抗骨质疏松药物降低骨折风险的疗效研究.ppt

抗骨质疏松药物 降低骨折风险的疗效研究,默沙东医学事务部 本幻灯片仅限于默沙东医学事务部会议使用,内容提要,根据何种证据来评价骨质疏松药物疗效 不同骨质疏松药物降低骨折风险研究分析 双膦酸盐类药物降低骨折风险的研究汇总 阿仑膦酸钠降低首次和再次骨折风险研究综述,传统医学和循证医学对治疗决策的指导,长期以来治疗决策的证据（传统医学） 个人的用药经验和上级医生的观点 通过药物效应学或药物代谢学等理论来推断药物的疗效 观察研究个别病例报道，归纳的结论 采用和遵循证据指导治疗（循证医学） 通过评估已发表的文献获得最佳证据指导治疗 综合评估药物的获益和风险 可根据证据对病人的治疗效果作出预估 在有限的医疗资源下，尽可能获得最好的疗效,Kurt AK et al. Evidence Based Osteoporosis Care. From Robert Marcus -Osteoporosis 3rd version pg1629,评价骨质疏松药物疗效的最佳证据,骨质疏松症防治的最终目标是避免发生骨折或再次骨折 循证医学主要考虑干预疾病最终临床结果而非中间结果 骨质疏松症的最终临床结果是骨折，骨密度和骨转换率的改变是中间结果 FDA审批抗骨质疏松药物需要依据以骨折为主要终点的RCT研究证据 以骨折为终点的RCT研究或者针对此类RCT研究进行的Meta分析是骨质疏松药物疗效的最佳循证医学证据,Kurt AK et al. Evidence Based Osteoporosis Care. From Robert Marcus -Osteoporosis 3rd version pg1629,骨折结局指标（一）,评价骨质疏松药物疗效的最佳证据,需要重点关注骨质疏松药物对髋部骨折的干预效果 髋部骨折导致高致死率和致残率 髋部骨折发生率低，研究观察显著性差异需更大的样本和更长的研究时间，如果观察到显著性差异更有说服力 尽管都是以骨折结局作为终点指标，但是髋部骨折是单一终点指标，临床参考意义更大，更具有说服力。非椎体骨折是复合终点指标，复合终点的评价难以形成具有统计学差异的多个单一终点数据评价，其中各个部位骨折和骨质疏松相关性有差异,Kurt AK et al. Evidence Based Osteoporosis Care. From Robert Marcus -Osteoporosis 3rd version pg1629,骨折结局指标（二）,评价骨质疏松药物疗效的替代指标,为了节约研究资源，减少研究所需样本量和随访时间 替代指标必须与骨质疏松最终结局指标（骨折）具有相关性 BMD和骨转换生化指标是最常用替代指标 历史经验表明简单地以替代指标评估药物疗效有可能造成错误判断 有研究提示氟化物干预5年，可提高腰椎BMD 35% 但是后续研究提示，氟化物会导致椎体骨折（Fu 163次; PLB 136次）和非椎体骨折（Fu 72次; PLB 24次）发生率提高（5年，101例病人）,Riggs BL, Hodgson SF, OFallon WM, et al. Effect of fluoride treatment on the fracture rate inpostmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med.1990;322(12):802-809.,内容提要,根据何种证据来评价骨质疏松药物疗效 不同骨质疏松药物降低骨折风险研究分析 双膦酸盐类药物降低骨折风险的研究汇总 阿仑膦酸钠降低首次和再次骨折风险研究综述,研究目的：整合现有循证医学证据，系统评价现有抗骨质疏松症药物在骨量低下或者骨质疏松症的男性和女性患者中预防骨折的临床疗效比较 （关于疗效分析部分是基于76项随机对照试验及24份荟萃分析）,Catherine Maclean, Sydne Newberry, et al. Systematic review: comparative effectiveness of treatments to prevent fractures in men and women with low bone density or osteoporosis. Annals of internal Medicine, 2008,148:197-213,不同药物预防髋部骨折,不同药物预防椎体骨折,不同药物预防非椎体骨折,骨质疏松药物降低骨折风险的证据级别： 阿仑膦酸钠，利塞膦酸钠，雌激素对于髋部骨折、椎体骨折、非椎体骨折均为Good 唑来膦酸对于椎体骨折和非椎体骨折均为Good，髋部骨折为Fair 降钙素对椎体骨折为Fair，对非椎体及髋部无相关证据,抗骨质疏松药物疗效的证据级别,2008 American College of Physicians Clinical Guideline,ACP指南推荐骨质疏松药物 ACP recommends that clinicians offer pharmacologic treatment to men and women who have known osteoporosis and to those who have experienced fragility fractures,2008 American College of Physicians Clinical Guideline,Good-quality evidence显示阿仑膦酸钠、依替膦酸、伊班膦酸钠、利塞膦酸钠可以预防椎体骨折 Good-quality evidence显示阿仑膦酸钠与利塞膦酸钠可以预防非椎体及髋部骨折 两项大型RCT显示唑来膦酸可以降低椎体和非椎体骨折，及降低髋部骨折风险 Fair-quality evidence显示降钙素预防椎体骨折；Good-quality evidence显示降钙素不能降低非椎体骨折风险 Good-quality evidence显示雌激素降低椎体、非椎体、髋部骨折风险 Good-quality evidence显示雷洛昔芬预防椎体骨折，但对非椎体骨折和髋部骨折无预防作用 Good-quality evidence显示特立帕肽可以预防椎体骨折，但非椎体骨折风险降低存在不一致,NICE指南对骨质疏松药物临床证据分析,英国卫生与临床优化研究院（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）指南 NICE指南选择的临床证据： NICE评估团队（The Assessment Group ）检索公开发表的，针对绝经后妇女，以骨折（椎体，非椎体）或健康相关的生命质量为研究终点的RCT，并做相应的Meta数据分析,NICE Guideline, 2010,NICE推荐骨质疏松药物的临床证据,NICE Guideline, 2010,内容提要,根据何种证据来评价骨质疏松药物疗效 不同骨质疏松药物降低骨折风险研究分析 双膦酸盐类药物降低骨折风险的研究汇总 阿仑膦酸钠降低首次和再次骨折风险研究综述,双膦酸盐类药物 降低骨折风险疗效荟萃分析,研究目的与设计概要,研究目的：回顾双膦酸盐类药物在绝经后妇女骨质疏松患者中降低骨折风险的循证证据。 