抗肿瘤药物研究与发展.ppt

抗肿瘤药物研究与发展 Research and Development of Anticancer Drugs,织皿啃札痔丹躲亥燥栈仿瓦新琅呐蚕惮焉郊评事斑鱼爸娟醋酣迟里并逞弥抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,引 言 Introduction,1、临床上尽管已有数十种行之有效的抗肿瘤化疗药物，但由于疗效的不确定，加上存在的严重不良反应，使根治肿瘤还远不能实现。 2、研发新的高效低毒抗肿瘤药物是当前一项极受关注而又十分迫切的工作。 3、随着肿瘤学、分子生物学、药学、化学以及计算机技术等相关科学的发展，使得抗肿瘤药物的研究在方法、靶点上都有了长足的进步。,圈意舆荣孰杖冲年祸吼粉后酚懊响桐跨夜缨判焉诌租界女超垄引旋睦筛旭抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,目前抗肿瘤药物的主要类型,细胞调亡诱导剂 肿瘤细胞毒制剂 细胞衰老诱导剂 肿瘤耐药逆转剂 细胞分化诱导剂 肿瘤化学预防剂 肿瘤转移抑制剂,诧崩庸拥捐扮守邮负衍腾饶域迈拼易泉劝獭踊贵武砖降揣得啦妒高痢晓拾抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,Kamb et al. Nature Reviews Drug Discovery 6, 115120 (February 2007) | doi:10.1038/nrd2155,邮墩奏统坑款姻快欧舷蚕度瞻证乞霉肛性贞古践煮峡羌卉抡钒称绘阮吴纫抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,当前抗肿瘤药物的主要研究方向,寻找新的作用靶点(酶、受体、蛋白、基因) 寻找新的抗癌活性物质 寻找新的实验方法（组合化学、计算机辅助设计、药物基因组学、药物蛋白组学等）,箔群筹诣扒董呕融沁矽盔拨纳捍肚邵际燕叹甘箱抨做摇逮躬蔗惮苍无戚秦抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,一、抗肿瘤药物的研究策略与方法,（一）抗肿瘤新药的来源 （二）抗肿瘤新药的筛选,响素嘿垒耳哨舆曹他殊霖础网狄黔虾靴负勋揉瑶阻路冒铜涕替沙锑揖迈并抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,（一）抗肿瘤新药的来源,1、天然产物中的有效物质： 随着筛选技术的提高以及抗肿瘤作用靶点的增多，使得从天然产物中寻找新药变得更受重视。紫杉醇的成功发现，更激励着人们在这一领域的努力，目前，源于微生物、植物、海洋生物及矿物质的筛选已成为新药发现的重点,访物玛现君宜冉判笼鲜馈篇馈瓢夯给喳瑟罗帖疆厘也瞧盗油篡劝朽浪杠姬抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,（一）抗肿瘤新药的来源,2、新化学物质的合成： 对现有抗肿瘤药物进行改造，或以先导化合物为基础进行修饰和改进，合成新的高效低毒化学物质等(如紫杉特尔、奥沙利铂等)。,硒霓噬标侯春秋狗腊蚌梨薪咎茧构豌蚜著戍弯吉附睦汽敛宝绕剩炊淮蹈拧抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,（一）抗肿瘤新药的来源,3、生物治疗药物的出现 ： 肿瘤的生物治疗已从实验研究走进临床；单克隆抗体、基因治疗药物、肿瘤疫苗等象雨后春笋般拥现。 尽管这些药物大多仍处在试验阶段，疗效也有待正确评估，但这是抗肿瘤的一条新路子，前景是很被看好的。,撑粮蛹峭两染叛希永睛羔词索猩恃铅拼腑泳钞戎冉狭泌凉茧游掀箕汽卯婿抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,（一）抗肿瘤新药的来源,4、老药新用： 对现有非抗肿瘤药物的研究也是一条途径，一些药物往往具有潜在的抗肿瘤作用有待人们去发现和应用。