《药物的分布》.ppt

第 四 章,药物的分布,第一节 概 述,分布（ distribution ）：指药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运送到体内各脏器、组织的过程。 了解药物的体内分布特征，对于预测药物的治疗作用、药物的蓄积和毒副作用，保证用药安全和开发新药都有非常重要的意义。,一、组织分布过程,药物的组织分布过程图,二、组织分布与药效,药物在体内各组织分布的程度和速度，主要取决于组织器官的血流速度和药物与组织器官的亲和力。 药物在体内的分布和药效密切相关，药物分布到达作用部位的速度越快，起效就越迅速，药物和作用部位的亲和力越强，药效就越强越持久。,第二节 影响分布的因素,一、组织血流量（blood flux in tissue） 在血流量丰富的组织器官中药物的分布就迅速而且数量更多。 按血流循环速度的不同，分为： 循环速度较快的脏器：脑、肝、肾等 循环速度较慢的组织：肌肉、皮肤等 循环速度慢的组织：脂肪、结缔组织等,再分布（ redistribution）,人体各组织器官的血流量是不均一的。药物由血液向器官组织的分布速度主要取决于该组织器官的血流量和膜的通透性。如：肝、肾、脑、肺等血流丰富的器官药物分布较快。 再分布：药物首先分布到血流量大的组织发挥作用，随后由于其脂溶性高又向血流量少的组织转移。如：硫喷妥钠。,人体各组织器官的血流量,毛细血管的通透性主要取决于管壁的类脂质屏障和管壁上的微孔。大多数药物以被动扩散的方式通过毛细血管壁，而小分子的水溶性药物可经微孔转运，其通透性与分子量密切相关。 药物的pKa值和油/水分配系数可影响到药物对细胞膜的通透性。未解离型和脂溶性大的药物容易通过。,二、血管的通透性,一些水溶性物质透过肌肉毛细血管的速度,血浆蛋白结合（plasma protein binding）:进入血液的药物，一部分在血液中呈非结合的游离状态存在，一部分与血浆蛋白结合成为结合型药物，暂时失去活性，“储存”于血液中，不能向组织器官内转运。,三、药物与血浆蛋白结合率,药物与血浆蛋白结合后暂时失去药理活性。 药物与血浆蛋白结合后不易透过毛细血管壁、血脑屏障及肾小球，代谢、排泄，药物作用时间。 药物与血浆蛋白结合是一种可逆的结合过程，有饱和现象。血浆中药物的游离型和结合型之间保持着动态平衡关系。,血浆蛋白结合的特点,主要有三种蛋白质：白蛋白（albumin） 、1-酸性糖蛋白（alpha acid glycoprotein, AGP）和脂蛋白（lipoproteins） 。 白蛋白占血浆蛋白总量的60%，在药物与蛋白结合中起主要作用。 许多碱性和中性药物可与AGP和脂蛋白结合。,与药物结合有关的蛋白质,（一）蛋白结合与体内分布,假设与药物结合的蛋白质，其分子中的几个结合部位都具有同样亲和性，一个药物分子只与一个蛋白质结合部位结合，且相互无作用时，则药物的蛋白结合与组织转移之间的关系应为：,平衡时的结合常数为： Df，Db分别为游离药物和结合药物的摩尔浓度，P为蛋白质总摩尔浓度，n为每一分子蛋白质表面的结合位点数。,K值反映了药物与蛋白亲和力的大小。 K值越大，药物与蛋白质结合能力越强。 一般高蛋白结合药物的K 值范围通常在105107 mmolL1，而低结合或中等结合强度的K值通常在102 104 mmolL-1 范围 与血浆蛋白结合的药物与血浆中全部药物的比例，可用血浆蛋白结合率（）来表示：,设游离药物浓度对总浓度之比值为，则：,血浆中游离药物浓度Df、血浆蛋白总浓度nP、亲和力是影响血浆蛋白结合率的重要因素。