抗血小板治疗临床策略.ppt

抗血小板治疗 临床策略,心血管疾病危害严重的全球性问题 抗血小板药物的种类 健康人群阿司匹林一级预防荟萃与指南 糖尿病患者一级预防证据与指南 高血压患者一级预防证据与指南 阿司匹林的合理使用,目 录,冠心病预防刻不容缓！,每年死亡 2,500,000 人！ 每天死亡 超过 7,000 人！,我国存在心脑血管疾病巨大的后备军,中国心血管病报告2005,高血压患者 1.6亿 糖尿病患者 2千3百万 身体超重 2亿 肥胖 6000万 烟民 3.5亿,2006年中国卫生事业发展情况统计公报,恶性肿瘤,脑血管疾病,心脏病,呼吸系统疾病,损伤及中毒,内分泌代谢疾病,消化疾病,泌尿生殖系统疾病,神经系统疾病,精神障碍,死亡专率（1/10万）,心脑血管疾病：我国主要致死原因,心梗的发生机制,两个中心问题 斑块糜烂与破裂 血小板,血小板活化是动脉血栓形成的关键,血小板聚集形成血栓,血流中的正常血小板,血小板黏附于损伤 的内皮表面并被激活,血小板,内皮细胞 内皮下腔,血小板黏附到 内皮下腔,血小板血栓,1,2,3,心血管疾病危害严重的全球性问题 抗血小板药物的种类 健康人群阿司匹林一级预防荟萃与指南 糖尿病患者一级预防证据与指南 高血压患者一级预防证据与指南 阿司匹林的合理使用,目 录,抗血小板药物分类及作用机制,抗血小板药物分类,1.COX1抑制剂 乙酰水杨酸 (阿司匹林) 2.ADP-受体拮抗剂 氯吡格雷（波立维）等 3.磷酸二酯酶抑制剂 双密达膜（潘生丁） 西洛他唑（培达） 4.糖蛋白(GP) IIb/IIIa拮抗剂 替罗非班 （欣维宁）等,1.阿司匹林 抑制血小板聚集，防止血栓形成,细胞膜磷脂,花生四烯酸,内过氧化物 PGG2、PGH2,血小板活化 血管收缩 平滑肌细胞增生,刺激,阿司匹林,环氧化酶,PGI2,抑制,促进,血管内皮,血小板,TXA2,ACCP 8,WHO2006和ESC2007,ACC/ASA2006,ACC/AHA 1997,1997年ACC/AHA第一个心血管病及中风一级预防指南,2006年ACC/ASA脑卒中一级预防指南,2006年WHO和2007年ESC心血管疾病预防指南 均强调了心血管一级预防的重要性,2008年ACCP第8版抗栓和溶栓治疗指南 专门设置了冠心病一级预防和二级预防部分,国际众多指南推荐一级预防,指南对STE-MI患者使用阿司匹林的推荐,ACCP8指南 对于急性STEMI患者，无论是否行溶栓治疗，推荐医务人员在进行初步检查后给予阿司匹林(160325mg口服)(1A级)，随后长期治疗(75162mg/d口服)(1A级)。,AHA/ACC2007 STE-ACS指南 不论STEMI患者是否采用溶拴治疗进行再灌注治疗，都应该终身服用阿司匹林。（1A级）,ESC2008 STEMI指南 若无过敏反应，推荐阿司匹林（75-100mg/d）终身服用（1A级）,AHA/ACC2007 NSTE-ACS指南 患者应尽早服用阿司匹林75-162mg/天，如无禁忌，应长期服用,指南对NSTE-ACS使用阿司匹林的推荐,ESC2007 NSTE-ACS指南 如无禁忌，所有患者都应服用阿司匹林，起始负荷剂量160-325mg ，长期维持剂量为75100mg,ACCP8指南 对于NSTE ACS患者，建议每日给予阿司匹林（75 100 mg）。【推荐等级：1A级】,2.噻氯匹定/氯吡格雷,作用机制： 选择性地与血小板表面ADP受体P2Y12结合，不可逆地抑制由胶原和凝血酶诱导的血小板聚集。,2006ESC冠心病指南,对于不耐受阿司匹林的稳定性心绞痛患者（如阿司匹林过敏）， 氯吡格雷是另一种选择（a B）,置入DES患者的抗血小板治疗,AHA/ACC/SCAI/ACS/ADA 联合推荐：PCI置入DES的患者，其双重抗血小板治疗应持续12个月,在曾置入DES患者的围手术期，即使停用噻吩吡啶类药物后，仍强烈推荐继续应用阿司匹林抗血小板治疗,3.