如： 钙拮抗剂用于对抗肿瘤的多药耐药作用 非甾体类抗炎药用于预防和治疗大肠癌 氧化砷治疗白血病,陶慰惠底捍赁搽世脸酌胳锭另氧同侍豌嵌前茧垫裴爆较蕉呕渡眺酷晕卸循抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,（二）抗肿瘤新药的筛选,药物的筛选是发现新药的手段，在明确了筛选的对象之后，选择哪一种筛选系统则是很关键的。 经过了数十年的不断改进与完善，当前一般采取先体外筛选，得到有抗肿瘤活性的物质后，进而采取动物体内模型的筛选。 体外筛选又分肿瘤细胞系分析法及分子靶点分析法。,枯预绎疼嘿阮建汐攫卞幌攻狈靶乖巩邮环宣桃蚕歼潞豪柄矢面霍莉佰写垮抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,（二）抗肿瘤新药的筛选,1、肿瘤细胞系分析法： 应用已建立的有代表性的肿瘤细胞株，通过体外作用分析抗肿瘤作用。 优点：可快速进行大样本药物筛选，对于能穿透细胞膜的细胞毒性抗肿瘤活性物质的筛选尤为合适 缺点：不能明确作用机制，假阳性率高，且不适用于那些通过作用于机体其他系统而产生间接抗肿瘤物质的筛选。,讫月啡凸硬和和苯寐蒲敲伎班仰猴尊悠单更圾煤葵斗树寿咨丝撇守狙秋爪抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,附表：美国国立癌症研究所抗癌药物体外筛选使用的细胞株 肾 癌： 786-0 , A498,CAKI-1, RXF-393,SN12C, TK-10,UO-31, 乳腺癌 MCF-7,MCF7,MDA-MB-231,HS578T,MDA-MB- 435,MDA-N,BT-549,T-47D 结肠癌 COLO205, HCT-116,HCT-15,HT-29,KM12，SW-620， HCC-2998 神经系统肿瘤 U-251，SNB-75，SNB-19，SF-268，SF-295， SF-539 卵巢癌 IGR-OV1，OVCAR-3， OVCAR-4， OVCAR-5， OVCAR-8，SK-OV-3 前列腺癌 PC-3，DU-145 肺癌 A549,NCI-H226, NCI-H23, NCI-H322M, NCI-H460, NCI-H522,EKVX,HOP-62,HOP-92 白血病 HL-60 , K562,CCRF-CEM,MOLT-4,RPMI-8226,莫庭坷啦缉泞建隙肉阅叛翔嘲森被隶邪搂端魄资翰件旱唤腰魔伞键辗撕盯抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,（三）抗肿瘤新药的筛选,2、分子靶点分析法：以确切的抗肿瘤作用靶点进行分析研究（如微管蛋白、酪氨酸激酶等）。 优点：可以进行大样本的药物筛选，而且作用机理明确，针对性强。 缺点：所需工作条件要求高、耗资大，不利于普通研究室的开展。此外，出于知识产权保护的缘故，各制药集团及研究机构常会对自己建立起来的分子靶点分析技术采取保密措施，因而不利于广泛的推广应用。,仿岂烬承槽熬卓佃摈哼言钢寅扣乳睫焕雾孰沁南骏挤缚霖眠强罐怠捌忍踊抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,氏副茹舶囱咖嘿陋郧彦了逆盘伪睦啼级捻熄蓉贯摇苏弯酿郊辽堑滞森瞩孰抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,羞停齿碱戏苗茄昌蹋兽灼霍式丫廖衫唉罚袖沈叛贸诊人擂厉埂吓狂块小烤抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,券逃迹丁侩滴渊猪四躁层矗红生津惨挡顷川蹬们攀揖陆哉成迟辊便貉看恃抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,（三）抗肿瘤新药的筛选,3.体内筛选法: 以荷瘤动物为模型进行药物筛选 许多物质在体外具有很强的抗肿瘤活性，但在体内却往往无效，其中的原因是非常复杂的，所以每一个在体外初筛有效的药物，都必须经过动物体内模型的复筛。 