临床医学抗感染药物与临床合理使用.ppt

抗感染药物及其临床合理使用,抗生素的应用现状(1),应用面广，使用量大 不适当预防用药 不适当联合应用和疗程过长 缺少依据频繁更换,抗菌药物应用现状(2),应用面广，量大 销售量占药品总量的3540 前15位占1011种，国外仅02种 住院患者抗菌药物使用率6782 呼吸科82.36% 神经科32.96 中医科35.10% 外科60以上 WHO调查4大州住院病人抗菌药物使用率 平均30 美国20 英国22 2003年153家医院调查,抗菌药物应用现状(3),不适当预防用药 中位数35.44% 内科22.89 外科42.03% 产科71.86% 围手术期预防 乳腺手术平均用7.78.3天 胃大部分切除7.38.3天 子宫全切5.68.3天 2003年153家医院调查，2003年上海抽样,抗菌药物应用现状(4),不适当联合应用和疗程过长 二联比率33.6% 三联或四联4.92 出院带药12周多见 缺少依据频繁更换 年轻人肺炎3天更换10.4% 老年人肺炎3天更换20.8% 更换原因无效或疗效差分别占28.8%和49.2% 无明确原因或依据分别32.2%和27.6%,抗菌药物临床应用指导原则,目的 提高细菌性感染的抗菌治疗水平 保障患者用药安全 减少细菌耐药性 降低医疗费用,抗菌药物临床应用的基本原则,抗菌药物的应用涉及临床各科，正确合理应用抗菌药物是提高疗效、降低不良反应发生率以及减少或减缓细菌耐药性发生的关键。抗菌药物临床应用是否正确、合理，基于以下两方面： (1)有无指征应用抗菌药物； (2)选用的品种及给药方案是否正确、合理。,抗菌药物的联合应用要有明确指征,单一药物可有效治疗的感染，不需联合用药，仅在下列情况时有指征联合用药。 1. 原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染。 2. 单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，2种或2种以上病原菌感染。 3. 单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染。 4. 需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病。 5. 由于药物协同抗菌作用，联合用药时应将毒性大的抗菌药物剂量减少。联合用药时宜选用具有协同或相加抗菌作用的药物联合，如青霉素类、头孢菌素类等其他内酰胺类与氨基糖苷类联合，两性霉素B与氟胞嘧啶联合。,一.概 述,1.抗生素的概念 以往的概念：在高稀释度下对一些特异微生物有杀灭或抑制作用的微生物产物。 现将用化学方法合成的仿制品、具有抗肿瘤、抗寄生虫等作用的微生物产物以及抗生素的半合成衍生物等也统称为抗生素。 有人将具有抗菌作用而非微生物产物的全合成药物如喹诺酮类药物等也列为抗生素类，不妥。 “抗菌素”的名称现已摒弃。,“抗生素”与“抗菌药”有何区别？,临床常用，经常混用。 抗生素（antibiotics） 完全由微生物生物合成的自然产物 ，即能抑制或杀灭其他微生物的化学物质，如青霉素G、红霉素、四环素、庆大霉素等。 半合成抗生素（Semisynthetic antibiotics） 以抗生素为基础对其结构进行改造，如氨苄西林、头孢唑啉、二甲胺四环素、利福平、阿米卡星等。 现已纳入抗生素。 抗菌药（antibacterial drug） 完全由人工合成，如磺胺类、喹诺酮类、呋喃类 硝基咪唑类（甲硝唑、替硝唑），源于人工的产物。,2.抗感染药物分类,抗革兰阳性细菌 抗革兰阴性细菌 广谱抗菌 抗分支杆菌 抗结核 抗非结核 抗麻风,抗真菌 抗厌氧菌 抗病毒 抗寄生虫 原虫 蠕虫,(1) 按生物活性分类,-内酰胺类 氨基糖苷类 氟喹诺酮类 大环内酯类 糖肽类 四环素类,(2)按结构分类,氯霉素类 林可霉素和克林霉素类 利福霉素类 磺胺、硝基咪唑类、 呋喃类 其它,青霉素类 头孢菌素类 其他：头霉素类 碳青霉烯类 青霉烯类 单环类 氧头孢烯类 -内酰胺酶 抑制剂,普通青霉素 耐酶青霉素 甲氧西林 异肟唑类 广谱青霉素 氨基青霉素 抗假单胞菌 羧苄西林 替卡西林 哌拉西林 苯咪唑类,二.