肝癌治疗二.ppt

肝癌治療現況與個案討論,和信治癌中心醫院,2019/10/4,2,綱要,流行病學與危險因子 診斷與追蹤 分期與預後 治療,2019/10/4,3,診斷,Work up 肝炎檢查 Hepatitis B and/or C 是否轉移 最常轉移的地方 : 肺、腹部淋巴結、骨頭。 肝功能 Bilirubin, transaminase, ALP, LDH, albumin Child-Pugh classification to compensated (class A) or decompensated cirrhosis (class B or C) 臨床是否有肝門靜脈高壓 PT/INR, CBC, renal function,2019/10/4,4,治療方法,依病人情況訂製治療方法，準則為治療參考用。因為 新的治療與適應症正快速發展中。 治療方法多依賴有限專家 按照腫瘤期別來選擇治療，主要是按手術上的發現來分期，因此適用的只有5%可進行開刀的病人。,Liver transplantation (CLT/LDLT),PEI/RFA,Systemic treatment,Curative treatments 50% to 75% at 5 yrs,Randomized controlled trials 40% to 50% at 3 yrs vs 10% at 3 yrs,Chemoembolism,Single,Increased,Associated diseases,Normal,No,Yes,Terminal stage (D),Symptomatic treatment,Stage A-C,Okuda 1-2, PST 0-2, Child-Pugh A-B,Portal pressure/bilirubin,3 nodules 3 cm,Intermediate stage (B) Multinodular, PST 0,Okuda 3, PST 2, Child-Pugh C,Stage D,Very early stage (0) Single 2 cm Carcinoma in situ,Early stage (A) Single or 3 nodules 3 cm, PST 0,Advanced stage (C) Portal invasion, N1, M1, PST 1-2,PST 0, Child-Pugh A,Stage 0,Resection,BCLC 分期與治療策略,Llovet JM et al. Lancet. 2003;362:1907-1917.,2019/10/4,6,肝部分切除 ( Partial hepatectomy ),BCLC分期與治療策略: 1. Stage 0 (very early), PST 0, Child-Pugh A Single 2cm,carcinoma in situ 2. Stage A (early), PST 0, Child-Pugh A-B, single, portal pressure/bilirubin (normal),2019/10/4,7,肝部分切除 ( Partial hepatectomy ),治癒性部分肝切除是肝癌最好的治療方式。 CT檢查沒有証據有肝臟血管的入侵,沒有肝門靜脈高壓，肝功能正常。 長期無復發的存活率是 40%。 5年存活高達 90%. 腫瘤破裂，可能腹腔轉移與手術後的癒後差。 如有肝硬化的手術死亡風險是沒有肝硬化的兩倍。,肝臟移植(Liver transplantation),BCLC分期與治療策略: 1. Stage A (early), PST 0, Child-Pugh A-B, single, portal pressure/bilirubin (Increased), associated diseases (No) 2. Stage A (early), PST 0, Child-Pugh A-B, 3 nodules 3 cm, associated diseases (No),2019/10/4,8,肝臟移植 Milan Criteria (Stage 1 and 2),移植後，5年存活率超過70%。 rule of seven (最大腫瘤的長度cm +腫瘤數目 7) : 5年的存活率可達71%. 5-yr 復發: 15%,+ 沒有血管入侵與肝外擴散,單一腫瘤5cm,三顆腫瘤都少於3cm,Mazzaferro V, et al. N Engl J Med. 1996;334:693-699. Llovet JM. J Gastroenterol Hepatol. 2002;17(suppl 3):S428-S433.,PEI(經啤酒精注射)/RFA(無線電頻率繞灼治療術),BCLC分期與治療策略: 1. Stage A (early), PST 0, Child-Pugh A-B, single, portal pressure/bilirubin (Increased), associated diseases (Yes) 2. Stage A (early), PST 0, Child-Pugh A-B, 3 nodules 3 cm, associated diseases (Yes) PEI: percutaneous ethanol injection RFA: radiofrequency ablation,2019/10/4,10,2019/10/4,11,經皮酒精注射 (Percutaneous ethanol injection),便宜，需要超音波引導下，對2cm以下的腫瘤可造成100%壞死。 對5公分的腫瘤，可縮小至50%。在 Childs A的病人，成功腫瘤壞死可以達到5年存活率的機率是50%。,2019/10/4,12,局部治療,病人選擇與禁忌 PEI 腫瘤 40 % of normal, or a platelet count 40,000/microL。,2019/10/4,13,無線電頻率繞灼治療 (radio frequency ablation), 5cm的肝腫瘤，其方式乃將一特殊之探針透過導引下，將針插入腫瘤內部，體外接無線電頻電流發生器，將能量傳入腫瘤，癌細胞會隨電流變化產生熱量，使蛋白質產生凝固性壞死達到治療的目的。由於電流發生器可經由探針頭之感應器傳回之溫度感應，自動由電腦調整能量的輸出，以免發生過熱或不夠熱的情況，另外探針頭之傘狀設計可設定欲治療的範圍，較能掌控治療之成效，反觀酒精注射治療於溶液射出後無法掌握其流向，兩者大有不同。,無線電頻率繞灼治療,與酒精注射比較之下，它較少用於腫瘤小於2cm，對大的腫瘤的效果較好。