,不同蛋白结合率的药物在血浆中的量与体内的药物量的关系,分析：,蛋白结合率高的药物，体内药物量少时，几乎全部存在于血浆中。当体内药物量增加到某一程度时，血浆中药物所占比例急剧下降，大量药物转移至组织中。因此，当应用蛋白结合率高的药物时，由于给药剂量增大使蛋白出现饱和或同时服用另一种蛋白结合能力更强的药物后，由于竞争作用将其中一个蛋白结合能力较弱的药物置换下来，这样都能够使游离型药物浓度增加，从而引起药理作用显著增强或出现毒副作用。,药物的分布、代谢、排泄以及与相应受体结合继而发生药理效应都以游离形式进行，因此血中游离药物浓度的变化是影响药效的重要因素。 药物与血浆蛋白可逆性结合，是药物在血浆中的一种贮存形式，能降低药物的分布与消除速度，使血浆中游离型药物保持一定的浓度和维持一定的时间。 毒副作用较大的药物与血浆蛋白结合可起到减毒和保护机体的作用。,（二）蛋白结合与药效,动物种属：不同动物的血浆蛋白对药物的亲和力不同，一般研究药物蛋白结合性时常采用牛血清蛋白。 性别差异：激素类药物 生理和病理状态 年龄：血浆的容量及其组成随年龄而改变 疾病：如肝硬化、慢性肾炎，肾功能不全,（三）影响蛋白结合的因素,四、药物与组织的亲和力,药物在体内的选择分布与不同组织对药物的亲和力不同有关。 一般组织结合是可逆的，药物在组织与血液间保持着动态平衡关系。 多数情况下，药物的组织结合起着药物的贮存作用，如果贮存部位是药理作用的部位，则可能延长作用时间。,五、药物相互作用,药物与蛋白结合大多数是非特异性的，许多理化性质相似的药物、代谢物可能竞争相同的结合位点。 一些结合率高的药物与另一种与其竞争使结合率下降的药物联合使用，使游离型药物大量增加，最终导致药效的改变和不良反应的产生。 一般来讲，药物相互作用对蛋白结合率高的药物影响明显。,六、药物理化性质,药物的脂溶性、分子量、解离度、化学结构以及与蛋白质结合能力等理化性质都会明显地影响这种被动转运方式，从而影响药物的体内分布。,案例4-2,问题： 1戊巴比妥钠与硫喷妥钠结构类似，为什 么硫喷妥钠可用于诱导麻醉？ 2影响药物分布的因素有哪些？,分 析,镇静催眠药戊巴比妥钠的2-位氧原子被硫原子取代后得到硫喷妥钠，其脂溶性明显增强，给药后易透过血脑屏障迅速分布到中枢神经系统产生作用，同时又由于其脂溶性强，对脂肪组织的亲和力大，很快再次分布转入脂肪组织中，使脑内浓度迅速降低，所以硫喷妥钠作用迅速而短暂，临床上常用作诱导麻醉。,第四节 药物的脑内分布,血脑屏障（blood-brain barrier）：血液与脑组织之间存在着组织解剖学屏障，使脑组织对外来物质有选择性的摄取的能力。 作用：保护中枢神经系统，使其具有稳定的化学环境。,血脑屏障模式图,血脑屏障的组织解剖学,脑和脊髓毛细血管的内皮细胞被一层神经胶质细胞包围，细胞间连接紧密，细胞间隙较少，形成了连续性无膜孔的毛细血管壁。神经胶质细胞的主要成分是脂质。 脑血管的这种结构形成了较厚的脂质屏障，能够有效阻挡水溶性和极性药物透入脑组织。,脑屏障的分类,血液脑屏障 血液脑脊液屏障 脑脊液脑屏障,血脑屏障是影响药物转运的关键步骤,一、药物由血液向CNS转运,转运方式：以被动转运为主 转运环境 ：pH = 7.4 影响因素：药物的理化性质（分子量、解离度、脂溶性、与血浆蛋白结合能力、药物酸碱性），组织液的pH，脑组织的病理状况等。,几种分子型药物由血液向脑脊液转运的速度 与理化性质之间的关系,几种离子型药物由血液向脑脊液转运的速度 与理化性质之间的关系,在某些病理状态下（如脑膜炎）血脑屏障的通透性增大，一般不易进入中枢神经系统的大多数水溶性的药物以及在血浆pH7.4时能解离的药物透入脑脊液的量明显增多，有利于药物发挥治疗作用。 