选用抗菌药物时需考虑的因素,药物,感染部位浓度,对细菌MIC,结果,微生物学 抗菌机制 抗菌谱 耐药性,药代动力学 吸收 分布 代谢 排泄 给药方案,药效学 时间/浓度依赖型 杀菌剂/抑菌剂 组织渗透 抗菌时效,临床效果 细菌清除 患者依从性 耐受性 时效 价格,选择抗生素需要注意的方面,是否有使用抗菌药物的指征（适用症、禁忌症）？ 是否特殊人群或特殊病原体感染？ 是否了解所选抗菌药物的特点？ 有否联合使用抗菌药物的指征？ 如何给药（给药途径剂量、给药时间、疗程）？ 是否存在抗菌药物与其他药物之间的相互作用？ 是否需要协同抗感染的其他治疗（如穿刺引流或手术）？,1.要注意感染的特殊人群的生理病理特点,老人（人口老龄化） 儿童（尤其是新生儿） 肝功能不良者 肾功能不良者 孕妇 哺乳期妇女 免疫功能低下患者,2. 要注重感染病原学的诊断,病原学诊断的意义： 有利于初始治疗病情的评估和疾病诊断 帮助后续序贯治疗的适时更改 指导更改针对性抗生素 减少不必要的广谱抗生素使用，降低耐药率 决定疾病治疗疗程 恰当估计疾病预后。 绝大多数 CAP和HAP均可获得病原学诊断,抗生素的选择与病原学的诊断,(1)门诊轻、中度CAP采用合理、规范的经验性抗菌治疗，大多能获良好效果，可不依赖于病原学诊断。 (2)需要住院的患者和重症肺炎患者，应将病原学检查作为临床处理的首要步骤，但不应等待病原学诊断结果才开始治疗。 (3)初始经验性治疗无效的病例更必须强调准确的病原学诊断，而不应将重心放在频繁更换抗生素上 (4)特殊病例如细胞免疫抑制患者，非细菌性病原体感染特别常见，更应重视病原学诊断。 (5)但若病情允许，可不立即开始经验性抗菌治疗，而是在病原学诊断明确后选择特异性治疗。,3.要熟悉所选抗生素的PK/PD特点,PK/PD的概念：药代动力学参数(如AUC、峰浓度)和药效学参数(如MIC)之间的定量关系称之为PK/PD。 应用PK/PD的临床意义: 1.制定合理的抗菌药物给药方案 2.进行新要的临床评价 3.用于筛选新药或新的制剂,PK/PD常用参数,1)生物利用度(bioavailability) 指药物从以某制剂吸收进全身血循环的速度和程度。通常通过测定药物进入全身血循环的相对量,用血药浓度-时间曲线下面积AUC 0-或尿中排药量表示吸收程度。 2)半减期(half-life, T1/2) 即指血药浓度下降一半所需要的时间。 3)MIC(minimum inhibitory concentration) 最低抑菌浓度，即为能抑制细菌生长的最低的抗菌药物浓度。 4)MIC90 能抑制90%以上细菌生长的抗菌药物浓度。 5)AUC 24h内稳态血药浓度时间曲线下的面积。即24hAUC 或AUC0-24，或AUC24。,6)AUC/MIC 即24hAUC和MIC的比值。 7)Peak或Cmax 血药峰浓度，给药后达到的最高血药浓度。 8)Peak/MIC(Cmax/MIC) 抗菌药物峰浓度和MIC的比值。 9)抗生素后效应(post antibiotic effect, PAE) 即去除抗菌药物后，能继续抑制细菌生长的时间。 10)sub MIC effect 亚抑菌浓度作用，即在抗菌药物浓度小于MIC时，抗菌药物对细菌的抑制作用。,PK/PD常用参数,抗菌药物的PK/PD分类,时间依赖性抗菌药物 浓度依赖性抗菌药物 -内酰胺类 氨基糖苷类 大环内酯类 氟喹诺酮类 克拉霉素 甲硝唑 克林霉素 两性霉素B SMZ/TMP 糖肽类(万古霉素等) 酮内酯类 噁唑烷酮类(利奈唑胺等) 甘氨酰环素,抗菌药物的后效应,抗菌药物 抗生素后效应 -内酰胺类待 无或轻中度 大环内酯类、克拉霉素 轻中度 克林霉素 轻中度 噁唑烷酮类(利奈唑胺等) 轻中度 SMZ/TMP 轻中度 氨基糖苷类 持续较长 氟喹诺酮类 持续较长 甲硝唑 持续较长 两性霉素B 持续较长 阿齐霉素 持续较长 糖肽类(万古霉素等) 持续较长 酮内酯类 持续较长,三.抗菌药物简介,1.-内酰胺类,(1)青霉素类(Penicillins) (2)头孢菌素类（Cephalosporins) (3)单环菌素类 (4)碳青霉烯类 (5)-内酰胺酶抑制剂及其复方制剂,(1)青霉素类抗生素,青霉素类抗生素的共同特点 繁殖期杀菌剂 对人类毒副作用小 易引起变态反应，甚至过敏性休克，须作皮试 易被-内酰胺酶水解、灭活 对非典型病原体无效， 混合感染需联合其他药物治疗,青霉素G 6-氨基青霉烷酸 （6-APA）,青霉素分类：普通青霉素 耐酶青霉素 广谱青霉素,青霉素类抗生素 普通青霉素,主要作用于革兰阳性细菌的药物： 如青霉素（G）、普鲁卡因青霉素、 苄星青霉素、青霉素V 。 