑郁药丙米、苯妥英、普奈洛尔、伏立康唑等的半衰期均随剂量的增加而延长，当剂量增加到一定程度时，再稍有增加即可引起血药浓度的急剧变化，产生中毒。,治疗痛风性关节炎的秋水仙碱 常用预防口服剂量为0.51mg(0.51片)/次，每日12次，24小时内不宜超过6mg（6片）。由于秋水仙碱为细胞有丝分裂毒素，毒性大，其不良反应与剂量大小有明显相关性，一旦过量，缺乏解救措施，因此药师必须格外注意此类药物的治疗剂量是否过量。,治疗老年人血管源性疾病的都可喜（甲磺酸阿米三嗪/萝巴新）片，常用口服剂量为每次1片，1日2次，每天不可以超过2片。过量如1日3次易致周围神经病变，产生头痛、头晕、心悸、腹泻等症状。,四、血液透析时药物剂量调整问题,透析是治疗终末期肾病的有效方法之一。它在清除肾病患者体内累积毒性产物的同时，也清除了部分药物，所以透析病人需校正药物的用量以维持有效的血药浓度。在某些情况下，透析也用于清除体内过多的药物或毒物。,其中，血液透析是最常用的透析技术，它使血液在体外通过数百根具有很大面积的纤维膜，和流动相反方向的透析液进行交换，在24小时内便可完成清除体内代谢废物。,血液透析对药物的影响 一种药物能否经血液透析排出主要取决于药物本身的性质。血液透析对药物的清除条件主要是： (1)、只能透出分子量500以下的药物；,(2)、透析液是水溶液，不溶于水的药物不能进入透析液，无法透出； (3)、只有血浆中游离的药物才能透出。 (4)、除了滤过作用，高分子合成膜尚能吸附部分药物，降低其血液浓度。,血液透析对药物的影响 对于蛋白结合率高的物质，血液滤过清除率低。除了滤过作用，高分子合成膜尚能吸附部分药物，降低其血液浓度。,如果体内的药物负荷量很小，血中浓度较低，可导致复发。但如果体内的药物负荷量很小，血中浓度较低，虽然具备了上述条件透析清除的作用也不明显(如地高辛)。可透出药物的透出速度还受血流量、透析液流量、透析膜面积和超滤量的影响。,血液透析对药物的影响 目前已知阿米卡星、卡那霉素、妥布霉素、万古霉素、羧卞西林、 5-氟胞嘧啶、链霉素、金刚胺、阿糖胞苷、氨甲喋呤等多种药物在血液滤过中清除率高。,抗癫痫药 托吡酯 在进行血液透析期间应将本药的日剂量补充至原日剂量的1.5倍，在进行血液透析的开始和结束时，补充剂量应分次服用。 阿昔洛韦：一次血液透析可使血药浓度减低 60 %,因此血液透析后应补给一次剂量。,经血液透析或腹膜透析后，某些药物可通过透析自体内清除。血药浓度降低，可影响疗效，此时需补给剂量，例如氨基糖苷类的大部分可自血或腹膜透析中清除。某些药物不受透析疗法影响或影响甚小，则不需作剂量调整。,根据所使用的透析设备的特点，补充剂量可能有所差异。 药物中血液透析和腹膜透析对药物的影响不尽相同，可根据药物对血药浓度的影响，在透析期间补给剂量。,五、其它情况的剂量调整,（一）胺碘酮应用剂量问题,1. 利多卡因与胺碘酮合用问题,(1)口服胺碘酮者，室速复发，可附加静注利多卡因，但正确用法，应追加静注胺碘酮 (2)静注胺碘酮中止室性心动过速 ，应按剂量要求150mg多次，到室性心动过速中止，当总量达1200mg，宜电复律中止不宜加用利多卡因，后者增加室内传导障碍，诱发室性心动过速 (