抗充血性心力衰竭药.ppt

抗充血性心力衰竭药,慢性或充血性心力衰竭 （chronic or congestive heart failure, CHF）,是各种病因所引起的多种心脏疾病的终末阶段，是指心肌收缩力降低，心输出量减少而导致的动脉供血不足、静脉淤血所引起的体循环障碍和肺循环障碍。临床表现为呼吸短促、疲乏、外周水肿或肺水肿等。,慢性心功能不全 交感神经激活心收缩力心输出量减少动脉供血不足、静脉淤血 RAS激活 血容量增加 Ang增多 醛固酮分泌、水钠潴留 儿茶酚胺增多 外周阻力增加 心血管重构心脏舒缩功能 外周阻力增加 后负荷增加 ,抗CHF 药物的分类,1.正性肌力药：强心苷类 2 . 利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米、螺内酯等 3.血管扩张药：硝普钠、硝酸异山梨酯、肼屈嗪、氨 氯 地 平 4.肾素血管紧张素醛固酮系统抑制药 血管紧张素I 转化酶抑制药：卡托普利、依那普利等 血管紧张素 II 受体（AT1）拮抗药：氯沙坦等 5.-受体阻断药：美托洛尔、卡维洛尔等,强心苷类药物在心血管疾病的临床应用中历史最悠久，迄今已逾200年。在临床上应用的强心苷有: 毒毛花苷-K, 毛花苷-丙, 地高辛，洋地黄毒苷等。 近20 年来对其作用机制及其在CHF中的治疗地位有了新的认识。,一、正性肌力药 强心苷类（洋地黄类）,植物有效成份,P263 Fig 24-5,苷元糖（三糖）,（羟基）甾核不饱和内酯环,强心苷,（一）化学结构与体内过程,羟基数目少极性小脂溶性高口服吸收率高、蛋白结合率高，半衰期长。 毒毛花苷-K（毒K） 3 OH 速效 毛花苷-丙 (西地兰) 地高辛 2 OH 中效 洋地黄毒苷 1 OH 慢效,（二）作用机制,Na+-K+-ATP酶是主动转运酶,其作用是将内流的Na+泵出去,把外流的K+泵进来。 治疗量强心苷与Na+-K+-ATP酶结合并轻度抑制此酶（20%-40%） Na+-K+交换细胞内Na+大量增加, 而K+则减少 Na+-Ca+交换细胞内Ca+大量增加心肌收缩力。 中毒量则重度抑制Na+-K+-ATP酶（60%-80%），细胞内离子严重紊乱，导致心律失常。,药 理 作 用,（一）对心脏的作用 1、正性肌力作用： 加强心肌收缩速度，相对延长舒张期。 增加衰竭心脏排出量： 心衰时收缩力对颈动脉窦、主动脉弓的刺激迷走神经兴奋性交感神经兴奋性（HR、外周阻力）心输出量。 用强心苷药后收缩力对颈动脉窦、主动脉弓的刺激迷走神经兴奋性交感神经兴奋性（HR、外周阻力）心输出量。,减低衰竭心脏的心耗氧量： 心肌耗氧量由三个因素决定： 心收缩力 心衰时 心率 耗氧量 心室容积 用强心苷后由于心输出量心室容积HR心肌耗氧量。（其降低的部分超过了强心苷因增加心肌收缩力而引起的心肌耗氧量增加的部分）故总的心肌耗氧量。,2、减慢心率作用（负性频率）：（见第1点） 好处？ 3、 对心肌电生理特性的影响： 包括抑制窦房结自律性、缩短心房肌有效不应期、抑制房室结传导性、提高浦肯野纤维自律性和缩短其ERP等作用。治疗量地高辛加强迷走神经活性，加速钾外流，增大最大舒张电位（MDP，多负），自律性降低，而使窦性频率减慢。,地高辛对心肌电生理的作用,电生理特性 窦房结 心房 房室结 浦肯野纤维 自律性 降低 增高 传导性 减慢 有效不应期 缩短 延长 ,（二）对神经 - 体液的作用,CHF 时： * 交感神经活性增高，血中NA 浓度增加 * 迷走神经功能抑制 * 窦弓压力感受器敏感性降低 强心苷： * 直接抑制交感神经活性，抑制RAS * 增强迷走神经功能， * 恢复压力感受器敏感性而发挥治疗作用。,（三）利尿作用 1.增加肾小球的滤过功能。 2.抑制肾小管的Na-K ATP酶，减少了肾小管对Na的重吸收，促进钠、水的排除，发挥利尿的作用。 （四）对血管的作用 外周阻力增加。,CHF: 凡有收缩功能障碍，都可用地高辛, CHF的类型或基本病因可能影响地高辛的用量，但不影响其应用. 