特点 窄谱：革兰阳性菌：溶血性链球菌、肺炎链球菌、消化链球菌等，对厌氧破伤风杆菌、白喉棒状杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌、嗜血杆菌属、致病螺旋体及放线菌敏感。 不耐酸、不耐酶、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌高度耐药 临床应用：上述细菌引起的感染,青霉素类抗生素 耐酶青霉素,耐青霉素酶青霉素： 甲氧西林(methicillin) 苯唑西林(oxacillin) 氯唑西林(cloxacillin) 双氯西林(dicloxacillin) 氟氯西林等(flucloxacillin)。 特点 耐酶、耐酸 窄谱 限用于产青霉素酶的金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌感染。 组织渗透性好，能透过胎盘，氟氯西林能渗入骨组织，难透过血脑屏障。,青霉素类抗生素 广谱青霉素,氨基青霉素：氨苄西林（ampicillin） 阿莫西林（amoxicillin） 特点 广谱青霉素 不耐酶 抗菌谱广，对阳性菌的活性与青霉素类似， 对肠杆菌属、李斯特菌的作用优于青霉素。 临床应用 轻中度感染如慢支急性发作、鼻窦炎、中耳炎、肺炎、脑膜炎、菌血症、心内膜炎等。,青霉素类抗生素广谱青霉素,抗假单胞菌青霉素类 羧基青霉素：羧苄西林（carbenicillin） 替卡西林（ticarcillin） 酰脲类青霉素：哌拉西林（piperacillin） 苯咪唑类青霉素：阿洛西林（azlocillin） （脲基） 美洛西林（mezlocillin） 特点 抗菌谱广，不耐酶，对铜绿假单胞菌有效。 抗菌活性比较：哌拉西林替卡西林美洛西林羧苄西林 哌拉西林与氨基糖苷类合用可起协同作用 临床应用：治疗包括铜绿假单胞菌等各种 非产酶菌引起的感染。,（2）头孢菌素类抗生素,第一代头孢菌素 第二代头孢菌素 第三代头孢菌素 第四代头孢菌素,第一代头孢菌素,头孢噻吩（cephalothin）、头孢噻啶（cephaloridine）、头孢替唑（ceftezole） 头孢唑啉（cephazolin）、头孢拉定（cephradine）、头孢西酮（cefazedone） 头孢替唑（cephazole）、头孢硫咪、头孢匹林（cefapirin）、头孢乙腈 口服制剂：头孢氨苄（cephalexin）、头孢羟氨苄（cefadroxil） 头孢拉定（cefradine）、头孢曲秦（cefatrizine）、头孢沙定（Cefroxadine） 特点 对青霉素酶稳定。 广谱。对革兰阳性菌的作用非常强。对社区获得的革兰阴性菌如奇异变形杆菌、大肠杆菌、克雷伯菌等有活性。 对G杆菌产生的-内酰胺酶不稳定。 对肠球菌、MRSA 、铜绿假单胞菌无效，对厌氧菌不敏感。 有肾损害，不易透过血脑屏障。 临床应用 肺炎链球菌、溶血性链球菌、产酶葡萄球菌、及敏感阴性菌引起的轻中度及部分重度感染。,第二代头孢菌素,头孢呋辛（cefuroxime）、头孢孟多（cefamandole）、头孢尼西（Cefonicid） 头孢美唑（cefmetazole）、头孢西丁（cefoxitin）、 头孢替坦（cefotetan）、头孢替安（Cefotiam）、头孢雷特（Ceforanide） 口服制剂：头孢呋辛酯（cefuroxime axetil）, 头孢克洛（cefaclor）, 氯碳头孢（loracarbef），头孢丙烯（cefprozil）等 特点 对部分G 杆菌产的-内酰胺酶稳定、肾毒性小。 对G菌如金葡菌保留较好的活性，但不如一代头孢菌素。 抗阴性杆菌，吲哚阳性变形杆菌、卡他莫拉菌、奈瑟氏菌、产酶嗜血流感杆菌等。 对厌氧菌有效 对铜绿假单胞菌、肠球菌无效 可部分透过炎症脑膜至血脑屏障中 临床应用 轻度、中度感染， 包括部分产酶耐药菌感染，有厌氧菌的混合感染。