药物由血液向脑内的转运还存在主动转运机制，如氨基酸等。,二、提高药物脑内分布的方法,颈动脉灌注高渗甘露醇溶液，使血脑屏障暂时打开，增加药物入脑。 对药物结构进行改造，引入亲脂性基团，制成前药，增加化合物脂溶性。 使用高分子材料，将药物制成纳米粒，可提高药物的脑内分布。 利用脑毛细血管内皮细胞上的特异性载体。 通过鼻腔途径给药，使药物绕过血脑屏障，直接进入脑组织。,第六节 药物的胎儿内分布,据报道92的孕妇至少用过1种药物，4的孕妇用过10种以上的药物，约2的新生儿有生理缺陷，这些与妊娠期的药物滥用有关。 在母体循环系统与胎儿循环系统之间，存在着胎盘屏障，胎盘屏障对母体与胎儿间的体内物质和药物交换起着十分重要的作用。,反应停事件,胎儿血液循环,胎盘血液循环,一、胎盘的药物转运,胎盘屏障：进入母体循环系统的药物必须穿过胎盘和胎膜才影响胎儿。但在妊娠后期绝大多数药物可通过胎盘到达胎儿体内。 转运方式：以被动转运为主 影响因素： 药物理化性质：脂溶性、解离度、分子量等 药物蛋白结合率：游离型药物 胎盘的功能状况：胎盘血流量、胎盘代谢、胎盘生长、药物在孕妇体内的分布等,分子大小 脂溶性和解离度 浓度梯度 胎盘厚度和面积 CF胎儿血液中药物浓度 CM母体血液中药物浓度,药物通过胎盘进入脐静脉，由胎儿血循环转运至胎儿体内各部分。 药物在胎儿和母体内的分布是不同的，在胎儿体内各部分的药物分布同样也有差异 影响因素 药物的蛋白结合率 胎盘膜的透过性 胎儿体内各组织屏障的成熟程度,二、胎儿体内的药物分布,第七节 脂肪组织分布与蓄积,蓄积 accumulation：长期连续用药时，机体某些组织中的药物浓度有逐渐升高的趋势。 产生原因：药物对该组织有特殊亲和性，此时药物从组织游离入血的速度比进入组织的速度慢，该组织就起了一种贮库的作用，也可能导致蓄积中毒。,油/水分配系数较高的药物容易从水性血浆环境中分布进入脂肪组织。这一分布过程是可逆的，但药物从脂肪组织中解脱非常慢，以至于当药物从血液中消除，组织中的药物仍可滞留很长时间。 若蓄积的部位为非药物的靶部位，就会产生药物的不良反应。,例如：,氯丙嗪：能够与皮肤和眼睛中的黑色素结合，服用后可出现视网膜色素症。 四环素：可与钙生成不溶性的络合物，滞留在小儿新形成的牙齿和骨骼中，从而导致新生儿骨生长抑制以及牙齿变色和畸形。,脂肪组织分布,脂肪组织中血管少，血液循环缓慢，药物在其间的转运较慢。 影响药物在脂肪中分布的因素： 药物解离度 脂溶性 蛋白结合率 脂肪是药物的体内储库，可以降低药物的血药浓度，减轻毒性；影响药效的显现和作用持续时间。,例：硫喷妥,特点：脂溶性很高，数分钟内血液和CNS的浓度，出现催眠作用。 小剂量时，血药浓度立即，组织中浓度，作用时间很短，很快苏醒。 大剂量时，脂肪浓度，1h后脂肪中药物浓度高于血浆浓度，约3h达到高峰，作用时间可持续45h。 小剂量连续多次可产生持续的蓄积效果。,第八节 药物的体内分布与制剂设计,药物剂型因素影响药物的分布。 药物新剂型如缓控释制剂、靶向制剂、透皮给药系统等都因控制释药速度、程度及方式对药物分布产生影响。 微粒给药系统采用高分子材料将药物包裹在微粒中，且微粒粒径很小，为几十个纳米到几十个微米，因此体内分布有其特殊性。,（一）微粒给药系统在血药循环中的处置 1. 首先在血液中分布，并随血液进行全身循环：微粒在血液中会和有关物质发生相互作用，如单核巨噬细胞的吞噬、血浆蛋白的结合、酶的降解等。