臨床試驗對局部的腫瘤有較好控制效果。 此種治療之應用已有近十年之經驗，文獻報告上對3cm以下之病變，有90%以上之治療成效幾乎可與外科手術切除相當，但對於較大之腫瘤可與其它方法合併使用亦有不錯之效果。 治療之併發症:腹痛、發燒、肝機能變化，嚴重有血胸、腹腔內出血、膽管狹窄等，但發生率不高，若有出血傾向，太多之腹水已有大量轉移則不適合治療。,2019/10/4,15,局部治療,病人選擇與禁忌 RFA 不能手術且腫瘤沒有擴散。 有些醫師會限制於肝硬化Child-Pugh class A 效果最好是在單一腫瘤 4 cm 避開肝臟穹窿的位置或下肝臟邊緣，怕造成橫膈膜受傷或腸子穿孔(如胃、12指腸、橫隔腸)。,2019/10/4,16,化療栓塞(Chemoembolism),BCLC分期與治療策略: 1. Stage B (intermediate), PST 0, Child-Pugh A-B, multinodular TACE : Transcatheter arterial chemoembolication,2019/10/4,17,TACE(經肝動脈化學栓塞),Doxorubicin, cisplatin , mitomycin 適應症 治療無法手術 HCC 切除前或無線電頻率繞灼治療前，用於縮小腫瘤(Prior to resection or radiofrequency ablation) 進行同位肝移植前，縮小腫瘤 (Prior to orthotopic liver transplantation),Llovet JM, et al. Hepatology. 2003;37:429-442.,Arterial Embolization for HCC Meta-analysis of 6 RCTs (2-Yr Survival),Random Effects Model, OR (95% CI),Author, Journal Yr Patients, n Lin, Gastroenterology 1988 63 GETCH, NEJM 1995 96 Bruix, Hepatology 1998 80 Pelletier, J Hepatol 1998 73 Lo, Hepatology 2002 79 Llovet, Lancet 2002 112 Overall 503,Median survival: 20 mos,0.01,0.1,0.5,1,2,10,100,Z = -2.3 P = .017,Favors Treatment,Favors Control,2019/10/4,19,TACE,禁忌 肝門靜脈栓塞,有些資料，在安全嚴格選擇或 局部TACE，還是可進行。 肝昏迷 (Encephalopathy) (Child-Pugh class C) Biliary obstruction (Bilirubin 3),2019/10/4,20,TACE,相對禁忌，非絕對 Serum bilirubin 2 mg/dL LDH 425 units/L AST 100 units/L Tumor burden involving 50 % of the liver Cardiac or renal insufficiency Ascites, recent variceal bleed, or significant thrombocytopenia,2019/10/4,21,全身治療(Systemic treatment),BCLC分期與治療策略: 1. Stage C (advanced), PST 1-2, Child-Pugh A-B, N1, M1 Systemic treatment for advanced HCC Systemic chemotherapy (化療) Molecular target therapy (分子標靶治療),2019/10/4,22,一般考量,化學治療並不建議 對化療效果不好，許多抗化療基因的表現，如p-glycoprotein, glutathione-S-transferase, heat shock proteins, and mutations in p53. 存活的決定因素不在腫瘤的悪性度或化療的效果，而是肝功能，而且化療在肝功能不全下，病人很難適應化療。 臨床在肝癌全身化療的研究，東西方病人族群不同。東方多為B或C肝帶原、年輕。西方多超過60歲，因喝酒有肝硬化。化療對有肝硬化病人，也較無效。 對活動力差、有腹水、肝門靜脈栓塞或, or serum bilirubin 2.0 mg/dL，化療是沒有好處。,2019/10/4,23,化療Chemotherapy,Doxorubicin and mitoxantrone 反應率 20% ( 75 mg/m2) . 劑量越低 ，效果越差。 5- Fluorouracil 毒性低，肝功能不全時，劑量不需調整。 與 leucovorin 共用，反應率可達 28%。 口服 Capecitabine 反應率 25%。 Gemcitabine, irinotecan, and thalidomide Gemcitabine (1250 mg/m2 once weekly) 效果維持較長，中位數是13星期。 Irrinotecan : 腫瘤穩定。,2019/10/4,24,合併化療,Cisplatin-based (反應率 %) Cisplatin plus doxorubicin 18% and 49% Cisplatin/ mitoxantrone/ infusion 5-FU 24% and 27%。 Cisplatin, epirubicin and infusional 5-FU 15% Cisplatin, doxorubicin plus capecitabine 24% 接續低劑量 infusional cisplatin plus infusional 5-FU 47% Cisplatin plus capecitabine 6% and 20%,2019/10/4,25,結論,化療反應率約為20%，但有效時間有限。 存活中位數很短 4.4 to 11.6 months,2019/10/4,26,Thalidomide,對一些悪性腫瘤，可能有不正常血管增生。在一些小型試驗，單一藥物治療用於肝癌。 整體反應率 overall response rates of 3%-7% 穩定 stable disease rates of 6%-33% 存活期中位數median overall survival times of 0.8-6.8 months 一年存活率 14%-27.3%,2019/10/4,27,Thalidomide,副作用 Adverse effects 嗜睡、疲倦、困倦 便秘 神經病變Neuropathy 皮膚紅疹 血液毒性 (貧血, 血小板低下, 白血球低下) 四肢末梢血管栓塞與肺栓塞。