设计概要：检索阿仑膦酸钠、依班膦酸钠、利塞膦酸钠和唑来膦酸于1995-2009年发表的研究病例数大于100且随访时间不少于1年，并以骨折或BMD作为主要观察终点的RCT、析因分析、Meta分析或观察型研究，进行文献分析。,不同双膦酸盐Key RCTs对主要部位 骨折风险降低的比较,椎体骨折（ALN IBAN RIS ZOL),HORIZON-RFT,HORIZON-PFT,VERT-MN,VERT-NA,BONE,BONE,FIT,FIT,ALN Phase ,S. Boonen, Osteoporosis management: a perspective based onbisphosphonate data from randomised clinical trials and observational databases. The international journal of clinical practice. December 2009, 63, 12, 17921804,非椎体骨折（ALN RIS ZOL),HORIZON-RFT,HORIZON-PFT,HIP,VERT-NA,FOSIT,IBAN BONE研究中，整体受试者IBAN组相比安慰剂组并未有非椎体骨折风险降低的统计学差异，但对亚组人群（T值-3.0）分析显示IBAN组相比安慰剂组非椎体骨折风险降低69%（P=0.002）,S. Boonen, Osteoporosis management: a perspective based onbisphosphonate data from randomised clinical trials and observational databases. The international journal of clinical practice. December 2009, 63, 12, 17921804,不同双膦酸盐Key RCTs对主要部位 骨折风险降低的比较,髋部骨折（ALN RIS ZOL),HORIZON-RFT,HORIZON-PFT,HIP,FIT,S. Boonen, Osteoporosis management: a perspective based onbisphosphonate data from randomised clinical trials and observational databases. The international journal of clinical practice. December 2009, 63, 12, 17921804,不同双膦酸盐Key RCTs对主要部位 骨折风险降低的比较,有5年或以上疗效观察数据的双膦酸盐,ALN RIS ZOL,C. Cooper.Long-term treatment of osteoporosis in postmenopausal women: a review from the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) and the International Osteoporosis Foundation (IOF). Current Medical Research & Opinion Vol. 28, No. 3, 2012, 117,5年或以上疗效观察数据（骨折）,ZOL HORIZON-PFT extension（6年）,影像学椎体骨折新发例数在Z6组 (n=14) 低于Z3P3 (n=30)组(odds ratio0.51;p=0.035)，其他部位骨折无统计学差异。 研究者认为有椎体骨折高风险的绝经后女性使用ZOL3年后继续使用会更加获益。,Dennis M Black ,The Effect of 3 Versus 6 Years of Zoledronic Acid Treatment of Osteoporosis: A Randomized Extension to the HORIZON-Pivotal Fracture Trial (PFT),JBMR,Vol. 27, No. 2, February 2012, pp 243254,5年或以上疗效观察数据（骨折）,RIS VERT-MN extension（7年）,椎体骨折的年发生率在RIS治疗组6-7年(3.8%/年)、4-5年(5.2%/年) 、0-3年(4.8%/年)差异比较无统计学意义，研究者认为RIS使用7年抗骨折疗效依然稳定,Mellstrom DD, Sorensen OH, Goemaere S, et al. Seven years of treatment with risedronate in women with postmenopausal osteoporosis. Calcif Tissue Int 2004;75:462-8,5年或以上疗效观察数据（骨折）,ALN FLEX （FIT extension，10年）,对于已使用ALN治疗5年的患者，继续再使用5年的患者比停止使用的患者临床椎体骨折发生风险降低（RR0.45，95% CI0.24-0.85) ，非椎体骨折发生风险2组患者类似。 研究者认为使用5年ALN后停药的患者并未显著增加骨折风险，但有临床椎体骨折高风险的女性患者继续在使用5年ALN会更加获益。