其中伴房颤的CHF 是地高辛的最佳适应证，能发生良好对症疗效，增加心搏出量，降低舒张末压力与体积，减轻水肿，缓解呼吸困难与端坐呼吸。对严重二尖瓣狭窄及缩窄性心包炎者无效。 目前，地高辛等强心苷的适应证已较前为少，已不用速效强心苷治疗急性CHF等。,临床应用,心律失常： 1. 心房颤动,其主要危害在于心房过多冲动下传到达心室，引起心室频率过快，妨碍心室排血而致循环障碍。用强心苷地高辛，抑制房室结的传导，延长房室结的不应期，使发自心房的过多冲动不能通过房室结下传至心室而减慢心室频率，从而保护心室免受过多冲动的影响。故其治疗目的不在于停止房颤而在于防止室率过快，避免循环障碍。,临床应用,2心房扑动,强心苷能不均一地缩短心房不应期，引起折返激动，使房扑转为房颤，然后发挥其治疗房颤的作用而取得疗效。,临床应用,1、胃肠道反应（最常见的早期中毒症状）：如厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛。 2、中枢神经系统：头痛、疲乏、眩晕、恶梦、谵妄、幻觉，偶见惊厥，还有黄、绿视症及视力模糊等视觉障碍。 3、心脏毒性（最严重、最危险）50%： 各种心律失常，其中以室性早搏为多见早见，约占心脏反应的33%，依次为房室传导阻滞18%，房室结性心动过速约17%，房室结代节律12%，房性过速兼房室阻滞10%，室性过速8%，窦性停搏2%。,不良反应,一、停药 二、补钾：过速性心律失常者可静脉滴注钾盐，细胞外K+可阻止强心苷与膜Na+-K+ATP酶的结合，故能阻止毒性的发展 对强心苷中毒时所致的心动过缓或II、III度房室传导阻滞，禁用钾盐。,中毒救治,三、对症治疗：,1、缓慢型心律失常：宜用阿托品或异丙。 2、快速型心律失常：用苯妥英钠，它与强心苷争夺Na+-K+-ATP酶，能抑制早搏、心动过速，并不减慢房室传导。也可用利多卡因解救室性过速及心室颤动。 对危及生命的极严重中毒者，用地高辛抗体Fab片段作静脉注射，它能迅速结合并中和地高辛，使后者脱离Na+-K+-ATP酶而解除毒性，静脉注射Fab在20分钟内见效，80分钟效应最高，Fab每80mg能拮抗1mg地高辛。,倾向于小剂量化。一般采用无负荷量（no-loading dose）的维持量法，可减少中毒发生率。地高辛每日0.25 mg （0.1250.375 mg）, 67 日达到稳定而有效的治疗血药浓度。肾功能减退者、老人宜减量。基本病因为缺血性心脏病、心肌病及肺源性心脏病等，也应酌减剂量，心肌缺血、缺氧时对地高辛的耐受性降低。,用法和剂量,二、利尿药治疗CHF,中效：噻嗪类, 如氢氯噻嗪 强效： 如呋塞米 弱效：留钾利尿 如螺内酯,利尿药 治疗CHF的机制,促Na+、水排泄，减少容量超负荷，降低心脏的前、后负荷，消除或缓解静脉充血及其所引发的肺水肿和外周水肿。,临床应用 (1),轻度CHF单独应用利尿效果良好, 常用噻嗪类利尿药.对CHF伴有明显充血和郁血者尤为适用。 如无静脉充血征象时，应用利尿药并无意义，反因激活神经内分泌功能，兴奋RAS系统，增加血浆NA水平而产生不利影响。 对中度CHF者，可口服袢利尿药或与噻嗪类和留钾利尿药合用。,临床应用 (2),严重CHF、慢性CHF急性发作、急性肺水肿或全身浮肿者，需迅速强力利尿，宜静脉给予大剂量呋塞米。 留钾利尿药如螺内酯利尿作用较弱，少单用，多与其它利尿药合用，增强利尿效及防止失钾。常用于严重CHF 伴腹水者。对用ACE抑制药、-受体阻断药治疗的严重CHF患者，加用螺内酯可防止心肌间质纤维化，明显降低死亡率和猝死，,三、血管扩张药,CHF 时心输出量量减少，代偿性交感神经兴奋，RAS激活，增加血容量、血管收缩，前、后负荷随之增加，心排出量进一步降低，形成恶性循环。 血管扩张药通过减轻前、后负荷而改善心功能。