乳腺癌AI王阁.ppt

抗芳香化酶药物都一样么?,王 阁,前言内分泌治疗,乳癌治疗的现代理念,手术 保乳 保腋窝 保卵巢 放疗 腋窝LN IMRT 最佳的治疗时机 晚期解救 - 早期辅助 有病治疗 - 无病预防 选择性靶向治疗 内分泌治疗 选择性化疗药物（靶向酶） 分子靶向 （Her-2 p53 bcl-2 VEGF.）,乳腺癌的化疗、内分泌治疗选择,二者均有效,总体效果相当(RR30-60%) 关键是病人的选择 内分泌治疗毒副作用轻 内分泌治疗一般缓解期长,易于长期巩固治疗 甲(地)孕酮有改善生存质量的作用 化疗困难者可优先考虑内分泌治疗 化疗无效可改内分泌治疗再无效改化疗,乳腺癌的内分泌治疗原则,绝经前: 减少和消除卵巢产生的雌激素 - 手术 (卵巢切除) - 放疗 - 药物治疗 注:手术和放疗因其不可逆的卵巢功能抑制和副作用而应用受到限制 绝经后：减少或竞争肾上腺（脂肪、肌肉）来源的雌激素 - 抗雌激素制剂 - 芳香化酶抑制剂/灭活剂 - 促黄体激素释放激素类似物,乳腺癌内分泌治疗的作用,辅助治疗：术后辅助治疗 术前新辅助治疗 减少复发率提高生存率 姑息治疗：晚期复发转移治疗 减轻症状提高生存质量,芳香化酶抑制剂作为辅助治疗的依据,在晚期乳腺癌内分泌治疗中芳香化酶抑制剂优势 二线治疗优于孕酮类 一线治疗优于TAM 用药方便每日1次，患者依从性好 与其它内分泌治疗相比利益/风险 ,（绝经前患者的内分泌治疗）,TMA仍是辅助内分泌治疗的标准药物 在TAM禁忌时，（卵巢OFS是一合理的选择 对与非常年轻患者，TAM联合OFS是一选择 对TAM禁忌时，AI联合GnRH也是一选择 怀孕患者不应TAM，TAM有致畸作用 先化疗OFS,St.Gallen 2005 早期乳腺癌辅助治疗共识,（绝经后患者的内分泌治疗）,单用5年的AI（来曲唑，阿那曲唑） 2-3年的TAM序贯AI 5年（依西美坦，阿那曲唑） 5年的TAM序贯AI 5年（来曲唑） 对于骨骼肌肉和/心血管疾病危险的低危患者应TAM 目前先化疗AI,St.Gallen 2005 早期乳腺癌辅助治疗共识,乳腺癌,术后5年内 约30%的病人肿瘤复发和转移,首次复发部位,部位 百分比 中位生存期 骨 30 2年 肺 20 1.52年 胸膜 10 约1年 肝 10 6个月 局部 530 2年 脑 少见 34个月,晚期乳腺癌内分泌治疗新策略 一线内分泌治疗,绝经前：TAM卵巢去势(手术、放疗和药物去势)的疗效优于单用疗效 绝经后：芳香化酶抑制剂、 TAM、孕激素,晚期乳腺癌内分泌治疗新策略 二线内分泌治疗,对TAM耐药的病人，芳香化酶抑制剂应作为标准治疗 一线使用芳香化酶抑制剂治疗进展者，二线治疗可使用TAM 孕激素：特别适用于一般状况较差的患者,乳腺癌内分泌治疗靶点,LHRH (下丘脑）,脑垂体,雌激素 孕激素,卵巢,LHRH 受体,促性腺激素 (FSH + LH),肾上腺、肝脏等,雄激素,芳香化酶,ER,负反馈,乳腺,内分泌治疗常用药物,雌激素 乙烯雌酚 孕激素 甲地孕酮，甲孕酮 黄体生成素释放激素类似物 戈舍瑞林，亮丙瑞林，曲普瑞林 抗雌激素 他莫昔芬，托瑞米芬，曲洛昔芬，Raloxifene 芳香化酶抑制剂 氨鲁米特，兰他隆，来曲唑，阿那曲唑，依西美坦，Atamestane，Vorozole 雄激素类 丙酸睾丸酮,第一代 第二代 第三代,三代抗芳香化酶制剂,非甾体类抑制剂 氨鲁米特 法曲唑 阿那曲唑 来曲唑,甾体类灭活剂 睾内酯 福美司坦 阿诺新,AI的相同点,AI治疗“严格” 适应证,“绝经”,“ER/PR”,绝经状态的判定,年龄60岁者属于自然绝经 年龄 1年者 化疗后停经2-3年者可以视为绝经 化疗后停经 6月者（FSH、LH、E2检测） 双卵巢去势者,乳腺癌激素受体,内分泌治疗无交叉耐药,内分泌治疗较化疗易耐受 病人有好处,长期稳定,提高生存质量 内分泌治疗药物之间无交叉耐药,尚需进一步探讨其生物学机制,AI的“不” 相同点,所有的AI都一样么?,直接比较： 来曲唑 vs. 阿那曲唑 依西美坦 vs. 