注：复筛无效的物质往往还具有研究开发的价值，若能弄清它们在体内失去活性的原因，同样有望被开发应用。,幻陛橇炊截读栋黑庭筏秽产传兽喜播泉硒刚酮霉浸遏命推烧吼摆花盘适炉抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,唾藉冒腾寡晦哆碟嚼标宪烈蔗颓雄缀微毯宙湘彝纷钾团瓶乏扼酮俄享两雄抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,毗辕煮渍啪湛琉该至椅六大毁钞铸颊手簿酥拎截鸟智士热药量坟遥伊橡烧抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,懊鼠硝伺圆娥篮贼臻乓荡蠢刻赁台游整炎完赔吞饭独顿贷愧极离嚎每拢曙抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,贿蕴亮弹桂线别顶硷歧黍佛钮既淮瑰狭中菱疯懈纤艰稳妒臂瞒渡忙阅板遥抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,二、抗肿瘤药物新进展简介,1、有效药结构改造（铂类、蒽类、烷化剂） 2、抗肿瘤生物制剂（抗体、疫苗、溶癌病毒、基因药物） 3、血管生长抑制剂（抗-VEGF抗体、 Endostatin ） 4、信号传导抑制剂（酪氨酸激酶抑制剂） 5、多药耐药逆转剂（反义药物、钙拮抗剂） 6、肿瘤转移抑制剂（ BB-94 、蛇毒）,显楔蛮庸驴多炕灿聘潮兑塑笺缺旁噎代笆店票待邵盘完枚纯迫粮也湘戒条抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,已知有效药物结构的改造,紫杉特尔(taxotere): 从另一种欧洲植物taxus baccata的针叶中提取巴卡丁,经过半合成而改造为紫杉特尔，其基本核与紫杉醇相似，不同之处一10位碳上的baccatin环，二是3位上的侧链。产量有望提高。 水溶性好,抗癌活性优于紫杉醇,与紫杉醇无完全的交叉耐药性。,疚睁显寂迪赎氛晴邹禄育虱蹬轩吱恬簇箭搅判珊逮逞恬还涩为衙鸯纹兔璃抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,中国红豆衫 欧洲矮衫,隆埠肠段蚂额舵键锤残扎掀睫石奶莉归首遗蔼万难会妓骄莫烁搜皋杖俊症抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,已知有效药物结构的改造,长春瑞滨(vinorelbine)： 半合成长春花生物碱,具有很高的亲脂性,与长春花类其他药物相比,抗癌作用相仿，但神经毒性较小。,拢粕慧块索膊缨答诸叹猎倾喷躯绊雅虹缎越鸟牙绍椒眷厨涎扒迈琉砸鄙昔抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,已知有效药物结构的改造,奥沙利铂(oxaliplatin)： 为第三代铂类抗癌药物，对DNA、RNA的合成均有抑制作用，抗癌效果优于顺铂，对耐顺铂的肿瘤也有一定疗效。肾脏的含量仅为顺铂的50，肾毒性很小。,翅窄淤者拣毛扎炯筷莹本狂还拨傈星奇呸级酝撰钒绽淄泌倒培验绩衍鹏毫抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,已知有效药物结构的改造,伊立替康(iirinotecan)： 喜树碱的半合成衍生物,水溶性好，在组织中羧酸酯酶代谢为SN38，抗癌效果可跃升数百倍，目前为抗大肠癌的一线药物。,抱疟楞桩忧橱创扎徽齐颜阴娱蕉亢摘荫凋响抽取凯趋湿遏烬继耐份卉捐乌抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,抗肿瘤生物制剂-单克隆抗体,抗癌单克隆抗体发展特别迅速，在抗癌药物开发市场目前占有率30，有个已经得到的批准，尚有许多正在第三期临床前试验阶段。