,第三代头孢菌素,头孢噻肟（cefotaxime）、头孢唑肟（Ceftizoxime）、头孢曲松（ceftriaxone） 头孢地嗪（Cefodizime）、头孢他啶（ceftazidime）、头孢哌酮（cefoperazone） 头孢匹胺（cefpiramide）、头孢甲肟（cefmenoxime）、头孢磺啶（Cefsulodin） 头孢咪唑（cefpimizole）、 口服制剂：头孢克肟（cefixime），头孢布坦（ceftibuten） 头孢泊肟酯（cefpodoxime proxetil），头孢妥仑酯（cefditoren） 头孢他美酯（cefetament pivoxil） 特点 对多种革兰阴性杆菌产生的-内酰胺酶高度稳定 强大的抗阴性杆菌（铜绿假单胞菌、沙雷菌属、不动杆菌属）对铜绿假单胞菌 抗厌氧菌作用（消化链球菌、部分脆弱拟杆菌） 对G菌作用 肠球菌无效 可部分透过炎症脑膜至血脑屏障中 临床应用：治疗重度感染，特别是产酶耐药菌引起的感染及以革兰阴性杆菌感染为主的混合感染。,ESBL: 超广谱内酰胺酶,AMPC 内酰胺酶,VRE耐万古霉素肠球菌,第四代头孢菌素,头孢吡肟（cefepime）、头孢匹罗（cefpirome） 头孢唑兰（cefozopran）、头孢瑟利（cefoselis） 头孢克定（cefclidin） 特点 抗菌谱更广：对革兰阳性菌、阴性菌、厌氧菌显示广谱抗菌活性，特别对链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌 对铜绿假单胞菌与头孢他啶似 头孢匹罗、头孢唑兰对粪链球菌较强，头孢瑟利对MRSA较强 -内酰胺酶稳定性，对由阴沟肠杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷菌、铜绿假单胞菌产生的AmpC 酶稳定。 对超广谱酶（ESBLs）不稳定 易产生二重感染，主要用在医院获得性感染 临床应用：用于耐药革兰阴性杆菌尤其是产AmpC 酶菌株所致医院内感染及免疫缺陷者。,头孢菌素抗菌活性和酶稳定性比较,使用头孢菌素类药物注意事项,正确定位，合理使用 防止过敏反应：与青霉素类有交叉过敏现象（10%） 可能引起二重感染：如出现腹泻，应考虑伪膜性肠炎可能 严格掌握适应证，避免引起耐药 抗菌活性与血药浓度超过病原菌的MIC的时间有关 半衰期普遍较短，需多次给药。,（3）单环内酰胺类(Monobactams),代表品种 氨曲南(Aztreonam) 卡芦莫南(Carumonm) 特点 对革兰阴性需氧菌具有强大抗菌作用， 但可被ESBLs水解。 对厌氧菌作用弱， 对革兰阳性菌无作用 对多种-内酰胺酶稳定 分子量小，抗原性弱，较少引起变态反应。,（4）碳青霉烯类（Carbapenems）,代表品种：亚胺培南(Imipenem)、美罗培南(Meropenem) 帕尼培南(Panipenem)、比阿培南(Biapenem) 特点 超广谱（G、G、厌氧菌、多重耐药菌、产超广谱酶细菌）。 抗菌作用很强。 对-内酰胺酶高度稳定。 亚胺培南、帕尼培南在体内易受肾脱氢肽酶(DHP-1)降解灭活，故需与西司他汀(cilastatin) 合用。美罗培南对肾脱氢肽酶稳定，可单独应用。 半衰期较短。 较易引起二重感染等,碳青霉烯类临床应用,肠杆菌科多重耐药菌感染、不动杆菌、铜绿假单胞菌及其他假单胞菌重症感染。 复数菌所致严重医院内感染。 病原不明的重症感染，特别是医院获得性重症感染。 中性粒细胞减少免疫缺陷者重症感染。 包括腹腔感染、妇产科深部感染、败血症、脓毒症、医院获得性肺炎、尿路感染、术后感染等。 亚胺培南应避免用于中枢神经系统疾病，美罗培南可用于中枢神经系统感染。 不宜作为一线用药，更不应作为预防用药，对非典型病原体无效，重症感染无法覆盖军团菌,（5）-内酰胺酶抑制剂及其复合制剂,细菌产生-内酰胺酶是细菌产生耐药性的重要机制 临床常用-内酰胺酶抑制剂 克拉维酸（Clavulanic acid，棒酸） 舒巴坦（Sulbactam） 他唑巴坦（Tazobactam） 作用 使某些对-内酰胺酶不稳定的-内酰胺类抗生素（青霉素类、头孢菌素类）重新敏感； 扩大了原来的抗菌谱（如脆弱拟杆菌等厌氧菌及金黄色葡萄球菌等）。