,2019/10/4,28,2019/10/4,29,Signal transduction by PDGFR-family kinases and BRAF,2019/10/4,30,治療,分子標靶治療 Molecular target therapy EGFR: Erlotinib, cetuximab VEGFR: Sorafenib, bevacizumab, sunitinib The Raf/MAP kinase-ERK kinase (MEK)/extracellular signal regulated kinase (ERK) pathway: Sorafenib,2019/10/4,31,2019/10/4,32,2019/10/4,33,肝癌的標靶治療,肝癌細胞的 MEK1有過度的表現，會增加腫瘤細胞的生長與阻止細胞凋零。 The core proteins of HCV 有高的 Raf-1 活性，增加腫瘤的生成。 所以能夠抑止 Raf kinase，可能會有治療的效果。,2019/10/4,34,Systemic molecular target therapy,Sorafenib (Nexavar) 多標靶口服小分子 small molecule tyrosine kinase inhibitor (TKI) that inhibits Raf kinase 與阻斷細胞內 VEGFR, FLT3, PDGFR, and fibroblast growth factor receptor-1. 適應症 無法切除 HCC 晚期腎癌 (Advanced RCC),2019/10/4,35,標靶治療,Dosing information of sorafenib 400 mg 口服一天2次，空腹。飯前一小時或飯後兩小時。 降低 sorafenib 濃度, concomitant use with strong CYP3A4 inducers (eg, St Johns Wort, dexamethasone, phenytoin, carbamazepine, rifampin, rifabutin, phenobarbital) 應避免。,2019/10/4,36,標靶治療,監測 sorafenib 是否有出血症狀 每星期量血壓 皮膚毒性(手-足皮膚反應與紅疹) INR (當與warfarin併用) 心肌梗塞或心肌缺血的症狀。 血液副作用,晚期肝癌的治療,新標靶藥物1,2 Brivanib Erlotinib Linifanib Sunitinib Bevacizumab Ramucirumab Everolimus,Sorafenib combination therapy1 Sorafenib + chemotherapy Sorafenib + another targeted agent,1. Finn RS. Clin Cancer Res. 2010;16:390-397. 2. Tanaka S, et al. J Gastroenterol. 2011;46:289-296.,2019/10/4,38,48歲男性有慢性HCV。沒有輸血紀錄，但年輕時有5年之久使用注射藥品。喝酒多年，5年前戒酒。目前症狀是疲倦，腳裸水腫。身體檢查有蜘蛛狀血管瘤在胸部。可摸到堅實的肝、脾臟、輕微腳裸水腫、沒有腹水。 Lab : AST 85 U/L, ALT 140 U/L, alkaline phosphatase 125 U/L, serum bilirubin 1.2 mg/dL, albumin 2.8 g/dL. WBC : 3,200/Ul, platelet count 85,000/uL. Serum AFP is normal. 肝臟超音波 : heterogenous liver with no discrete masses, an enlarged spleen, and a small amount of ascites. 腹部CT : an enlarged spleen, intra-abdominal varices, a small, nodular liver with a 3-cm hyperechoic mass in the right lobe, a mild amount of ascites, and a patent portal vein. Biopsy : a well-differentiated HCC. 治療 先考慮開刀。開刀前評估的死亡率太高，因為肝太小與有肝門靜脈太高。 病人可考慮肝臟移植，等腫瘤可拿乾淨後。目前沒有肝捐贈者。 病人接受 3 次皮下絕對ethanol 注射，每 3個月做 CT 追蹤。 6個月後，考慮移植。病人發現右邊肝門靜脈血栓，已有腫瘤侵入。已不符移植條件。化療不考慮，因為肝臟功能變壞、白血球低、血小板低。 他死於4個月後，從診斷到死共11 個月。,2019/10/4,39,個案一,46歲男性有 2型糖尿病, 高血壓, 和慢性B型肝炎，最近被診斷有肝癌，而且侵犯至右心房。在1/27/2010住院做TACE*1。3月因12指腸潰瘍腹痛住院。給了PPI與 tramadol 後。病人體重增加，尿量減少。雙腳水腫、腹漲，右心功能變差，只能走幾步路，懷疑腫瘤吃進右心房。 3/16接受TACE，病人家屬了解治療的風險。 Dull pain over epigastric area was also complained and controlled with morphine 5mg q6h and q4h prn. BUN/Cr=43/2.2, total bilirubin=3.7, got/gpt=103/69 General condition: better spirit than yesterday Vital signs: fever to 38.5C last night without chillness Mental status: alert and oriented Heart sound: tachycardia, murmur(+) Abdomen: soft, tenderness(-), guarding(-) Extremities: swelling and pitting edema of bilateral legs Urine output: 1430ml, I/O=+730ml,20