阿那曲唑 间接比较: ( 试验之间的比较 ） 晚期乳腺癌的一线治疗 新辅助治疗 辅助治疗,不同芳香化酶抑制剂的结构,雄烯二酮,甾体类灭活剂,雄激素底物,非甾体类抑制剂,O,CH2,O,依西美坦,O,O,C,CH3,CH3,H3C,H3C,C,N,C,N,N,N,N,N,N,N,N,C,N,来曲唑,阿那曲唑,Aromasin package insert. 1999; Brueggemeier . Breast Cancer Res Treat. 2002;72:177-185.; Femara package insert 2001; Arimidex package insert 2000.,作用机理: 抑制剂 VS 灭活剂,雄激素,芳香化酶抑制剂 (eg, 阿那曲唑、 来曲唑),芳香化酶,芳香化酶灭活剂 (eg,依西美坦),Geisler et al. Clin Cancer Res. 1998;4:2089-93.,不同类型抗芳香化酶制剂作用机制差异,甾体类 （阿诺新） 结合于芳香化酶的底物作用位点 结合为不可逆性 芳香化酶水平降低,非甾体类 （阿那曲唑,来曲唑） 结合于芳香化酶的亚铁血黄素部位 结合为可逆性 芳香化酶水平增高,Brueggemeier. Breast Cancer Res Treat. 1994;30:31-42; Miller. Endocrine-Related Cancer. 1999;6:187-195; Brodie et al. Steroids. 1981;38:693-702; Harada et al. Endocrine-Related Cancer. 1999;6:211-218.,芳香化酶抑制剂的药代动力学,Cmax = 最大浓度; Tmax =血药浓度达峰时间 ; AUC = 曲线下面积; t1/2 = 半衰期. Jannuzzo et al. Eur J Cancer. 1999;35(suppl 4):Abstract 1184; Pfister et al. Biopharm Drug Dispos. 2001;22:191; Smith et al. J Clin Oncol. 2005;23:5108; Spinelli et al. Eur J Cancer. 1999;35(suppl 4):Abstract 1185; Yates et al. Br J Cancer. 1996;73:543.,体外实验中对芳香化酶活性的抑制能力,强度增强,Bhatnagar et al. J Steroid Biochem Mol Biol. 2001;76:199. Bhatnagar et al. In: Pasqualini and Katzenellenbogen, eds. Hormone-Dependent Cancer. 1996, p 155.,P039: AI的临床研究,6,血样,转移性乳腺癌 随机分组,交叉,阿那曲唑,阿那曲唑,双盲, 随机, 交叉对比试验,12,0,来曲唑,n=6,n=6,周,Geisler et al. J Clin Oncol. 2002;20:751.,来曲唑,阿那曲唑,来曲唑,阿那曲唑,P039: 对体内总芳香化酶的抑制能力,阿那曲唑 vs 来曲唑, P=0.0022,92,94,96,98,100,交叉 1,92,94,96,98,100,交叉 2,抑 制 %,抑制程度增加,Geisler et al. J Clin Oncol. 2002;20:751.,来曲唑,阿那曲唑和来曲唑对血浆雌激素水平的影响,*采用新型，高选择性的放射免疫测定法得出的结论; 曾经在第八届国际芳香华酶会议发表; September 18-20, 2006; Baltimore, Md. Abstract v8. Geisler J et al. J Clin Oncol. 