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,第28章 降血糖药,糖尿病：胰岛素绝对或相对不足导致的一种 代谢紊乱性疾病 1型（IDDM）自身免疫机制引起B细胞破坏， 胰岛素绝对缺乏 2型（NIDDM）：B细胞功能低下，胰岛素相对缺乏与胰岛素抵抗,临床表现：三多一少,急性并发症：高渗性非酮症糖尿病昏迷、 酮症酸中毒 慢性并发症： 动脉粥样硬化：心、脑 神经病变：多发性周围神经病变 皮肤及其它：皮肤溃疡、皮肤真菌感染、急性细菌性感染,治疗糖尿病的药物：,胰岛素 口服降糖药,第一节 胰岛素,胰岛素（insulin）,来源： 动物胰岛素：猪、牛胰腺提取 合成品：基因重组技术生产 半合成品：将猪胰岛素B链30位 的丙氨酸用苏氨酸替代而获得,体内过程,口服无效 皮下或肌内注射 T1/2 29分钟 肝肾灭活 尿排出 中效及长效制剂：吸收延缓，起效时间推迟，作用维持时间延长（均为混悬剂，不可静注）,胰岛素制剂分类： 速效：正规胰岛素（regular insulin） 中效：低精蛋白锌胰岛素（NPH） 珠蛋白锌胰岛素（GZI） 长效：精蛋白锌胰岛素（PZI） 单组分胰岛素、预混胰岛素 胰岛素吸入剂,药理作用,1、降低血糖：利用生成血糖 2、脂肪代谢：促合成 ，抑分解 游离脂肪酸和酮体 3、蛋白质代谢：促合成，抑分解 4、促进钾离子转运进入细胞，降低血钾 5、促生长作用,胰岛素作用机制：,膜受体-第二信使,多肽类物质分子大，不易进入靶细胞而只作用于膜受体，通过第二信使而产生生理效应,-S-S-,-S-S-,胰岛素,胰岛素受体,ATP 蛋白质,ADP 磷酸化蛋白质,转运,葡萄糖 载体,葡萄糖,胰岛素作用模式,生物效应,临床应用,糖尿病： IDDM 重度的NIDDM 发生各种急性或严重并发症者 合并重度感染和各种应激状态 细胞内缺钾及高血钾,不良反应,1、低血糖：胰岛素过量 普通制剂：饥饿感、出汗，心跳加快，震颤、昏迷，惊厥，休克 中长效制剂：多见CNS功能障碍：头痛，精神情绪改变，运动障碍,注意防治：随身携带糖类食品；熟知其前驱或轻微症状，及时处理。严重者应立即静脉注射50%葡萄糖液解救,2、过敏反应 3、脂肪萎缩 4、体重增加 5、屈光不正 6、胰岛素抵抗,胰岛素抵抗（耐受性）,急性耐受：应激状态 血中胰岛素拮抗物质 血中酮体和脂肪酸 pH拮抗胰岛素与受体结合 治疗： 消除诱因、暂时增加胰岛素用量,慢性耐受性 表现：Insulin 200U/日且无并发症者 原因：（1）受体前异常 （2）受体水平变化 （3）受体后异常 防治原则：改用抗原性小的制剂 避免间断使用胰岛素 适当调整剂量或加用口服降糖药,第二节 口服降血糖药,双胍类 磺酰脲类 胰岛素增敏药 -葡萄糖苷酶抑制剂 餐时血糖调节剂,双胍类,苯乙福明（苯乙双胍，降糖灵）； 甲福明 （二甲双胍，降糖片）,药理作用及机制：,1、降低糖尿病人血糖，对正常人无影响 机制： 促进脂肪组织摄取葡萄糖,增加无氧酵解降低糖在肠的吸收及糖原异生 抑制胰高血糖素的释放 2、降低血脂、抑制血小板、加快血流,临床应用,主要用于轻症糖尿病患者，尤适用于肥胖的患者单用饮食控制无效者,不良反应与禁忌症,乳酸性酸血症、酮血症： 原因：糖的无氧酵解，未相应增加有氧氧化 禁用于：肝肾功能不良，慢性心、肺功能衰竭，重症贫血，尿酮体阳性，及肾衰者,返回口服降糖药,磺酰脲类,甲苯磺丁脲 (D860, 甲糖宁） 氯磺丙脲（chlorpropamide） 格列本脲（glibenclamide，优降糖） 格列吡嗪（gliqridone，糖适平） 格列齐特（gliclazide，达美康） 格列美脲,1、降血糖作用：正常人血糖和胰岛功能尚存的病人有效 2、对水排泄的影响：氯磺丙脲抗利尿作用 增强ADH分泌，减少排尿 3、对凝血功能的影响：第三代格列齐特抑制血小板粘附，促进纤溶酶原合成,药理作用,作用机制：,药物 +磺酰脲受体 阻滞偶联的ATP敏感的钾通道 钾外流减少 细胞膜去极化 电压依赖性钙通道开放 外钙内流增加 触发胞吐 胰岛素释放增加,也可降低血清糖原含量或增加胰岛素与靶组织的结合能力,细胞膜,氨基酸,葡萄糖,磺酰脲类,+,-,ATP-ADP,cAMP,Ca2+,P,Ca2+,磷酸化,+,K+,K+,膜电位,胰岛素,临床应用,1、糖尿病：胰岛功能尚存的轻、中度NIDDM 对胰岛素产生耐受性者 2、尿崩症：氯磺丙脲 0.1250.5g/d,不良反应： 胃肠不适，皮肤过敏，嗜睡，眩晕，神经痛黄疸和肝损害 少数病人可出现白细胞、血小板减少及溶血性贫血 持久性低血糖（用药过量所致） 老年病人、肝、肾功能不良者易发生,药物相互作用,与血浆蛋白结合率高的药物合用时（消耗性病人）低血糖反应 乙醇抑制肝葡萄糖输出低血糖 糖皮质激素，噻嗪类利尿药，口服避孕药均可降低磺酰脲类的降血糖作用,胰岛素增敏剂 罗格列酮 曲格列酮,药理作用 1.改善胰岛素抵抗、降低高血糖 2.改善脂肪代谢紊乱 3.对2型糖尿病血管并发症的防治作用 4.改善胰岛B细胞功能,用于治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病,-葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖,单用或合用治疗轻中度型糖尿病 机制：抑制