医药卫生抗癫痫药物选择中肝损伤问题.ppt

1,一.肝脏在药物代谢中的作用,1 .肝脏是人体最大的实质性器官; 2 .目前已知肝脏的功能有1500多种，药物代谢是其主要功能之一; 3 .3689种药物主要在肝脏中进行代谢; 4 .1600多种药物在肝功能有损伤时需慎或忌用; 5 .890多种药物能引起药源性肝功能损伤; 6 .致死性药源性疾病中肝功能损伤排在第2位。,2,二.引起肝损伤的主要药物,1.非类固醇抗炎药 2.抗高血压药物 3.治疗糖尿病药 4.抗癫痫病药 5.抗精神病药物 6.麻醉剂 7.抗生素 8.细胞毒性药物 Chitturi S, George J. Semin Liver Dis. 2002;22(2):169-83.,3,三.抗癫痫药物引起的肝功能损伤,抗癫痫药引起的肝功能损伤最近重新引起了人类的注意，称为抗癫痫药物代谢综合征。 2000年,英国重症药源性损伤（16岁）：有339例重症药源性损伤，其中331例死亡（不含药物过量和疫苗接种） 抗癫痫药最多（65例） 细胞素毒性药物（54例） 麻醉剂（50例） 抗生素（49例） Chitturi S, George J. Semin Liver Dis. 2002;22(2):169-83,4,四.药源性肝损伤的发生机制,1 毒性代谢产物中毒： 毒性产物（亲电子基、氧中心自由基和氮中心自由），与大分子蛋白质共价结合或直接将肝细胞膜上不饱和脂肪酸过氧化，破坏膜的完整性：,5,2.免疫机制：通过特异性抗体，经巨嗜细胞诱发体液免疫，也可通过抗体依赖性细胞毒作用，诱发细胞免疫，或经以上两条途径共同作用，导致免疫反应性肝细胞损伤。 3.胆汁淤积：肝细胞的胆汁流机制发生障碍，就可能造成肝内淤胆,6,五.引起肝损伤的主要抗癫痫药,国外发表抗癫痫药引起肝功能损伤的论文有239篇。 其中涉及到的药物包括： 1 丙戊酸 5 苯巴比妥 9 噻咖宾 2 苯妥英钠 6 左乙拉西坦 10 非氨酯 3 卡马西平 7 加巴喷丁 4 拉莫三嗪 8 唑尼沙胺 威胁生命的副作用： 皮肤反应、血液系统异常，肝功损伤,7,六.不同抗痫药物引起的肝损伤,8,苯妥英(PHT)引起的肝损伤,苯妥英钠在肝脏进行代谢，而肝脏的代谢能力有一定限定，当这个系统一经饱和，就可能产生中毒作用，但是苯妥英引起的肝脏毒性少见，与剂量和血浓度无关 ，因此认为苯妥英对肝脏的毒性作用可能是过敏反应所致，并非直接损害。,9,其临床过程较为一致，表现为发热、皮疹、肝脾、淋巴腺肿大及嗜酸性粒细胞增多，可有黄疸，血清碱性磷酸酶明显增高、转氨酶升高。肝组织学显示混合肝细胞损害伴胆汁淤积和坏死。 长期应用苯妥英钠治疗可引起无症状性血性碱性磷酸酶及谷丙转氨酶升高，以及肝大。这些改变由苯妥英的酶诱导特性引起，可造成内源性及外源性物质的代谢改变。,PHT引起的肝损伤,10,苯巴比妥(PB)引起的肝损伤,PB对肝脏有轻微损害，对肝功损伤较重的慢性肝病须慎用，肝硬化者禁用。多次过量连用可蓄积中毒，肝中毒时除了引起黄疸和血清转氨酶升高外，常伴有严重皮疹和发热，说明其与过敏反应有关。,11,丙戊酸引起肝损伤,1 流行病学： （1）239篇有关抗癫痫药物引起的肝损伤中丙戊酸是最多的。 （2）在英国对16岁以上，排除药物过量和疫苗接种外的重症药物副作用死亡的331例病人进行的调查显示抗癫痫药是引起死亡的最常见原因（65例死亡），其中丙戊酸占首位（3165例），死亡的主要原因是暴发性肝坏死。,12,VPA致肝坏死的年龄特征,传统认为VPA引起HI主要见于儿童，但实际上病人的年龄分布非常广泛。 