2002;20:751-757. Geisler J. Presented at: SABCS 2006, San Antonio, Tex. Abstract 103.,雌二醇,雌酮,硫酸雌酮,阿那曲唑 来曲唑 阿那曲唑* 来曲唑*,P=0.109,P=0.004,P=0.019,*P = 0.018,*P = 0.003,*P = 0.003,预处理 水平 (%),20,15,10,5,0,乳腺癌组织中残余雌激素含量 阿那曲唑 vs. 来曲唑,*Geisler J et al. Clin Cancer Res. 2001;7:1230-1236. Geisler J et al. J Clin Oncol. 2002;20:751-757. Geisler J. Presented at: SABCS 2006, San Antonio, Tex. Abstract 103.,来曲唑对雌二醇、雌酮、雌酮硫酸盐的抑制能力强于阿那曲唑,ASCO 2006 #552 同阿那曲唑相比,来曲唑可以更全面地抑制绝经后乳腺癌患者的血浆雌二醇(E2)水平 J. Michael Dixon, et al,目的 通过一个大规模的试验来研究同阿那曲唑1mg相比,是否来曲唑2.5mg可以更强有力地抑制E2水平,如果是的话,是哪类患者群中?,54名绝经后受体阳性的浸润性乳腺癌患者被随机分为两组,分别接受 12 周的来曲唑治疗,然后12周阿那曲唑治疗 (L A), 或 12 周的阿那曲唑治疗,然后12周来曲唑治疗 (A L) E2的检测采用高敏的放射免疫法测定, 检测的标准低限是 3 pmol/L. 低于低限的检测值通过外推法估算,ALIQUOT 试验设计,Update of Dixon et al. J Clin Oncol. 2006;24(18S):15s. Abstract 552.,12周治疗后雌二醇的检测值,Individual values for estradiol before (Pre) and after (Post) 12 weeks of each drug, anastrozole (A) or letrozole (L),雌二醇 (pmol/L),0.1,1,10,100,阿那曲唑来曲唑,来曲唑阿那曲唑,治疗前,阿那曲唑治疗12周后,换来曲唑 治疗12周后,治疗前,换阿那曲唑治疗12周后,来曲唑 治疗12周后,结论,同阿那曲唑相比, 来曲唑是效能更强的AI 无论治疗的次序如何, 同阿那曲唑相比,54名患者中的53名经来曲唑治疗后,其E2水平更低. 同阿那曲唑相比, 来曲唑进一步降低E2水平42%.,同阿那曲唑相比, 来曲唑可以降低E2水平更低, 这或许可以解释来曲唑的临床疗效强于阿那曲唑. FACE研究正在验证这个假设,FEM-INT-01： 来曲唑和阿那曲唑作为 转移性乳癌二线治疗的对比,绝经后 他莫昔芬 一线失败,随机化,来曲唑 2.5 mg od,阿那曲唑 1 mg od,TTP ORR Survival,MBC = metastatic breast cancer. Rose et al. Eur J Cancer. 2003;39:2318.,N=356,N=357,随机, 开放的多国多中心临床研究,来曲唑, n=356,12.3%,P = 0.013,20,0,10,客 观 有 效 率 (%),来曲唑的有效率更高,19.1%,阿那曲唑 , n=357,Rose et al. Eur J Cancer. 2003;39:2318.,FEM-INT-01: 客观反应率的亚组分析,来曲唑 vs. 阿那曲唑 (FEM-INT-01): 其他研究终点,TTF = time to failure; OS = overall survival. Rose et al. Eur J Cancer. 