,-内酰胺酶抑制剂与其复合制剂常用药物,阿莫西林/克拉维酸（安美汀，Augmentin） 氨苄西林/舒巴坦（优力新，Urysin） 替卡西林/克拉维酸（特美汀，Timentin ） 临床应用：产-内酰胺酶葡萄球菌 肠杆菌科细菌 嗜血流感杆菌 卡他莫拉菌 脆弱拟杆菌 肠球菌感染。 对假单胞菌无效。 口服仅用于一般感染。,2.喹诺酮类药物,喹诺酮类药物的发展历程,喹诺酮类抗菌药(Quinolongs),一代：萘啶酸，nalidixic acid 窄谱，仅对大肠杆菌、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属的部分菌株具有抗菌作用。组织浓度低，中枢毒性大，易代谢，半衰期短 二代 ： 吡哌酸，pipemidic acid 70年代，比较稳定，毒性，尿中浓度高，对沙门菌属、志贺菌属部分菌株较萘定酸增强。 三代： 70年代后期，在6位上加了一个氟原子后-氟喹诺酮类 诺氟沙星norfloxacin 、培氟沙星peflofloxacin、 环丙沙星ciprofloxacin 、依诺沙星enofloxacin、 氧氟沙星ofloxacin 、左氧沙星levofloxacin、 洛美沙星 lomefloxacin 、司帕沙星 Sparfloxacin,83年：环丙沙星 Ciprofloxacin,哌嗪增加对铜绿假单胞菌作用,85/95年代：氧氟沙星和左旋氧氟沙星,氧氟沙星(消旋体) 左旋氧氟沙星(左旋异构体),烷基增加对G+菌作用,莫西沙星（Moxifloxacin）,大分子阿扎双环 降低外排,氧甲基 抗G+菌和抗突变株作用增强,第三代喹诺酮类抗菌药特点,明显提高抗G作用，如肠杆菌科细菌、不动杆菌属、铜绿假单胞菌有抗菌活性 扩大抗菌谱，对革兰阳性菌如金葡菌、链球菌等有活性 对军团菌，分枝杆菌，支原体、衣原体有活性 口服吸收良好，血药浓度相对较高，半衰期长，37小时。组织分布广，组织穿透力强,第四代喹诺酮类抗菌药特点,第四代： 90年代 加替沙星 gatifloxacin、莫西沙星moxifloxacin 吉米沙星gemifloxacin 特点 扩大抗菌谱，对革兰阳性球菌如金葡菌、链球菌抗菌活性 对军团菌，分枝杆菌，衣原体，对不动杆菌属、铜绿假单胞菌有较强抗菌活性。 对厌氧菌活性增强，如脆弱拟杆菌 药代动力学进一步改善，半衰期莫西沙星12小时、加替沙星、吉米沙星68小时。组织分布广，组织穿透力强。 不良反应,新喹诺酮-特点,抗革兰阳性球菌活性明显增强 对肺炎链球菌： 莫西沙星加替沙星左氧氟沙星环丙沙星 抗非典型病原体活性显著增强 显著增强抗厌氧菌活性 莫西沙星加替沙星左氧氟沙星环丙沙星 抗革兰阴性杆菌活性与环丙沙星相似 安全性：莫西沙星左氧氟沙星环丙沙星,加替沙星于1999年获得批准上市，不良反应监测发现该产品可影响患者血糖代谢，包括血糖升高和血糖降低。 2006年2月16日，美国FDA官方网站已经发布了消息：该药对糖尿病患者可能产生副作用，有增加病人出现低血糖或高血糖症状的隐患，可能因此导致未老先衰、肾功能退化等，糖尿病患者禁用。 5月中旬,美国FDA网站“药品短缺栏”中发布了百时美施贵宝公司宣布的“关于加替沙星的退市”声明。声明表示,百时美施贵宝决定终止TEGUL(GATIFLOXACIN,天坤)加替沙星片及注射液的商业行为。,加替沙星的安全性问题,肾功能障碍： 包括肌酐清除率30ml/min的重度患者 轻度肝功能损害： 血浆白蛋白3.1 3.5克/分升；血清胆红质1.5 5毫克分升；无腹水；无脑症； 凝血酶原时间稍延长（3s） 中度肝功能损害： 血浆白蛋白2.5 3.0克分升；血清胆红质5.1 10毫克分升；无或少量腹水，治疗后消失；轻度脑症；凝血酶原时间延长（6s）,老年、肾功能障碍或轻中度肝功能损害的患者，不需要调整用药剂量,第四代喹诺酮（莫西沙星）安全性最好,合理使用喹诺酮类药物注意,第四代喹诺酮能够覆盖非典型病原体和厌氧菌 在社区获得性感染方面抗菌谱有独特优势 第四代喹诺酮（如莫西沙星）对内酰胺耐药的PRSP （青霉素不敏感的肺炎链球菌）仍然能够杀灭 不容易引起二重感染 属于浓度依赖性抗生素 半衰期长，可以一天一次给药。 针对复杂感染，第四代喹诺酮单药治疗，不用联合用药,3.