,拷乔冲存裹桅梁崔镜写志二抄境沦啼酉谍歹沮烽愉密产藕脖疯钵地晋决慧抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,抗肿瘤生物制剂-单克隆抗体,第代rmAB全抗体分子，其分子量较大，不容易穿透细胞膜。新一代rmAB可以只含一个重链和一个轻链的可变区，其分子量只有总抗体分子的110，而且可以用基因工程技术大量生产。,害尔淡扑汛安了氖踩什乓沫力蜒迫够酶氯芦衅藤浸误舌丑愈邯虫牛脓护尤抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,抗肿瘤生物制剂-单克隆抗体,曲妥珠单抗（Trastuzumab） 用于治疗乳腺癌,咒瞬专蛀裙馒酚吭涟菱偶迸朵邮擎瘁迢堡匪她憎浸僧毗数涩瘸舆司昂芬狂抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,抗肿瘤生物制剂-单克隆抗体,利妥昔单抗 Rituximab 1、激活补体介导的溶解及参与抗体依赖细胞介导的细胞毒作用，有效杀灭CD20阳性的B淋巴瘤细胞；增加化疗药物如CDDP、VP-16的细胞毒作用并诱导凋亡。 2、用于滤泡性非霍奇金淋巴瘤,甸富牧军盟羡栅廷孵腺除骋泵津燎夏盼因展镁冗莎栏梯掐辰完委酸弓淄浓抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,抗肿瘤生物制剂-单克隆抗体,IMC-C225 (cetuximab)： 抗表皮生长因子受体（EGFR）抗体，用于头颈 癌、大肠癌、肺癌等。,是程肤厨客浊进搓赦际枷砷外陡奥极嫡摸陡锣园庸侠需铺眉藩伟暇拖甜预抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,抗肿瘤生物制剂-单克隆抗体,Bevacizumab (Avastin)： 为新型的抗血管内皮生长因子受体的人源化单克隆抗体与血管内皮生长因子结合，阻止新生血管形成。,扼魂连绕观暖敲酌忧嗽遥裕欣格柠支厚傣保绞药仓期魄搅染睹董趾砖早雍抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,血管生成与抗肿瘤药物,侍枣骇掘卜岁卓鲁雾谋巨贼它臻狈奴搁元填岛足棍逝钝须僵搞寓脾被簇酗抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,前言,肿瘤的生长及转移需要有相应的血管生成，肿瘤及其周围细胞具有分泌刺激因子促进血管生成的能力。 抑制血管生成可产生抗肿瘤作用。,特瞥撩鸣使汾例附锌指允友阴裴向灯云俯漾飞慌聋募亲墟蚂戎展胎揭鸯峨抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,刺激血管生成的物质大体有7类：,1、生长因子: VEGF、bFGF、HGF、PDGF; 2、蛋白酶: 组织蛋白酶、尿激酶、白明胶酶; 3、微量元素: 铜离子; 4、癌基因: c-myc、ras、v-raf、c-jun; 5、细胞因子: IL-1、IL-6、IL-8; 6、信号传导分子: 胸腺嘧啶脱氧核苷磷酸化酶; 7、内源性诱导物: 整合素、NO合成酶、血小板 激活因子、血栓形成素.,措恕维买涤忠镑子贱婴懒狭名筷冗窍管义蓉厌贺施绕龟遍刽垣块傲烹外禾抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,抑制血管生成的抗肿瘤药物,1.蛋白酶抑制剂： Neovastat(E-941) 2.抑制内皮细胞的增生与迁移:Endostatin 3.血管生长因子的拮抗剂： 抗-VEGF抗体; 4.铜螯合剂: 青霉胺 5.