缺血再灌注损伤.ppt

内容纲要： 缺血再灌注损伤的原因和条件 缺血再灌注损伤的发生机制 缺血再灌注损伤时机体的功能及代谢变化 防治缺血再灌注损伤的病理生理基础,缺血-再灌注损伤,(Ischemia-reperfusion injury),(Ischemia-reperfusion injury),缺血-再灌注损伤,缺血器官在恢复血液灌注后缺血 性损伤进一步加重的现象，称为缺血 再灌注损伤(IRI)。,预先用无钙溶液短暂灌流后， 恢复正常含钙溶液灌流，导致细胞 外Ca2+大量内流而引起细胞损伤进 一步加重的现象。,钙反常(calcium paradox):,用低氧或无氧液培养细胞 一段时间后恢复正常氧供应， 细胞的损伤更趋严重的现象。,氧反常(oxygen paradox):,再灌注时迅速纠正缺血组织 的酸中毒，损伤反而进一步 加重的现象。,pH反常(pH paradox):,第一节 原因和条件,一、原因 1.全身循环障碍后恢复血流 2.组织器官缺血后恢复血流 3.血管再通 二、条件 1.缺血时间 3.侧支循环 2.需氧程度 4.再灌注条件,患者，男，54岁，因胸闷、大汗1h入急诊病房。体查：血压65/40mmHg，意识淡漠，心率37次/min，律齐。既往有高血压病史10年，否认冠心病史。心电图示度房室传导阻滞。给予阿托品、多巴胺、低分子右旋糖酐等进行扩冠治疗。入院上午10时用尿激酶静脉溶栓。10时40分出现阵发性心室颤动，立即给予除颤，至11时20分反复发生室性心动过速、室颤，共除颤7次，同时给予利多卡因、小剂量异丙肾上腺素后心律转为窦性，血压平稳，意识清楚。冠状动脉造影证实：右冠状动脉上段85%狭窄，中段78%狭窄。 病例讨论 1.为什么在溶栓后出现严重的心律失常? 2.缺血-再灌注损伤是否等于缺血-再灌注？ 3.缺血-再灌注损伤是否可逆？,病例,第二节 缺血再灌注损伤的发生机制,一、自由基的损伤作用 二、钙超载 三、白细胞的激活,第二节 缺血再灌注损伤的发生机制,一、自由基的损伤作用,自由基(free radical)是指在 外层电子轨道含有一个或多个不 配对电子的原子、原子团或分子的总称。,2. 脂性自由基(lipid free radical) 脂氧自由基（LO.) 脂过氧自由基(LOO.),1. 氧自由基,(一)氧自由基(oxygen free radical，OFR) 的种类和代谢,O2,(二)再灌注时氧自由基生成增多的机制,ATP,1.黄嘌呤氧化酶途径(xanthine oxidase pathway),Cu2+,2.中性粒细胞途径(neutrophil pathway),中性粒细胞在吞噬活动时耗氧增加，摄入70%-90%的氧在NADPH和NADH氧化酶的催化下，接受电子形成氧自由基杀灭病原微生物 呼吸爆发（respiratory burst) 再灌注期组织获得氧的供应，激活的中性粒细胞耗氧增加，产生大量的氧自由基造成细胞损伤，称为呼吸爆发。,缺血再灌注时，线粒体功能受损，细胞色素氧化酶功能失调，损伤的电子传递链使自由基生成增多，水的生成减少 缺血、缺氧ATP减少，钙进入线粒体，使锰-超氧化物岐化酶减少，清除自由基的能力降低,3.线粒体途径(mitochondrion pathway),4.儿茶酚胺增加和氧化,(三)氧自由基的损伤作用(Injury of oxygen free radical),1.膜脂质过氧化作用增强,2.抑制蛋白质功能,3.碱基羟化、DNA断裂、染色体畸变及细胞凋亡,1. Na+-Ca2+交换异常 细胞内高Na+对Na+-Ca2+交换蛋白的直接激活 细胞内高H+对Na+-Ca2+交换蛋白的间接激活 G蛋白-磷脂酶C对Na+-Ca2+交换蛋白的间接激活,(一)钙超载的机制,二、钙超载 (Calcium Overload),Ca2+,Ca2+,ATP,Na+ 3Na+,H+,Ca2+,2.生物膜损伤 细胞膜损伤 线粒体及肌浆网膜损伤,各种Ca2+依赖性酶的激活,(二)钙超载引起再灌注损伤的机制,线粒体损伤,胞浆钙升高,肌浆网损伤,ATP酶,ATP,磷脂酶,磷脂分解,蛋白酶,膜和骨架 蛋白破坏,核酶,线粒体 损伤,2. 线粒体功能障碍 3. 再灌注性心律失常 Ca2+超载使心肌动作电位后形成后除极 系AP后短暂的震荡性除极，包括早后除极（EAD）和迟后除极（DAD），引发早搏、房性及室性阵发性心动过速 4. 促进氧自由基的生成 5. 加重酸中毒，肌原纤维过度收缩及心肌坏死,Ca2+ 超载,1.黏附分子生成增多 黏附分子：由细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞基质之间黏附的一大类分子的总称（整合素、选择素、血管细胞间黏附分子、血小板内皮细胞黏附分子及细胞间黏附分子等）。 2.膜磷脂降解使趋化因子生成增多,(一)再灌注时白细胞被激活,三、白细胞的激活,(二)中性粒细胞介导的再灌注损伤的机制,1.微血管损伤(injury of microvessel) 微血管内血液流变学的改变（无复流现象） 微血管口径缩小（PGI2/TXA2失衡） 微血管通透性增高 2.细胞损伤(injury of cells),第三节 缺血再灌注损伤时 机体的功能及代谢变化,一、心肌缺血再灌注损伤 (一)对心功能的影响 1.再灌注性心律失常 Na+-Ca2+交换蛋白的反向转运增强-延迟后除极 心肌动作电位时程的不均一性易导致兴奋的折返与室颤,在缺血心肌血流恢复后 一段时间内，出现可逆性心 肌收缩功能降低的现象，称 为心肌顿抑。发生机制与自由 基爆发性生成和钙超载有关。,2.心肌舒缩功能降低-心肌顿抑(myocardial stunning),心室舒张末期压力（VEDP）,心室收缩峰压（VPSP),心室内压最大变化速率,机制:,(二) 再灌注对心肌代谢的影响 (Influence of reperfusion on myocardium metabolism),1.线粒体呼吸链的NADH氧化被抑制，还原型谷胱甘肽含量减少 2.高能磷酸化合物减少,线粒体损伤,肌原纤维收缩带、断裂、溶解,心肌出血 坏死,(三) 再灌注对心肌超微结构的影响 (Influence of reperfusion on ultrastructure of myocardium),二、脑的缺血再灌注损伤,(Ischemia-reperfusion injury of brain),兴奋性递质减少、抑制性递质增多,lipid peroxidation injury,水肿、坏死,三.肺的损伤,线粒体肿胀 、ATP/ADP比值 ，,肺动脉高压、非心源性肺水肿,透明膜形成、局灶性出血区,四.小肠的损伤,黏膜屏障 通透性,菌血症或内毒素血症,五、肾和肝的损伤,线粒体的损伤及急性肾小管坏死 肝功能受损致酶活性升高，细胞肿胀 脂肪变性、空泡形成及点状坏死,第四节 防治缺血再灌注 损伤的病理生理基础,一、消除缺血原因，尽早恢复血流，控制再灌注条件 二、改善缺血组织的代谢 三、清除氧自由基 四、减轻钙超载 五、应用中性粒细胞抑制剂 六