氨基糖苷类抗生素(Aminoglycosides),抗结核杆菌 链霉素（Streptomycin）、卡那霉素（kanamycin） 抗革兰氏阴性杆菌 庆大霉素（gentamycin）、妥布霉素（tobromycin） 小诺霉素（Mvicronomicin），西索米星（Sisomicin） 阿米卡星（amikacin），异帕卡星（Isepamicin） 奈替米星（netimicin），依替米星（itimicin） 抗G+菌、G-菌 核糖霉素，福提米星（Fortimicin）。 其他特定用途： 淋球菌大观霉素（Spectinomycin） 局部用新霉素（Neomycin） 肠道用巴龙霉素（Paromomycin）,氨基糖苷类抗生素特点,高度极性化合物，水溶性好，不宜溶于脂肪，胃肠道很少吸收，组织浓度低于血药浓度，体内不代谢，90%以原型从尿中排出 对需氧革兰阴性杆菌具有强大杀菌作用 对葡萄球菌具一定抗菌活性，包括部分MRSA， 但对链球菌、肠球菌作用差,氨基糖苷类抗生素特点,剂量依赖性药物：杀菌作用与药物峰浓度有关 作用机制：阻断细菌蛋白质的合成。为静止期杀菌剂。 具有1-3小时的抗生素后效应（PAE） 临床应用：需氧革兰阴性杆菌（包括铜绿假单胞菌）感染、MSSA感染，包括败血症、脑膜炎、尿路感染、腹腔感染、创伤伤口感染、肺部感染、皮肤软组织感染、妇产科感染等，与-内酰胺类联合治疗中重度感染。 可作为革兰阴性杆菌所致严重感染的选用药物，常需与青霉素类、头孢菌素类联合使用，可获协同作用 毒副作用： 肾毒性：庆大霉素、卡那霉素、阿米卡星、奈替米星（3%-10%）。 肾功能不全时需调整剂量 耳毒性：卡那霉素链霉素西索米星庆大霉素妥布霉素 奈替米星、依替米星，包括前庭功能损害和听神经损害。,4.大环内酯类抗生素（Macrolides）,十四元环 红霉素（erythromycin）、克拉霉素（Clarithromycin） 地红霉素（Dirithromycin）、罗红霉素（roxithromycin） 氟红霉素（Flurithromycin） 十五元环 阿奇霉素（azithromycin） 十六元环 柱晶白霉素（Leucomycin）、螺旋霉素（spiramycin） 麦迪霉素（medicamycin）、罗他霉素（Rokitamycin） 交沙霉素（Josamycin）、，美欧卡霉素（miocamycin） 乙酰螺旋霉素（Acetyl-spiramycin）,新大环内酯类抗生素,特点 抗菌谱扩大，覆盖：G+/G-球菌、嗜血杆菌、 厌氧菌、部分G-杆菌、 部分非细菌微生物。 对G+菌有良好抗菌活性。 对厌氧球菌、支原体、衣原体、弯曲菌、军团菌、幽门螺杆菌、鸟结核杆菌具有部分抗菌作用。 对酶稳定性低。 阿奇霉素、克拉霉素：对流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、奈瑟氏淋球菌有良好活性。,新大环内酯类特性,对胃酸更稳定，生物利用度高： 罗红霉素、克拉霉素 药代动力学特征明显改善，半衰期延长： 阿奇霉素、地红霉素、罗红霉素 组织浓度血浓度： 阿奇霉素前列腺浓度为血清浓度10倍。 对细胞渗透性很强，各种吞噬细胞内药物浓度高于血浓度：对细胞内病原菌疗效显著。 PAE长，约4小时。,大环内酯类抗生素临床应用,可作为青霉素过敏的替代产品，用于溶血性链球菌、肺炎链球菌感染、白喉和白喉带菌者。 用于肺炎支原体、肺炎衣原体和其他非典型病原体所致鹦鹉热、回归热、军团病、百日咳等。 新大环内酯类尚可用于获得性呼吸道感染（嗜血流感杆菌）、沙眼衣原体、脲原体所致泌尿生殖系感染、单纯性淋病。 对PRSP耐药率非常高，对非典型病原体耐药率逐年升高，不如新喹诺酮和四环素敏感。,5.糖肽类抗生素（Glycopeptides）,主要品种 万古霉素（Vancomycin） 去甲万古霉素（Norvancomycin） 替考拉宁（Teicoplanin）,糖肽类抗生素特点,对各种革兰阳性菌包括球菌和杆菌均具有强大的抗菌作用： 耐甲氧西林金葡菌（MRSA）、 耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）、 链球菌和肠球菌对糖肽类非常敏感 大多数革兰阴性菌耐药 去甲万古霉素化学结构与万古霉素相似，抗菌作用略强于万古霉素,糖肽类抗生素,属快速杀菌剂，抑制细菌细胞壁的蛋白合成。 