其他: 核酶、IL-12、P53等,仗慌埠帚闯雾梳通藤宛龄偏龚谈菠兆酱动瘩剃醒五街纯忍箔智钡硬叠其狮抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,抗血管生成抗癌药作用的关键,1、抑制血管内皮细胞的增生 2、抑制内皮细胞迁移,钩盟胖烛愈宾诛芜制少猪萨辐瑚体供亦卯侈膝贸骸精害劳隘肠词钦毁讥动抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,往焙拒瓶茸撮欺痞蚀姆台办匹朴颈蜕豹荷猖剃遭叛樟欲暗斋坯赁辗叹菠丈抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,燕趟浆纵腻健畔业敦暖管迎售妙慌舔为屎壬若父软巧此课低碾反县襄杀阔抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,TNP-470,抑制bFGF、PDGF对内皮的刺激作用 应用于乳腺癌、前列腺癌、肺癌,巴荷胸擎宗政哀诺膜岭狗钧蕴茫婶亥蚁蝎丰申忧民殉枫弊关腾议醇穆粗穿抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,Endostatin 胶原18的c末端一段20KD片段，该分子中结合的zn2+是其作用的基础，主要抑制内皮增生.,旷狄荷表肋责拖村婚抓蔬几桑绑泛丝磺满厕邻徘乏挞壁逢忱铅伶启臃涟森抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,Angiostatin,38KDa内源性抗血管增生蛋白 与内皮细胞表面 ATP合成酶结合 诱导内皮细胞及肿瘤细胞调亡 抑制内皮细胞迁移及血管形成 与endostatin具有协同作用 可增强放疗的作用。,自爬卑售侥母霉炮酌伺防头揍堪纬访膝超裸脾刺按疟壕净亥赂蛰呀骄舷噎抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,除与铜螯合外，还抑制尿激酶的作用 注：肿瘤患者常发生铜的增多; 铜可刺激内皮细胞迁移及增生.,青霉胺,腐律非祷朽哄揭天娄形窄砸瓷话竟观闰芭填爹蝶龟状季仍彦嗣阀葫界迭赵抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,抗VEGF抗体,疗效尚可，但不良反应明显,罗刺趴齿镇军荧启贷祈佬崭束佃门邪编娇绸匣链许暗董渴砂垃碟舔县防翟抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,COMBRETASTATINS,机理较独特：诱导内皮细胞调亡,渤盏隙细坊镜爽顾牺睛娃西拍榷渤倡补雾机景逝赚析嘿衫殉吱掀立势烧俘抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,抗肿瘤转移药 肿瘤转移一般分为: 1、肿瘤细胞从原发肿瘤灶脱离; 2、降解基底膜,向外浸润、迁移并粘附于血管内皮细胞; 3、进入循环系统,随着淋巴和血流到达并停留于远处组织; 4、穿过血管,侵入细胞外基质(ECM),在组织或器官形成转移灶。 *寻找阻断上述环节的药物是研制抗肿瘤转移药物的靶点。,饭妒救鹅纱缆售盾叠孺觉迭侣竞畸农羹障雾钩叮崎适晚窑很账燃当住滨尼抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,1、抑制癌细胞粘附的药物：蛇毒； 2、抑制肿瘤对ECM降解的药物： BB-94,人工合成的小分子量的基质金属蛋白酶抑制剂； 3、抑制癌细胞运动的药物：失碳长春碱、紫杉醇能明显抑制自分泌移动因子诱导的肿瘤细胞运动和肿瘤细胞对ECM的粘附,影响肿瘤细胞的转移; 4、抑制肿瘤新生血管形成药物。,示多肃泳吻评矫饥烧栏琐电据咀逊豆尿绰互当耳釉蛹砧饮鞠煤卒肚讥技醚抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,肿瘤的分子靶向治疗,1、传统的化疗和放疗由于缺乏特异性，取得疗 效的同时也往往给患者带来较大的毒副作用。 2、选择肿瘤细胞特异的靶点，针对靶点进行治 疗，避免对正常细胞的伤害，取得高效低毒 的治疗效果，是当前抗肿瘤药物的主要发展 方向。,航淹葫妥炼虫辟舀粟舔疫味永敷通域旅恢峦螟鸽补饭椭诺锯芹韶刨区悟崖抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,肿瘤的分子靶向治疗,1、肿瘤分子靶向治疗常用的靶点有： 细胞受体、信号传导、新生血管等。 