,Ensrud KE et al. J Bone Miner Res. 2004;19:12591269.,双膦酸盐类药物 降低骨折风险疗效对照研究,双膦酸盐类药物疗效对照研究的现状,目前尚无以骨折作为主要观察终点的不同双膦酸盐直接对比的Head-to-head RCT研究 不同双膦酸盐的疗效直接对比（Head-to-head）的RCT研究都是以BMD和BTM作为观察终点 目前有口服双膦酸盐药物疗效比较的研究分析（Data Studies）,S. Boonen, Osteoporosis management: a perspective based onbisphosphonate data from randomised clinical trials and observational databases. The international journal of clinical practice. December 2009, 63, 12, 17921804,三种口服双膦酸盐疗效比较的研究分析 （ Data Studies ）,Karen E. Martin,Analysis of the Comparative Effectiveness of 3 Oral Bisphosphonates in a Large Managed Care Organization: Adherence, Fracture Rates, and All-Cause Cost. Journal of Managed Care Pharmacy JMCP October 2011 Vol. 17, No. 8,研究目的与研究设计,研究目的：口服双磷酸盐（阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、 伊班膦酸钠）在依从性、治疗费用和降低骨折率方面是否有差异性。 研究设计 数据来源：来自美国HealthCore Integrated Research Database (HIRD)医疗处方数据库，2005-2007 病人：45岁以上的女性，使用口服双膦酸盐，45939位符合要求，随访3年 分组：阿仑膦酸钠（24909例）利塞膦酸钠（13834例）伊班膦酸钠（7196例） 主要指标：依从性（MPR）、医疗花费、骨折率,Karen E. Martin,Analysis of the Comparative Effectiveness of 3 Oral Bisphosphonates in a Large Managed Care Organization: Adherence, Fracture Rates, and All-Cause Cost. Journal of Managed Care Pharmacy JMCP October 2011 Vol. 17, No. 8,研究结果,MPR 使用阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠的患者比较，3年总体MPR无统计学差异 （在第24个月时，一周一次口服的阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠患者的MPR高于一月一次口服的伊班膦酸钠） 医疗花费 使用阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠的患者比较,3年总体医疗花费无统计学差异,Karen E. Martin,Analysis of the Comparative Effectiveness of 3 Oral Bisphosphonates in a Large Managed Care Organization: Adherence, Fracture Rates, and All-Cause Cost. Journal of Managed Care Pharmacy JMCP October 2011 Vol. 17, No. 8,研究结果,3年间骨折的累计发生率,36-month fracture rates: alendronate 4.41%, risedronate 4.38%, ibandronate6.28% （P = 0.102) 患者特征调整后分析， 使用alendronate 的患者骨折发生率比使用ibandronate患者降低12%(hazard ratio = 0.88, 95%CI = 0.78-0.99, P = 0.034)， 使用risedronate 患者和使用 ibandronate患者骨折发生率无统计学差异,Karen E. Martin,Analysis of the Comparative Effectiveness of 3 Oral Bisphosphonates in a Large Managed Care Organization: Adherence, Fracture Rates, and All-Cause Cost. Journal of Managed Care Pharmacy JMCP October 2011 Vol. 17, No. 8,内容提要,根据何种证据来评价骨质疏松药物疗效 不同骨质疏松药物降低骨折风险研究分析 双膦酸盐类药物降低骨折风险的研究汇总 阿仑膦酸钠降低首次和再次骨折风险研究综述,研究目的与设计概要,研究目的：阿仑膦酸钠对绝经后女性骨质疏松患者初次骨折和再次骨折预防的循证证据 设计概要：检索CENTRAL, MEDLINE 和 EMBASE数据库于1996-2007年公开发表的阿仑膦酸钠的RCT研究（观察至少1年，以骨折为观察终点），经严格筛选，共11篇符合要求的RCT文献进行Meta分析。,髋部骨折,Primary：21% Second：53%,Alendronate for the primary and secondary prevention of osteoporotic fractures in postmenopausal women (Review) Copyright 2010 The Cochrane Collaboration. Publi