口服不吸收 分布广泛，迅速分布到各组织和体液中，脑膜炎时，可部分透过血脑屏障，脑脊液中浓度为血浓度的7%-20%。 主要以原型经肾脏排泄。 半衰期长，万古霉素6小时，替考拉宁77小时，可每日一次单独静脉给药。,糖肽类抗生素,万古霉素有耳、肾毒性，一般不与氨基糖苷类合用 替考拉宁耐受性较万古霉素更好 替考拉宁结构与万古霉素有关，它对革兰阳性菌如葡萄球菌抗菌作用与万古霉素相似。对肠球菌略强，链球菌弱些 替考拉宁对难辨梭状芽孢杆菌、产气荚膜杆菌、消化链球菌、JK棒状杆菌痤疮丙酸杆菌敏感,糖肽类抗生素临床应用,用于严重的革兰阳性菌感染： 耐甲氧西林金葡菌（MRSA）、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）和肠球菌感染多种严重感染 口服给药可用于治疗难辨梭菌引起的伪膜性肠炎。 替考拉宁可用于JK棒状杆菌、消化链球菌等感染,6.抗真菌类抗生素,常用抗深部真菌感染药物 两性霉素B（amphotericin B） 咪唑类 酮康唑（ketoconazole） 三唑类： 氟康唑（Fluconazole） 伊曲康唑（Itraconazole） 伏立康唑（Voriconazole） 其他 卡泊芬净（Concidas，科赛斯) 氟胞嘧啶（5-Fc） 抗真菌药物种类不多，真正高效、安全的抗真菌药更少。,抗真菌药物分类,1.多烯类：两性霉素B (Maphotericin B)、制霉菌素(Nystatin) 2.唑类： 咪唑类：酮康唑( Keteconazole ) 、咪康唑(Mieonazole ) 克霉唑(Elotrimazole) 、益康唑( Eeonazole ) 硫康唑( Sulconazole) 、布康唑(ButoeonaZole) 奥昔康唑(Oxiconazole) 等。 三唑类：氟康唑( Flueonazole) 、伊曲康唑( Itraeonazole) 伏立康唑(Voriconazole) 、泊沙康唑( Posaeonazole) 雷乌康唑(Ravuvonazole) 。 3.棘白菌素类：卡泊芬净（caspofungin）、阿尼芬净（anidulafungin） 米卡芬净（Micafungin）等。 4.丙烯胺类： 特比萘芬（terbinafine）、布替萘芬（butenafine） 5.其他类药物：阿莫罗芬（amorolfine）、5-氟胞嘧啶（5-Fluorocytosine） 雷帕霉素（rapamycin）、帕地霉素（paldimycin）等,1.两性霉素B（Maphotericin B）,迄今仍是抗真菌作用最强的药物。 抗真菌谱： 对深部真菌如念珠菌、新生隐球菌、暗色真菌、曲霉菌、毛霉菌等均有较好疗效 不良反应： 毒性大。 发冷、发热、发抖； 肾损害、低钾血症和低镁血症； 血栓性静脉炎等 近年来两性霉素B脂质体明显降低了毒性,2.氟康唑 (Fluconazole),抗真菌谱：包括念珠菌属(主要为白念珠菌，对光滑念珠菌的活性逐步降低，对克柔念珠菌几乎无活性)和隐球菌属，对曲霉感染无效。 临床应用：各种浅部和深部真菌感染，如念珠菌病、隐球菌病、球孢子菌病、副球孢子菌病、组织胞浆菌病、着色芽生菌病等 用法用量： 侵袭性念珠菌病：2004OOmg/d，严重者600800mg/d，或与两性霉素B、5-FC联合应用。若氟康唑治疗5d后，患者仍不能退热，或出现其他症状，则应换用伊曲康唑等其他药物。 隐球菌性脑膜炎：开始800mg/day，嗣后400mg/day，8周。 防治肿瘤、艾滋病患者继发性真菌感染： 预防用药100200mg/day，疗程不宜超过3周； 治疗剂量：小于400mg/day效果不好。 不良反应：最常见的不良事件来自胃肠道，长期治疗者亦需监测肝功能，可能存在药物相互作用。,3. 伊曲康唑(Itraconazole),抗真菌谱：比氟康唑广，对白色念珠菌、新型隐球菌、球孢子菌、组织胞浆菌、曲霉菌、着色芽生菌等有效。克柔念珠菌、光滑念珠菌耐药。 临床应用：适用于系统性真菌病，包括曲霉病、念珠菌病、隐球菌病、组织胞浆菌病、球孢子菌病、副球孢子菌病、着色芽生菌病等。 艾滋病人的隐球菌性深部真菌感染的治疗。 预防中性粒细胞减少病人合并真菌感染。 用法用量：每次静滴200mg，滴注时间1小时。以后改为每日一次， 每次静滴200mg，滴注时间为1小时。 