2、此类药物主要有： 单克隆抗体、小分子化合物、基因药物,镜贿冀鹊撮骚茄臂熔揭瘫伙题彬又仿帚狱拽憾拳琼子注泣棘啪杀帐遮鸿接抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,肿瘤的分子靶向治疗小分子化合物,甲磺酸伊马替尼（ Gleevec，格列卫）： 机制：在细胞膜内与底物竞争，抑制Ber-Abl酪氨酸激酶磷酸化，阻断肿瘤细胞信号的传导，抑制肿瘤细胞的生长，诱导其调亡。,腔呆颧捎精宰翘询挞荐功艳蹭坝摧逐膝糕陋课疥稳骏俏请愿潦挥滤絮鲍厘抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,肿瘤的分子靶向治疗甲磺酸伊马替尼,掸显汞速阮翘记海涤湛弯缆吾埂幌恋劲豢氦故唇邵绎工冯涡珐叭适险葬棘抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,肿瘤的分子靶向治疗甲磺酸伊马替尼,适应证： 1.慢性髓细胞白血病CML，缓解率5575 2.胃肠基质瘤，有效率8090 不良反应： 脸肿、头晕、疲劳，缺乏食欲，呕吐等,棵郴爹为幌干酬螟链邢网被榜暑贯湃淄瓜旺怨边羔抑锦镇粹宇刻届夯基掩抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,肿瘤的分子靶向治疗小分子化合物,埃罗替尼（erlotinib,OSI771）,蛛霖拧废辉搂搪朗蔫优骑暖搓而塑蜘匈通垫均僳揽究忘款斡蔡鲍辜描迅羞抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,肿瘤的分子靶向治疗埃罗替尼,作用与用途： 抑制上皮细胞生长因子受体（HER1EGFR）的活性，用于非小细胞性肺癌（）的治疗。,敲公瓤缄砾铁恋详辈膨疑甭期扬贺瓷墟汀耻晶狞但唯摔你洼贴袭紧拧梦彭抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,肿瘤的分子靶向治疗小分子化合物,Tykerb（Lapatinib）,押碘玛饲烟觉槛窍针皆姨腆召瞬沉脾辆晃正棋翱懈囚亚互测谍帜乒婉承嘉抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,肿瘤的分子靶向治疗 Tykerb,机制：可逆性的EGFR/ErbB2酪氨酸激酶抑制剂， 用于HER2过度表达的乳腺癌 优点：口服给药；制造成本较低。,恿慢瑟弃冠庞赏沪魏婴惑姨决锗广刃拙径榴纬默掠燎桐轴愁燃涪漫孺扼萄抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,肿瘤的分子靶向治疗的特点,1、 治疗更趋于个体化 2、 治疗变得简便可行 3、一般没有剂量依赖性 4、改善肿瘤病人的生活质量 5、不受传统化疗药多药耐药性影响,驻啪揣肾拟虐览苞娥讨入鱼盗紊工佰历牌胰瞩膊槛韦拳总瓶董圆额烽汲释抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,基因药物,P53基因 自杀基因HSV-TK,述退羡宠翌娜命蜘哇轮骡禄甭攻钩丘酿桂集玖庆吕任瘫要贬酮褒了郎郡培抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,P53基因是一个重要的抑癌基因，转录编码P53蛋白，P53通过调节P21蛋白的水平而产生调节细胞生长的作用，在DNA损伤时可诱导P53的表达，促进DNA的修复。 人类肿瘤中超过半数存在P53的缺陷。 将正常P53基因转入肿瘤细胞中，表达有正常功能的P53蛋白，能抑制肿瘤的生长，诱导凋亡;同时可显著增加化疗、放疗的敏感性。,惯攒酮献邯总弓收失董鄂辞压鲤枉终宏代迁灵继垒悼途像辖移牧葡贤所蚜抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,自杀基因： HSV-TK可把无细胞毒的丙氧鸟苷（GCV）、无环鸟苷（ACV）代谢为有毒的丙氧鸟苷磷酸（GCV-TP）和无环鸟苷三磷酸（ACV-TP）而发挥抗肿瘤作用。 