磷酸二酯酶抑制剂 双嘧达莫（潘生丁）和西洛他唑(培达),双嘧达莫和西洛他唑,作用机制： 抑制血小板磷酸二脂酶(AC)活性，增高血小 板内环核苷酸含量（CAMP），增强内源性 PGI2而起作用。,潘生丁不作为抗血小板药物使用,口服常规剂量潘生丁能增加稳定性心绞痛患者运动诱导的心肌梗死发生率，因此不能作为抗血小板药物使用 -2002AHA/ACC Guideline,西洛他唑可改善间歇性跛行症状,治疗周数,Dawson DL et al. Am J Med. 2000;109:523-530.,治疗最大步行距离提高的百分数,AHA/ACC 2006 指南推荐,下肢PAD或间歇跛行患者（无心功能不全），西洛他唑可以改善症状、提高行走距离（A）,下肢PAD患者，75-325mg/d阿司匹林可安全有效的降低心梗、卒中和心血管死亡危险（A）,IIb/IIIa受体拮抗剂 阻断或妨碍血小板IIb/IIIa受体与纤维蛋白原等配体的特异性结合，有效的抑制各种血小板激活剂诱导的血小板聚集，防止血栓形成，从而达到抗血栓的目的。,4.IIb/IIIa受体拮抗剂 （替罗非班，阿昔单抗等）,IIb/IIIa受体拮抗剂 导管室：发现罪犯血管内血栓负荷 罪犯冠脉内注射，或静脉注射，尔后依体重调整维持 上游(介入前)使用GP IIb/IIIa抑制剂不增加益处，而出血发生率增加,IIb/IIIa受体拮抗剂的使用,Circulation 2005;112(suppl1):III-55-III-72,一级预防,二级预防稳定,多种危险因素人群 阿司匹林 所有动脉粥样硬化疾病,阿司匹林禁忌时氯吡格雷替代,ACS/PCI,阿司匹林+氯吡格雷,PCI,阿司匹林+GP，阿司匹林+氯吡格雷+GP,PAD,西洛他唑缓解症状,卒中/TIA,阿司匹林+缓释潘生丁、氯吡格雷,阿司匹林 抗血小板治疗的基石,急性期,CAD,阿司匹林拥有最多一级预防试验证据,美国内科医师健康研究PHS 首次心梗下降44%，致死性心梗下降66% DM者首次心梗下降61%,1989,1992,1998,1998,2001,2005,2008,糖尿病视网膜病变早期治疗研究ETDRS 心梗发生率降低28%,高血压最佳治疗研究HOT 心血管事件下降15%，心梗下降36%,血栓预防试验TPT IHD发病率降低20%,一级预防方案PPP 心血管死亡下降44%，心血管事件降低23%,女性健康研究WHS 首次脑梗死下降24%,J-PAD 致死性心脑血管事件显著降低,心血管疾病危害严重的全球性问题 抗血小板药物的种类 健康人群阿司匹林一级预防荟萃与指南 糖尿病患者一级预防证据与指南 高血压患者一级预防证据与指南 阿司匹林的合理使用,目 录,22,071名 男性医师 既往无心肌梗死、卒中、TIA病史,随机化分组,0 随访期 60.2月,研究设计,N Engl J Med 1989,321:129-35,阿司匹林组： n=11,037; 325mg/次, 1次/隔日,安慰剂组：n=11,034; 1次/隔日,一级预防研究内科医生健康研究 Physicians Health Study(PHS),试验药物包装,Physicians Health Study 高质量的临床研究,一项高质量、令人信服的大规模临床研究 研究对象全部为临床医生、用药依从性极高 随访率极高：事件随访率99.7%，死亡随访率100%,威尼斯,N Engl J Med 1989,321:129-35,希腊,在世界每个角落，都随身携带、服用研究药物,内科医师健康研究, N=22071,ASA325mg/隔日vs. Placebo，5yrs,Physicians Health Study, N Engl J Med 1989,321:129-35,首次致死性 MI 66,P=0.007,10,20,30,致死性心肌梗死病例数,26,10,安慰剂组 