Antoniuk(1996)报道的3例VPA引起重症HI病人的年龄为2-5岁；而Konig 复习的26例VPA引起的暴发性肝坏死病人年龄为17-62岁;Darrue报道VPA引起血氨升高和昏迷病人的年龄为41岁。表明VPA引起HI年龄的选择性并不强，不同年龄段服用VPA的病人都可能出现HI。,13,VPA致肝坏死的危险因素,Dreifuss(1989)及其助手总结了19781984年间与VPA治疗有关的致死性肝坏死的危险因素，发现2岁以下儿童、多种AEDs合用、伴有神经系统疾病或发育迟缓者，尤其是有遗传疾病者最易发生药源性HI。也有报道干扰线粒体代谢的药物（如四环素类）可加重VPA的肝毒性。,14,VPA致肝坏死出现的时间,VPA致肝坏死出现的时间在不同病人间有很大的不同； Fayad(2000)报道1例8岁男孩用VPA1月后出现黄疸，数日后出现暴发性肝坏死，继之死亡。Konig (1999)报道VPA引起致死性肝坏死死亡的26例病人中都是在用药67年后才发生肝坏死。发病时间不同可能与VPA引起肝坏死的机制不同有关,15,VPA致肝功能障碍的临床表现,1 暴发性肝功能损伤 2 普通型肝功损伤 3 亚临床型肝功能损伤,16,（1）暴发性肝坏死的临床表现,暴发性HI易发生在用药开始的前3个月 首发症状：乏力，食欲下降，呕吐， 继之有黄疸，发热。 以后可出现全身广泛性出血和出血性休克，部分病人的皮疹，多数病人有浮肿，后期有意识障碍 出现上述症状后，常在数天内死亡,17,病理上表现为肝细胞肿大，成双核或多核，染色质颜色加深，Kupffer细胞增生和肥大，病变区有T淋巴细胞、浆细胞和嗜中性粒细胞浸润，肝小叶典型条索状结构消失，肝实质细胞有点状坏死、灶状坏死、小叶中心性坏死和微泡性脂肪变性；有时可见肝内胆汁淤积和小胆管增生。电镜下可见肿大、膨胀的线粒体和多数脂肪粒。,18,普通型肝HI多出现在用药开始的前6个月，约有15%30%的患者出现轻度谷丙转氨酶、谷草转氨酶增高等肝功能异常，伴或不伴临床症状，其产生可能与用药剂量有关，并且大多同时服用其它酶诱导药物，如与PB合用时更易出现。,（2）普通型肝HI,19,VPA致肝坏死的辅助检查,1 肝功能检查：常规的肝功能检查不能发现全部的肝坏死，但有肝功能正常者的预后明显好于异常者。由于许多丙戊酸引起的肝坏死在早期肝功能变化不明显，而肝活检则有显著的肝坏死表现，因而Konig（1998）等人提出常规的肝功能检查不能作为判别有无肝坏死的指标。 2 肝活检是判别VPA致肝坏死较为理想的指标。,20,VPA引起暴发性肝坏死的机制,1 免疫反应：这种肝损害多发生在反复或长期(14周以上)的用药过程，若再次小量用药亦可使肝损害或黄疸复发。 2 代谢异常：VPA在某些个体中代谢特殊，使药物变成有毒物质而引起肝损害。 Chabrol(1994)报道1例3岁女孩，患肌阵挛性癫痫，用VPA治疗3个月后出现暴发性肝坏死，继之死亡。以后研究发现其肝细胞内缺乏细胞色素C氧化酶。 3 过量反应常因谷胱甘肽的耗竭导致肝细胞坏死，出现肝细胞的损伤；,21,VPA致HI预后,VPA引起普通型HI的预后较好，通过保肝，减少药物剂量常能使肝功能恢复。 暴发性肝坏死的死亡极高。文献报道疗效最好的是Antoniuk(1996)报道的3例病人，其中2例存活，1例死亡；预后最差的是Decell MK(1994)研究的3个病例，全部死亡。 VPA引起的血氨升高者预后相对较好 VPA致暴发性肝坏死的死亡极高。