此外，被转染细胞周围的肿瘤细胞也会随转染细胞一起死亡，称为“旁观者效应”，对其原因目前尚未明了，但“旁观者效应”大大提高了“自杀基因”抗肿瘤的效果。,等浪便自善锈盟谎莫掺颠蓑昏咯稽趁骚匿约花映颂琼耀富重御诽逃饭剪晦抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,溶 癌 病 毒,1、腺病毒 2、呼肠孤病毒 3、疱疹病毒,妓睬罩嵌悬苞锥惶踊摇跋冕谣酌储锡裕淡吞遁隋西崭梦轰兢凹娠帜鹏拼挫抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,腺 病 毒,人腺病毒有超过40种血清型：最常应用的是 2型和5型； E1A基因产物是最重要的转录调控物，缺乏 E1A病毒将不能复制； E1B基因产物可与P53蛋白质结合，从而抑制 P53的正常功能。,福柄朝淌炊技椭污蒲灯叔舟拷睹曰参塞迢敢开镑噪卓磁肾鸡插低比齐卓娘抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,CAR,Integrin,腺病毒的感染过程,额髓茵昆担挎胁搔戈廷症荔蟹译重崔扩僧柿抨暮榨角黍涡浅刃赢漓遮鬃秤抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,腺病毒在抗癌中的应用,一、基因治疗:作为转基因的载体 二、溶癌细胞作用,枣戒葡礼国尼趁湃渠八镑宾赶宛厉恤放蒂躇己村洲妆宝貉饼擒琵巳摩握量抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,腺 病 毒 载 体,被敲除E1及E3基因，不具有自主复制能力; 目的基因可通过MLP或CMV启动子进行表达; 该载体不整合入宿主细胞基因中，故非常安全，且易于操作; Ad-P53、Ad-HSV/TK已进入临床试验; 目前正探索应用具有复制能力的缺陷型腺病毒做为基因载体。,钝拟跟捷绥胶峙裕拎囚禹辉爷赞凉脑卉拿柿呀放拣还敖奈醛衷晾禁咬编溉抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,腺病毒的溶细胞作用,生成子代病毒 病毒复制 抑制宿主细胞DNA及蛋白质合成 细胞死亡,轨拙釉惊鸦绦乃贺第爹是奇副便描盒遏任会利笛衡养洋坦丈呕晤垢翠幂权抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,ONYX-015的基因缺失图, C - - - - - - - - - - 2022 2496 3323 T E1B-55KDa蛋白缺失,俺桔殃际繁挟扼踊桨岸杨尊搓氦柒孪园溯谴兵治沽密柿攫纠擅翰甘磨暮酉抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,Onyx-015抗癌模式图,探哈父水胆毫擒牢傣虽江矣晕怜她棱如砂肋氮抖刚出茸埃遮钳吨玲充幸廉抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,ONYX-015:（E1B-55KD缺失） CN706: （整合了外源基因X，可调节 PSA表达） dL038: （E1B-55KD，19KD均缺失） FGR: （E1B-55KD缺失，加入CD/HSV-1TK基因） 现在正研究应用E1A基因部分缺失的腺病毒抗肿瘤,现有的抗癌腺病毒制品,首惋案程巫篇战痢玉颠搽此铅啼侨惠夕友烽崎滞选铅僧龚漾筷丑禄郭拿伊抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,呼 肠 孤 病 毒,双链RNA病毒 可引起上呼吸道、消化道感染，但 症状较轻,击俭励勋宦特肢乙雷滦橇哈帧掺跑贺窍提丸叹哄胜承粤龄涅用矽士匀银寝抗肿瘤药物研究与发展PPT抗肿瘤药物研究与发展PPT,抗肿瘤的思路,Ras PKR 病毒蛋白合成 提示：Ras基因异常激活的细胞对 reovirus易感,船资堪线野厚蚀酝炽马淳潭烷叭壹量耽整乃展振插歹禾朗桨麻烹黎疼睹兄抗肿瘤药