2003;39:2318.,间接对比,晚期一线 新辅助治疗 辅助治疗,AI vs. TAM 做为晚期乳腺癌一线治疗 的临床研究比较,患者数目 客观有效率 (%) 临床受益率 (%) TTP (mo) TTF (mo) 总生存期 (mo),来曲唑（弗隆 ）3,907 32 vs 21* 50 vs 38* 9.4 vs 6.0* 9.0 vs 5.7* 34 vs 30 2 Yr Survival* 未交叉病人组* （ 35 vs.20 ）,阿那曲唑1,（北美 ） 353 21 vs 17 59 vs 46* 11.1 vs 5.6* 7.6 vs 5.4 33 vs 32,阿那曲唑2,（欧洲） 668 32.9 vs 32.6 56.2 vs 55.5 8.2 vs 8.3 6.2 vs 6.0 38 vs 42,1Nabholtz et al. J Clin Oncol. 2000;18:3758. 2 Bonneterre et al. J Clin Oncol. 2000;18:3748. 3Mouridsen et al. J Clin Oncol. 2001;19:2596 and SABCS 2001 presentation for Survival. 4 Paridaens et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2000;19:83A. Abstract 316.,*Statistically significant,依西美坦4,371 46 vs 31 67 vs 49 9.9 vs 5.8,AI在晚期乳腺癌一线治疗中的疗效,来曲唑是在所有临床终点都显示出优于TAM的统计学优势的AI 阿那曲唑和依西美坦在一些临床终点显示出优于TAM的统计学优势,AI vs. TAM 新辅助治疗试验,Eierman et al. Ann Oncol 2001;12:1527-32 2. Smith 23:11S,P024: ER 表达与客观反应率,患者 %,Ellis et al. J Clin Oncol. 2001;19:3808.,有 效 率 %,10,20,30,40,50,60,70,他莫昔芬,来曲唑,Allred ER Score,0,0,2,3,4,5,6,7,8,7.0,56.5,21.4,7.0,2.2,3.0,1.5,1.5,AI在新辅助治疗中的疗效,来曲唑是唯一ORR显著优于TAM的AI, 无论是物理检查还是乳腺超声评估 来曲唑还在以下方面优于TAM 保乳手术的比例 HER-2受体过表达的肿瘤 ER受体低表达的肿瘤 阿那曲唑在保乳手术的比例上优于TAM 依西美坦在客观有效率和保乳手术的比例方面优于他莫昔芬，P值显示了边界的差异,AIs 辅助治疗的试验,规则随访,阿那曲唑 1 mg od + 三苯氧胺的安慰剂,三苯氧胺 20 mg od + 阿那曲唑的安慰剂,手术 放疗 化疗,9366 例绝经后、侵润性乳腺癌,阿那曲唑 1 mg od + 三苯氧胺 20 mg od 33月时中止,随机1:1:1 入组治疗5年,主要终点 无病生存 安全性,次要终点 对侧新发乳腺癌发生率 至远处转移时间 总生存,初始辅助治疗: ATAC 设计,ATAC, Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination,ATAC Trialists Group. Lancet 2005,初始辅助治疗: BIG 1-98 设计,三苯氧胺,随机入组,来曲唑,三苯氧胺,来曲唑,三苯氧胺,来曲唑,0,2,5,8028 例绝经后妇女、 ER+; 中位年龄61岁; 52% 淋巴结-; 63% 肿瘤直径 2 cm,时间 (年),1,3,4,BIG, Breast International Group ER, oestrogen receptor,Coates AS et al. J Clin Oncol 2007,终点定义的差异: ATAC vs BIG 1-98,无病生存的定义不同 新发的非乳腺的原发肿瘤未计入 ATAC 新发的非乳腺的原发肿瘤计入 BIG 1-98 至复发时间的可比性最高 尽管对侧导管内原位（DCIS）癌计入ATAC，而BIG 1-98未计入,ATAC Trialists Group. Lancet 2005 Coates AS et al. J Clin