,扩张小动脉 血管扩张药 扩张静脉 血压 外周阻力 回心血量 冠脉供血 后负荷 前负荷 改善心功能 LVFP LVEDP 氧耗 肺楔压,扩管药治疗CHF的依据,CHF 好转,常用药物比较,药物 作用部位及机制 前负荷 后负荷 硝酸酯类 主要扩张静脉 + + 硝酸异山梨酯 肼屈嗪 扩张小动脉 0 + 硝普钠 扩张静脉、动脉 + + 哌唑嗪 扩张静脉、动脉 + + 钙拮抗药 扩张动脉 0 + ACE抑制药 扩张静脉、动脉 + +,四、肾素-血管紧张素系统抑制药 (RAS抑制药）,（一）血管紧张素I 转化酶（ ACE ）抑制药 卡托普利、依那普利,卡托普利 （Captopril） 依那普利 （Enalapril）,SAVE（1992）即生存与心室扩大试验。无症状而射血分数40%的CHF患者，在心肌梗死316天后随机分为给卡托普利组（1115例）和对照组(1116例)，随访42个月。结果见对照组病死率25%，卡托普利组为20%，降低约19%。此外，卡托普利组的再住院率减少22%。ACE抑制药治疗CHF，能达到降低病死率这一治疗的最终目标。,血管紧张素转化酶抑制药治疗CHF,ACE抑制药治疗 CHF是重要的进展之一。许多大型临床试验业已证明，ACE抑制药 不仅能缓解心衰的症状，且能降低CHF的病死率和改善预后。基础研究证实，ACEI能逆转左室肥厚，防止心室的重构（ventricular remodeling）。,1 ACEI 治疗CHF的作用机制：,抑制ACE的活性，阻止AngI 向AngII的转化，使血及组织中AngII量降低。 能减少缓激肽的降解，提高缓激肽含量， 能直接或间接降低血中儿茶酚胺、加压素、内皮素的含量，恢复下调的1受体量，增加Gs蛋白量而增加腺苷酸环化酶活性及细胞内cAMP量。,循环和局部组织中的ACE,Ang I,缓激肽,ACE抑制药,Ang II,血管平滑肌增殖收缩，外周阻力升高,肾上腺皮质分泌醛固酮，水钠潴留,失活肽,PGI2,NO,抗生长增殖、抗肥厚,促进,促进,血管内皮B2受体,食糜酶(chymases),AT1,促进,Ang I,Ang II,ACE抑制药治疗心衰的作用机制,ACEI 治疗CHF的临床应用与评价,ACE抑制药既能消除或缓解CHF症状，提高运动耐力，改进生活质量，又能防止和逆转心肌肥厚降低病死率。故现已广泛用于CHF 的治疗，常与利尿药、地高辛合用等药合用，作为治疗CHF 的基础药物。 但可引起咳嗽, 血管神经性水肿等不良反应。,AT1受体拮抗药,ACE抑制药是治疗心衰的重要药物，也存在不足， 如引起 干咳、血管神经性水肿、肾损害等， 对非ACE (食糜酶) 途径产生的AngII无效，为此，合成了AT1受体拮抗药- 沙坦类药物，有 氯沙坦（Losartan），厄贝沙坦（irbesartan）、 坎地沙坦（candesartan）缬 沙坦（valsartan）、依 普 沙 坦（eprosartan）、替米 沙 坦（telmisartan）等均可用于治疗CHF,循环和局部组织中的ACE,Ang I,Ang II,血管平滑肌增殖收缩，外周阻力升高,肾上腺皮质分泌醛固酮，水钠潴留,促进,食糜酶(chymases),AT1,促进,Ang I,Ang II,AT1拮抗药治疗心衰的作用机制,AT1受体拮抗药,氯沙坦（Losartan） 可直接在受体部位阻断血管紧张素II（AngII）的作用，包括拮抗AngII 的促生长作用，故能预防及逆转心血管的重构，其抗CHF 的作用与ACE 抑制药相似。,五、-受体阻断药,传统观念: CHF 时禁用受体阻断药，因其可抑制心肌收縮力，使心衰恶化。 近十年来在CHF的治疗上发生了根本性的转变， 研究证明，CHF时交感神经系统的活性增加，对心肌产生有害的效应，可促CHF恶化。因此，该研究为受体阻断药治疗CHF奠定了重要的理论基础。,一、受体阻断药治疗心衰的主要机制,1. 阻断受体,直接对抗交感神经兴奋所引起的一系列症状。 2.抑制肾素分泌，使RAS抑制。 3. 长期应用可上调1受体，提高1受体对儿茶酚胺的敏感性，改善心肌的收缩性。,受体阻断药的应用注意,1.没有受体禁忌症。 2.病种选择:以NYHA心功能分类II III 级 CHF为对象，对扩张型心肌病CHF 的疗效最好，优于冠心病、高血压性心脏病。 3.从小剂量开始，逐渐增加剂量,使患者能够耐受又不致引起CHF。 4.观察的时间要长，即其慢性效果显著， 一般心功