阿司匹林组,首次MI 44,P0.00001,100,200,250,心肌梗死病例数,239,139,安慰剂组 阿司匹林组,10.1,4,心肌梗死发病率%,5,10,15,安慰剂组,阿司匹林组,糖尿病组首次MI 61%,糖尿病亚组,内科医师健康研究, N=22071,ASA325mg/隔日vs. Placebo，5yrs,一级预防: 首次心肌梗死危险降低44%,Physicians Health Study 小剂量阿司匹林安全性良好,患者比率,阿司匹林,安慰剂,P=NS,%,小剂量阿司匹林未增加出血性卒中危险以及 胃肠道不良事件发生率,N Engl J Med 1989,321:129-35,Womens Health Study 女性健康研究,主要终点：首次严重心血管事件（包括心肌梗死、卒中和心血管原因死亡）,39876名美国健康女性医务工作者 10年心血管危险2.5%,阿司匹林组：100mg/次, 1次/隔日n=19934,随机化分组,0 随访期 10年,安慰剂组：1次/隔日 n=19942,证明阿司匹林对健康女性心脑血管事件 一级预防有效的里程碑研究,N Engl J Med 2005, 352:1295-1304,*糖尿病亚组,RR 95%CI P 脑卒中 0.83 0.69-0.99 0.04 脑梗死 0.76 0.63-0.93 0.009 脑卒中* 0.46 0.25-0.85 0.01 脑梗死 * 0.42 0.22-0.82 0.01,女性健康研究, N=39876, ASA100mg/隔日 vs. Placebo,10yrs,Womens Health Study, N Engl J Med 2005, 352:1295,一级预防: 糖尿病患者首次脑梗死危险降低58%,小剂量阿司匹林不增加出血性卒中危险和胃肠道不良事件发生率,Womens Health Study 小剂量阿司匹林安全性良好,%,N Engl J Med 2005, 352:1295,阿司匹林,安慰剂,P=NS,患者比率,P=NS,%,患者比率,出血性卒中,胃肠道不良事件,对于获益大于风险的女性，阿司匹林可以 预防首次卒中发生（a级推荐，B级证据）,ASA/AHA卒中一级预防指南,AHA/ASA2006年一级预防指南,具有心脑血管事件中、高危风险患者（10年心脑血管事件风险6%-10%），推荐长期使用阿司匹林75-160mg/d预防心脑血管事件（包括，但不仅限于卒中）（I A）,简易评估法,符合下列条件者10年风险多在610%以上,男性，40岁，伴二项危险因素 50岁，伴一项危险因素,女性，50岁，伴二项危险因素 60岁，伴一项危险因素,心血管疾病危害严重的全球性问题 抗血小板药物的种类 健康人群阿司匹林一级预防荟萃与指南 糖尿病患者一级预防证据与指南 高血压患者一级预防证据与指南 阿司匹林的合理使用,目 录,阿司匹林可降低糖尿病患者心脑血管事件,阿司匹林抗栓治疗提高糖尿病患者生存率,Am J Med 105: 494-499, 1998,100 90 80 70,阿司匹林治疗组,生存率 (%),时间（年）,对照组,非糖尿病患者 (8568),2型糖尿病患者 (2368),HR=0.7 (95% CI=0.6-1.0),HR=0.8 (95% CI=0.7-0.9),小剂量阿司匹林显著降低糖尿病患者 致死性心脑血管事件,心脑血管事件死亡率（%）,P =0.0037,0.08 %,0.8 %,JAMA. 2008 Nov 12;300(18):2134-41. Epub 2008 Nov 9.,J-PAD研究：2539例3085岁无心血管疾病史的2型糖尿病患者，随机分配至每日接受81mg或100mg小剂量阿司匹林组或非阿司匹林组，平均随访4.37年。