此外，微粒还会和血液中的一些蛋白发生相互作用，如调理素和高密度脂蛋白。,一、微粒给药系统,调理素，即各种免疫球蛋白，可吸附于脂质体表面，介导进一步被网状内皮系统的巨噬细胞吞噬。 高密度脂蛋白，能够与脂质体双分子层上的磷脂分子相互作用，导致脂质体双分子层膜破坏，药物释放，同时在调理素介导下被巨噬细胞吞噬。,粒径7m，通常被肺毛细血管机械性截留，再被该部位的单核巨噬细胞摄取进入肺组织或肺泡。 粒径7m，大部分聚集于单核-吞噬细胞系统，被肝和脾中的单核巨噬细胞摄取。 粒径0.2m，纳米载药微粒，进入网状内皮系统后通过毛细血管上的孔隙逃逸重新进入体循环的机会大大增加。,2. 穿过血管壁，在组织间隙积聚：微粒根据其粒径的大小可随血液循环转运到特定的组织部位。,3. 通过细胞的内化作用向细胞内转运：,4. 微粒的细胞核内转运：,总 结：,微粒的细胞内转运是药物在靶标部位发生作用的关键步骤，调理素的介导和细胞的识别是微粒细胞内转运的必要条件，细胞的吞噬作用是微粒细胞内转运的主要方式。 微粒的细胞内转运过程为：识别结合内吞溶酶体释放药物。,（二）影响分布的因素,1. 粒径对分布的影响 在体内的宏观分布主要受粒径的影响。 粒径较大，通过机械性栓塞作用分布到相应的部位。 粒径较小，聚集于单核-吞噬细胞系统。 粒径更小，有可能避免巨噬细胞的摄取，分布到其他组织中。,2. 电荷的影响,白细胞表面通常带负电荷，带正电的微粒很容易和白细胞发生吸附作用，而带负电荷的微粒则由于排斥作用不易被白细胞吞噬。 微粒的表面电势也可影响其和血浆蛋白的结合。 微粒在血液中有被血小板表面吸附的倾向。微粒表面负电势的绝对值越高，血小板的附着能力就越强。,二、制剂设计,靶向制剂使药物选择性分布于靶器官或作用部位，全身摄取很少，这样就可以提高药效，降低毒副作用。 药物靶向制剂一般包括： 被动靶向制剂 主动靶向制剂 物理化学靶向制剂,（一）被动靶向制剂设计,被动靶向制剂是指进入体内的载药微粒被巨噬细胞作为外来异物所吞噬而实现靶向的制剂。 常采用脂质、类脂质、蛋白质生物材料等作为载体材料，将药物包裹或嵌入于其中制成微粒给药系统，经注射给药后，微粒吸附血液中的调理素，粘附在巨噬细胞表面，然后通过内吞、融合等使药物定位、浓集并释放于巨噬细胞丰富的器官。,微 乳,微乳的靶向性特点在于它对淋巴的亲和性，在肠道吸收后经淋巴转运，可避免肝的首过效应，提高药物的生物利用度。 微乳还具有脑靶向性，一方面由于微乳粒径小，容易逃避网状内皮系统的捕获和吞噬；另一方面微乳中的油相组分增强了药物与脑组织的亲和性。,微 球,微球的分布主要受粒径的影响，因此可以根据治疗需求，设计不同大小的粒径达到给药目的。 通过控制粒径使微粒滞留在癌体周围的毛细血管中，一方面由于栓塞作用可切断肿瘤的营养供应，另一方面载药微粒在局部持续释放药物，可显著提高局部药物浓度，提高抗癌效果。,脂质体,脂质体的组成与细胞膜相似，能与组织细胞吸附、脂交换、内吞、融合，从而被细胞摄取。 脂质体进入体内可被巨噬细胞作为外界异物而吞噬摄取，在肝、脾和骨髓等单核-巨噬细胞较丰富的器官中浓集。 如治疗利什曼病使用的含锑和含砷的药物，阿霉素等。,纳米粒,药物制成纳米粒后，具有缓释、靶向、提高疗效和降低毒副作用的特点。 注射纳米粒不易阻塞血管，可靶向于肝、脾、肺，少量进入骨髓。亦可由细胞内或细胞间穿过内皮壁到达靶部位。 如口服胰岛素聚氰基丙烯酸烷脂纳米球，环孢素A聚氰基丙烯酸异丁酯纳米囊等。,（二）主动靶向制剂设计,抗体介导的主动靶向：利用抗原-抗体结合及配体-受体结合等生物特异性而避免巨噬细胞的摄取，改