对静脉用药超过14天的安全性尚不清楚。 不良反应：较少。最常见的副反应为胃肠道反应，包括恶心、呕吐、腹痛、食欲不振、腹泻等。还可有头痛、头晕、嗜睡等症状，也可有瘙痒、皮疹等，肝功能异常偶见，停药可恢复。妊娠期禁用。,4.伏立康唑(Voriconazole),为新一代三唑类抗真菌药物。 抗真菌谱： 体外试验对念珠菌（包括氟康唑耐药的克柔念珠菌和光滑念珠菌）、新生隐球菌、和毛孢子菌都有良好的抑制活性。 对霉菌如曲霉、尖端赛多孢菌、镰刀菌、皮炎芽生菌和荚膜组织胞浆菌等都有抑制作用。对接合菌无抑制活性。 临床应用： 可用于对氟康唑耐药的严重侵袭性念珠菌感染(包括克柔念珠菌)和侵袭性曲霉菌及由赛多孢菌属和镰刀菌属引起的严重感染。 常用于治疗免疫缺陷患者中进行性、可能威胁生命的真菌感染和移植病人的预防治疗_降低曲霉感染,尚无耐药发生。 用法用量：第一天负荷量6mg/kg/次静滴或口服400mg/次，q12h。 24h后维持量： 6mg/kg/次静滴或400mg/次口服。 不良反应：视觉异常如视力模糊、闪光感、色觉异常等（15%-45%），均为 一过性，与剂量呈正相关。 其它：发热，皮疹，碱性磷酸酶或胆红素水平升高。,5.泊沙康唑（Posaconazole）,从伊曲康唑衍生而来的新型唑类抗真菌药物； 难溶于水，目前只有口服剂型； 抗菌谱广，对于曲霉、荚膜组织胞浆菌、赛多孢子菌、离蠕孢、接合菌、镰刀菌、酵母菌如念珠菌和隐球菌都有强大的抑制活性； 毒副作用与其它唑类药物相似。,第一个被批准用于治疗侵袭性曲霉病的棘白菌素类药物,口服吸收不好，仅有静脉用药剂型。半衰期长，为16-17小时，每日可只给药一次。 抗真菌谱：对念珠菌、曲霉菌、组织胞浆菌、球孢子菌以及卡氏肺孢子虫均有较好的抑制活性。对新生隐球菌、镰刀菌、接合菌和白吉利毛孢子菌等无抑制活性。 用法用量：成人剂量第1日70mg,以后每日50mg，静滴1小时(疗效不佳者仍可每日70mg)。 使用注意：经肝脏的非细胞色素酶清除，中度肝损患者须调整用药剂量。 不良反应：毒副作用少，无肾毒性，肝毒性也小，但与环孢A同用时会引起肝功能异常，应引起注意。,6. 卡泊芬净(Caspofungin),特殊病理、生理状况患者中应用的基本原则,抗菌药物的选用及给药方案调整 主要由肝胆系统排泄或由肝脏代谢，或经肾脏和肝胆系统同时排出的抗菌药物用于肾功能减退者，维持原治疗量或剂量略减。 主要经肾排泄，药物本身并无肾毒性，或仅有轻度肾毒性的抗菌药物，肾功能减退者可应用，但剂量需适当调整。 肾毒性抗菌药物避免用于肾功能减退者，如确有指征使用该类药物时，需进行血药浓度监测，据以调整给药方案，达到个体化给药；也可按照肾功能减退程度(以内生肌酐清除率为准)减量给药，疗程中需严密监测患者肾功能,肾功能减退患者抗菌药物的应用,基本原则： 尽量避免使用肾毒性抗菌药物 根据感染的严重程度、病原菌种类及药敏试验结果等选用抗菌药物 根据患者肾功能减退程度以及抗菌药物在人体内排出途径调整给药剂量及方法,肾功能减退感染患者抗菌药物的应用,肾功能减退用药,不减量 大环内酯、利福平、克林、多西环素、氨苄、阿莫、哌拉、氯霉素、两性-B、甲硝唑、伊曲康唑、头孢哌酮、头孢曲松 需减量 青霉素、碳青酶烯、喹诺酮、三代头孢 避免 氨基糖苷、糖肽类 不用 四环素、土霉素,肝功能减退感染患者抗菌药物的应用,肝功能减退患者抗菌药物的应用,主要由肝脏清除的药物，肝功能减退时清除明显减少，但无明显毒性-红霉素、林可、克林 药物主要经肝脏或有相当量经肝脏清除或代谢，肝功能减退时清除减少，导致毒性反应-氯霉素、利福平、红霉素酯化物 药物经肝、肾两途径清除-青霉素类、头孢类 药物主要由肾排泄，肝功能减退不需调整剂量-氨基糖苷 不需减量青霉素、糖肽、喹诺酮、头孢他啶 慎用合成青霉素、头孢、红霉素、甲硝唑、伊曲 避免四环素类、氯霉素、两性-B、红霉素酯化物,老年患者抗菌药物的应用,尤其是高龄患者接受主要自肾排出的抗菌药物时，应按轻度肾功能减退情况减量给药 正常治疗量的2/31/2 宜选用毒性低并具杀菌作用的抗菌药物 青霉素类、头孢菌素类等内酰胺类为常用药物 应尽可能避免使用 氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素 有明确指征应在严密观察下使用，如血药浓度监测