Oncol 2007,DCIS, ductal carcinoma in situ,BIG 1-98 的疗效总结,来曲唑治疗显著提高无病生存率19% (P=0.003) 来曲唑显著降低远处转移的风险27% (P=0.001) 来曲唑对高危病人受益更多 - 降低接受过化疗的病人的复发风险30% - 降低淋巴结阳性病人的复发风险29% 来曲唑在首次核心分析中,可以显著降低远处转移风险27% (p=0.001) 来曲唑在首次核心分析中,可以提高总生存率14%,显示出很好的改善生存的趋势,BIG 1-98 vs. ATAC 的试验设计,尽管不同试验之间的比较是有争议的，也是困难的，但某些发现将为进一步的临床研究提供参考 BIG1-98 和 ATAC试验是辅助治疗非常有价值的循证医学证据 在两个试验中的对照药物都是他莫昔芬 BIG 1-98 试验首次核心分析的目的与ATAC 相同 ，都是初始应用AI 5年,1. Update of Thrlimann et al. J Clin Oncol. 2005;23:6S. Abstract 511. 2. Baum et al. Lancet. 2002;359:2131.,BIG 1-98 与 ATAC 的比较,BIG 1-98 vs. ATAC : All End Points,TAM 更好,Hazard ratio (LET:TAM),无病生存率,总生存率,无远处转移生存率,至乳腺癌复发时间,无病生存（除外重复癌）,0.81,0.86,0.73,0.79,0.73,至远处转移时间,0.72,AI 更好,1.0,0.5,0.75,1.33,2.0,HR = hormone receptor. 1. Howell et al. Lancet. 2005;365:60. 2. Baum et al. Lancet. 2002;359:2131. 3. Arimidex PI, 2005. Update of Thrlimann et al. J Clin Oncol. 2005;23:6S. Abstract 511.,0.93,BIG1-98 26 mo3,BIG 1-98 vs. ATAC: DFS 的亚组分析,N = node. 1. Update of Thrlimann et al. J Clin Oncol. 2005;23:6S. Abstract 511. 2. Update of Howell. Breast Cancer Res Treat. 2004;88(suppl 1):S7. Abstract 1. 3. Arimidex PI, 2005.,HR (AI:T),AI 更好,TAM 更好,1.0,0.5,0.75,1.33,2.0,淋巴结+ (n=3311),淋巴结 (n=4174),淋巴结+ (n=2137),淋巴结 (n=3791),BIG 1-98 25.8 mo1,ATAC 68 mo 2,3,辅助化疗 （n=2024),无辅助化疗 (n=5986),辅助化疗 (n=1345),无辅助化疗 (n=6241),随机、开放的多中心 Phase IIIB期临床研究 来曲唑vs 阿那曲唑做为绝经后受体阳性、 淋巴结阳性的早期乳腺癌的辅助治疗 Femara vs. Anatrozole Clinical Evaluation,头对头比较: FACE trial,主要终点: 无病生存率 次要终点: 安全性 总生存率 至远处转移时间 至对侧乳腺癌时间,辅助治疗 ER+ and/or PgR+ 绝经后 腋结阳性,阿那曲唑 1 mg/day,随机化,来曲唑 2.5 mg/day,按淋巴结数目分层 （1-3，4-9，10 ） 按HER-2受体状况分层,FACE Trial: 全球多中心临床研究,全球250个中心，4000病人入组,指导委员会,Kathy Pritchard Ian Smith Henning Mouridsen Dino Amadori Walter Jonat Alain Monnier Masakasu To