,22,VPA致肝坏死的治疗,1.VPA过量引起的普通型HI可通过减少药物剂量和保肝使患者的肝功能改善，联苯双脂在降低患者谷丙转氨酶和谷草转氨酶上有效。 左旋康胃素可能对VPA引起的急性肝坏死有效。 2.VPA致肝坏死者行肝移植极易出现弥漫性脑灰质变性。,23,丙戊酸在特殊情况下的应用,（1）慎用于少年型遗传性共济失调病人合并癫痫发作者，此类病人更易发生肝坏死。 Koaig(1999)报道1例少年型遗传性共济失调病人合并部分性癫痫发作者，2月后出现肝功能损伤，停药10天后出现肝性脑病和全身出血，支持治疗4周后死于多器官衰竭。在此之前还有26例类似的报道.,24,丙戊酸在特殊情况下的应用,（2）不能用于肝性脑病中的癫痫发作： 肝性脑病是由肝功能损伤引起的中枢神经系统可逆性损伤，其中癫痫的发生率为233，VPA和安定类药物的应用可诱导致死性肝坏死。PHT和卡巴喷丁是相对安全的药。,25,丙戊酸在特殊情况下的应用,（3）不能用于线粒体脑肌病病人的癫痫发作： Krahenbuhl(2000)报道3例有慢性线粒体肌病病人出现癫痫和癫痫状态，用VPA治疗5月后死于暴发性肝坏死，发病机制研究发现丙戊酸引起的肝坏死与线粒体的功能状态有关。作者认为在用丙戊酸治疗前一定要排除线粒体脑肌病的可能。,26,丙戊酸在特殊情况下的应用,（4）遗传性疾病中的癫痫发作用丙戊酸前要注意其特殊性： Njoistad(1997)报道1例有精神发育迟缓，注意力不集中和耐药性癫痫的男孩用丙戊酸治疗4个月后死于暴发性肝坏死，尸解和细胞学研究发现其体内缺乏酰基CoA脱氢酶，病因学研究发现两者相关，作者认为对这类病人使用VPA一定要进行临床和实验室的监测。,27,丙戊酸在特殊情况下的应用,Chabrol(1994)报道1例用丙戊酸3月后死于暴发性肝坏死的3岁女孩，淋巴细胞检查，肝细胞培养和皮肤纤维细胞的培养都发现病人体内缺乏细胞色素C氧化酶，作者认为是丙戊酸的应用是引起病人死亡的主要原因。,28,丙戊酸在特殊情况下的应用,（5）肝移植癫痫发作中慎用VPA： 肝移植病人出现癫痫发作时选用丙戊酸可能因急性肝坏死引起病人死亡；因丙戊酸致肝坏死病人进行肝移植极易出现弥漫性脑灰质变性。,29,30,丙戊酸在特殊情况下的应用,（6）Alpers病不能用VPA 本病表现为发育迟缓，难治性癫痫，病理上表现为灰质变性。Schuabe(1997)报道2例病人用VPA治疗病人，1例5岁发病，用VPA后，8岁死于肝功能衰竭，另1例5岁发病，用VPA6个月后死于肝坏死。作者认为本病的癫痫发作不能用VPA。,31,丙戊酸在特殊情况下的应用,（7）肝硬化，乙，丙肝等慢性肝病者慎用VPA： Konig(1999)报道因VPA致肝坏死死亡的26例病人中，14例有各种不同的肝病。 Fayad报道1例复杂部分性发作病人用VPA治疗死亡的病人尸解发现有甲型肝炎，认为甲型肝炎的病人不用VPA是明智的。,32,卡马西平引起肝损伤的临床特征,Horowit综述20篇卡马西平肝毒性反应方面的文献，共14例患者，其中13例做了肝活检，3例致死者有弥漫性肝坏死，11例可逆性肝损伤者9例为肉芽肿，2例为慢性炎症及胆汁淤积。 Michaell等也报道了3例服卡马西平一月后发生肉芽肿性肝炎，3例均有发热和肝功能异常，停用卡马西平后发热消退或症状好转，肝活检证实有肉芽肿浸润。,33,卡马西平致肝损伤临床特征,1.年龄：Lombardi(1999)报道1例81岁男性，用卡马西平后出现肝损伤；Haase（1999）报道1例6岁儿童用卡马西平治疗部分性发作，后出现肝功能损伤。 2.