,（n = 1262）,（n = 1277）,JAMA. 2008;300(18):2134-2141,阿司匹林用于糖尿病患者安全性毋庸置疑,玻璃体/视网膜前出血发生率%,0,20,10,30,40,30,32,P =0.48,安慰剂,阿司匹林,ETDRS研究： 3711例糖尿病性视网膜、玻璃体病变患者 阿司匹林325mg bid vs 安慰剂，随访5年以上,Archives of Ophthalmology, 1995.113,阿司匹林不增加糖尿病患者眼部出血,ADA2010糖尿病指南推荐 10年心血管风险10%的糖尿病患者使用阿司匹林,ADA2010糖尿病指南推荐： 10年心血管风险10%的糖尿病患者应该使用阿司匹林（75-162mg/d）一级预防心血管事件,DIABETES CARE, VOLUME 33, SUPPLEMENT 1, JANUARY 2010,心血管疾病危害严重的全球性问题 抗血小板药物的种类 健康人群阿司匹林一级预防荟萃与指南 糖尿病患者一级预防证据与指南 高血压患者一级预防证据与指南 阿司匹林的合理使用,目 录,HOT 高血压患者获益,事件 RR(95%CI) P 主要心血管事件 0.85(0.73-0.99) 0.03 15% 心肌梗死 0.64(0.49-0.85) 0.002 36%,0 0.5 1,利于阿司匹林,利于安慰剂,HOT，Lancet,1998,N= 18790,50-80yrs old HPT patients,ASA75mg/d vs.Placebo,阿司匹林显著减少DBP控制良好的HT患者心血管事件,目标DBP90mmHg,HOT 阿司匹林与出血,7,8,5,3,2,3,0,2,致命性出血,所有 胃肠道 颅内 其他,8,4,0,P=NS,出血例数,129,70,72,34,12,12,23,12,非致命性出血,所有 胃肠道 颅内 其他,120,60,0,出血例数,P0.001,P=NS,阿司匹林未导致控制良好的高血压患者致命性、颅内出血增加,HOT，Lancet,1998,N= 18790,50-80yrs old HPT patients,ASA75mg/d vs.Placebo,45岁以上健康女性高血压人群获益,N Engl J Med 2005, 352:1295-1304,N=39876,ASA100mg qod vs. placebo,10yrs,女性健康研究,一级预防高血压指南推荐,血压控制良好的高血压患者考虑使用阿司匹林（JNC7）,小剂量阿司匹林对50岁以上、血清肌酐中度升高或10年总心血管风险大于20%的高血压病人有益（中国高血压防治指南2010）,高血压无心血管疾病患者，如大于50岁或肌苷中度增高， 或心血管风险增加，则获益大于风险（心梗降低获益 大于出血风险），应该考虑应用小剂量阿司匹林（ESH2007）,高血压患者简易评估法,50岁以上血压控制良好的高血压患者，无禁忌症，推荐使用阿司匹林,50岁以下血压控制良好的高血压患者，合并任一其它危险因素， 且无禁忌症，推荐使用阿司匹林,心血管疾病危害严重的全球性问题 抗血小板药物的种类 健康人群阿司匹林一级预防荟萃与指南 糖尿病患者一级预防证据与指南 高血压患者一级预防证据与指南 阿司匹林的合理使用,目 录,拜阿司匹灵 ：精确肠溶的阿司匹林,拜阿司匹灵包衣,其他阿司匹林包衣,水为介质 抗酸能力强 肠内释放,有机介质 抗酸能力弱 胃内部分溶解,拜阿司匹灵 ： 胃内不溶解，不损伤胃粘膜,酸性环境中 溶出率为,0,拜阿司匹灵,仿制品 阿司匹林1,仿制品 阿司匹林2,仿制品 阿司匹林3,体外酸性环境中的溶出率,%,中国临床药学杂志 2001年 第10卷 第5期,拜阿司匹灵肠溶标准远高于国家标准,中华人民共和国2005年版药典指出： 肠溶片在特定酸性环境中的溶出度只要小于标示量的10%即可（即肠溶片也可以在胃内有少量溶解）。 而拜阿司匹灵肠溶标准远高于国家标准： 在胃内完全不溶解，在肠内精确、缓慢释放，即所谓精确肠溶，从而保护胃黏膜，最大