出现的时间：文献报道最早在第4天， Lombardi的病例是用药50天后，多数在1月内出现,34,3 预后：大多数是可逆性，撤药后可以改善。 4 发病机制：CBZ引起HI多半有发热，肝活检可见到明显肉芽肿，故认为CBZ致肝细胞毒性反应可能是特异性过敏反应。 5 合并用药：Berkowitz(1998)报道1例癫痫病人用CBZ后，发现是结核病所致，加用异烟肼后出现肝功能损伤，认为是CBZ加剧了抗痨药的肝毒性反应。CBZ与VPA合用更易出现肝功能损伤。 6 病理改变为胆汁淤积型，血液生化检查可有转氨酶升高，也有致死性肝毒性反应的报道,卡马西平致肝损伤临床特征,35,拉莫三嗪引起肝损伤,Wong(2001)曾对英国5个癫痫中心使用拉莫三嗪的病人进行过长期观察，并与卡马喷丁和氨已烯酸进行过比较，在随访的2710例癫痫病人中，拉莫三嗪的致死性副作用是皮肤反应、肝功能损伤，重症溃性结肠炎、DIC及肾功能损伤。,36,拉莫三嗪引起肝功能损伤的相关因素,1 年龄：各种年龄都可能发生，儿童多见。 Fayad(2000)报道的3例病人都是儿童，但以前报道的6例病人中5例为成人，仅1例为儿童。 2 肝损伤特征：Overstreet曾对拉莫三嗪引起的肝坏死进行过病理学研究，发现在早期，表现为肝细胞坏死，3周以后则表现为大片肝细胞坏死和广泛的胆管增生。 4 肝功能损伤的预后：,37,拉莫三嗪肝功能损伤的预后,拉莫三嗪引起肝功能损伤的预后比丙戊酸和非氨酯好，但相差很大。Fayad(2000)报道的3例儿童患者使用拉莫三嗪起的肝功能损伤都是可逆的，仅1例患者需要住院治疗。 Arnon R(1998) 报道8岁男孩发生拉莫三嗪致肝功能损伤，停药后，黄疸消失，病情恢复。,38,拉莫三嗪肝功能损伤的预后,Overstreet(2002)等人曾报道过1例拉莫三嗪引起肝坏死致病人死亡的病例，病人有皮疹，发热，随后出现肝细胞坏死，3周后死亡。Makin(英国，1995）也报道1例拉莫三嗪引起死亡的病例。 一般说来，有肝功能异常者，预后较差，肝功能正常者，预后较好。,39,七 药物性HI的诊断,药物性HI的诊断可从以下几个方面综合考虑： 大多数AEDs引起的HI，出现在用药后14周内，但也有服药数月后才出现肝病表现者，少数病例潜伏期更长； 初发症状可能有发热、皮疹、黄疸及皮肤瘙痒； 发病初期周围血中嗜酸性粒细胞增生大于6%，或白细胞异常升高； 肝活检有肝内胆汁淤积或肝实质细胞损害的病理改变；,40,药物性HI的诊断,药物敏感实验为阳性（巨噬细胞或白细胞)移动抑制试验和/或淋巴细胞转化试验3n-胸腺嘧啶标记)。血清中出现自身抗体如抗M16，抗LKM2，抗CYP1A2等； 肝炎病毒血清学分析（HbsAg、抗HBC、抗HAV、抗HCV、HDV和抗HEV）阴性，并排除其它能够解释肝损害的病因； 停药后在数周内症状及体征逐渐消失，偶然再次给药后又引发HI。,41,八 药物性HI处理原则,(1) 确诊后需按HI的类型和可能机制减量或停用对肝脏有损害或可疑有损害的药物； (2)加强支持，卧床休息， 给予高热量、高蛋白饮食，补充各种维生素及微量元素，维持水、电解质及酸碱平衡； (3) 保肝治疗：HI患者如有血清转氨酶升高、血浆白蛋白水平下降等，可给予保肝药物，低蛋白者静脉予白蛋白或血浆，转氨酶升高者予维丙胺、联苯双酯降酶治疗；有出血倾向时可给予维生素K1；,42,(4)黄疸明显者应静脉滴注高渗葡萄糖、维生素C和维持电解质平衡；有时可适量应用肾上腺皮质激素治疗，待病情改善后逐渐减量； (5) 利胆治疗：明显淤胆者可加用肾上腺糖皮质激素，待