胰岛素和口服降血糖药介绍.ppt

糖 尿 病,临床表现及症状 三多一少 多食 多饮 多尿 体重减少,并发症 多发性神经炎 易发感染 心、脑血管疾病 （冠心病）,糖尿病病因及治疗药物,糖尿病-胰岛素分泌绝对或相对不足或拮抗胰岛素或胰高血糖素分泌过多所致的代谢紊乱性疾病。 胰岛素缺乏时， 血糖浓度升高，超过肾糖阈(180mg/100ml）时，葡萄糖从尿中排出.,糖尿病的分类,胰岛素依赖性 糖尿病 非胰岛素依赖性 糖尿病,又称型糖尿病， （insulin-dependent diabetes mellitus，IDDM）自身免疫机制引起胰岛细胞受体数目减少，胰岛素分泌缺乏主要由于b细胞严重破坏，导致b细胞数目减少，血中胰岛素水平降低。,又称型糖尿病， （non-insulin-dependent diabetes mellitus，NIDDM） 细胞功能低下，胰岛素相对缺乏与胰岛素抵抗 。 NIDDM占患者人数的95%以上,糖尿病的治疗措施除饮食控制、体育锻炼外， 主要采用胰岛素和口服降糖药。 新近发展：胰岛素增敏药 餐时血糖调节药 胰岛细胞移植,糖尿病病因及治疗药物,胰腺及胰岛,胰 岛,胰岛是分散在胰腺腺泡之间的细胞团。A细胞占胰岛细胞总数的25%，分泌胰高血糖素；B细胞约占胰岛细胞总数的60%，分泌胰岛素。 D细胞数量较少，分泌生长抑素,【来源与化学】 胰岛素（insulin）是胰岛B细胞分泌的分子量为56kD的酸性蛋白质，由两条多肽链组成（A、B链），其间通过两个二硫键以共价相连，人胰岛素分子量为6000 。药用的胰岛素一般多由猪、牛胰腺中提取得到。60年代中期，我国生物化学家成功地合成了有生命力的胰岛素分子，在生物化学与内分泌学史上作出了巨大贡献。目前可通过重组DNA技术利用大肠杆菌合成胰岛素，还可将猪胰岛素链第30位丙氨酸用苏氨酸代替而获得人胰岛素。,胰岛素（insulin）是胰岛B细胞分泌的分子量为56kD的酸性蛋白质。 由两条多肽链组成（A、B链），其间通过两个二硫键以共价相连。,第一节 胰岛素,人胰岛素原的氨基酸排列,人胰岛素的氨基酸排列,猪胰岛素的氨基酸排列,糖代谢 脂肪代谢 【药理作用】 蛋白质代谢 促进钾离子的转运 其他作用,胰岛素,糖代谢,脂肪代谢,蛋白质代谢,促进脂肪合成，抑制脂肪分解。 胰岛素缺乏时引起脂肪代谢紊乱，出现血脂升高，动脉硬化，发生严重的心血管系统病变。,促进葡萄糖摄取、利用 促进糖原合成和储存 促进葡萄糖的氧化酵解 抑制糖原分解和异生,促进氨基酸进入细胞，直接作用于核糖体，促进蛋白质的合成，同时抑制蛋白质分解。,血 糖 的 调 节,钾离子转运,激活Na+ -K+- ATP酶，促进K+ 内流，增加细胞内的K+浓度，降低 血钾。,其他作用,胰岛素能引起交感神经兴奋和骨骼肌 血管扩张，可加快心率，加强心肌收缩力 和减少肾血流。近来报道胰岛素具有促进 细胞生长作用。,作用机制： 胰岛素受体由2个，两个亚单位构成。 为跨膜糖蛋白, -亚单位在胞外，含胰岛素结合部位 -亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶。,-肝、肌肉和脂肪细胞是主要靶组织。 -胰岛素与特异性受体结合而产生作用。 -胰岛素受体是由2个亚单位和2个亚单位经二硫键连接组成的大分子蛋白复合物。 -亚单位由719个氨基酸残基组成，分子量125 000，完全裸露在细胞外，是受体识别、结合胰岛素的主要部位。亚单位由620个氨基酸残基组成，分子量为90 000，是一种跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶。,胰岛素与受体亚单位结合后迅速引起亚单位的自身磷酸化， 激活亚单位上的酪氨酸蛋白激酶。 进一步使胰岛素受体底物（IRS）酪氨酸残基磷酸化。由此导致细胞内其他活性蛋白发生磷酸化连锁反应 ，进而产生生物效应，如：使葡萄糖载体蛋白从隐蔽位点易位到细胞表面，加强对葡萄糖的转运； 糖原、蛋白、脂肪生成增加；葡萄糖摄取增加；葡萄糖利用增加；糖异生减少，最终使血糖降低。,【临床应用】 （1）I型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病）；胰岛素是唯一的治疗药物，而且终身用药； （2）II型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病）经饮食控制或口服降糖药，未能控制者； （3）糖尿病发生各种急性或严重并发症者，如酮症酸中毒，非酮症高血糖高渗性昏迷； （4）合并严重感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病。 （5）细胞内缺钾者，胰岛素和葡萄糖合用可促使钾内流。,胰岛素制剂及其作用时间,单组分胰岛素,普通胰岛素作用持续时间短， 为了延长胰岛素的作用时间，可制成中效及长效制剂。用碱性蛋白质与之结合，使等电点提高到7.3，接近体液的pH值，再加入微量锌使之稳定，这类制剂经皮下及肌肉注射后，在注射部位发生沉淀，再缓慢释放、吸收。所有中、长效制剂均为混悬液，不可静注。,目前临床应用的单组分胰岛素 （monocomponent insulin；MnI）为 高纯度胰岛素，纯度大于99%，单组分 牛胰岛素仍有一定抗原性，而单组分 猪胰岛素抗原很弱。应用过一般胰岛 素的病人改用McI后体内胰岛素抗体可 逐渐减少，胰岛素的需要量也可减少。,【体内过程】 口服无效，因易被消化酶破坏，因此所有胰岛素制剂都必需注射，皮下注射吸收迅速。代谢快，t1/2为9-10分钟，但作用可维持数小时， 因其分布于组织后，与组织结合而在其中发挥作用。 主要在肝、肾灭活，经谷胱甘肽还原酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，也可被肾胰岛素酶直接水解。严重肝肾功能不良者可影响其灭活。,不良反应,1.过敏反应 2.低血糖症 胰岛素过量所致 3.胰岛素抵抗 急性抵抗： 血中抗胰岛素物质增多； 游离脂肪酸和酮体妨碍葡萄糖的摄取利用； 胰岛素与受体结合减少。 慢性抵抗： 体内产生抗胰岛素抗体； 胰岛素受体水平发生变化，胰岛素与受体亲和力下降； 葡萄糖转运系统异常，妨碍胰岛素正常发挥作用。,四. 口服降血糖药,1 磺酰脲类 【常用的制剂】 【药理作用】 【临床应用】 【药物间的相互作用】,胰岛素增敏药 磺酰脲类 双胍类 -葡萄糖苷酶抑制药 血糖调节药,第一代： 甲苯磺丁脲（甲糖宁、D-860）、氯磺丙脲 第二代： 格列本脲（优降糖） 格列吡嗪 格列美脲 第三代: 格列齐特,。,药理作用,降血糖作用,对水排泄的影响,对凝血功能的影响,对正常人和胰岛功能尚存的糖尿病人均有降血糖作用；对型糖尿病患者和胰腺切除的动物无效,氯磺丙脲、格列本脲通过促进抗利尿激素分泌和增强抗利尿激素的作用而产生抗利尿作用。,第三代磺酰脲类减少血小板粘附聚集、降低血栓素水平、增加纤溶酶原活性，可解决糖尿病人易凝血和血管栓塞倾向等问题。,长期应用降糖作用,抑制胰高血糖素的分泌； 提高靶细胞对胰岛素的敏感性； 增加靶细胞膜上胰岛素受体数目和亲和力,葡萄糖载体,葡萄糖,代谢,ATP,关闭、去极化,胰岛素,Ca2通道,Ca2,磺酰脲类 去极化,K通道,1. 与胰岛B细胞膜磺酰脲受体结合 抑制ATP敏感的钾通道（KATP ） 膜除极化 激活电压依赖性钙通道 胞外Ca2+内流 胞内游离Ca2+ 触发胞吐作用及胰岛素释放,2. 长期服用可能抑制胰高血糖素分泌，提高靶细胞对胰岛素敏感性，也可能增加靶细胞膜上胰岛素受体的数目和亲和力。,【作用机制】,临床应用 1、用于胰岛功能尚存的、单用饮食控制无效者非胰岛素依赖型糖尿病， 2、氯磺丙脲可治疗尿崩症 不良反应 1、胃肠反应 2、中枢神经系统症状 3、粒细胞减少、血小板减少、胆汁郁积性黄疸及肝损害 4、低血糖症 药物过量引起持续性低血糖。,【药物间的相互作用】 由于磺酰脲类有较高的血浆蛋白结合 率，因此在蛋白结合上能与其他药物（如 保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、 双香豆素等）发生竞争，使游离药物浓度 上升而引起 低血糖反应。,二、胰岛素增敏药,胰岛素抵抗,胰岛素增敏药 常用药物 罗格列酮（rosiglitazone ）,吡格列酮（ pioglitazone）,曲格列酮（ troglitazone） 药理作用 增加肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性，提高细胞对葡萄糖的利用，明显降低空腹和餐后血糖，临床主要用于治疗胰岛素抵抗和型糖尿病。 改善胰岛素抵抗、降低高血糖 改善脂肪代谢紊乱 对型糖尿病血管并发症的防治 改善胰岛细胞的功能,增加胰岛细胞的数量,降低血浆游离脂肪酸,减轻其对细胞的毒性作用.,作用机制,竞争性激活过氧化物酶增殖体受体,调节胰岛素反应性基因的转录: 增加脂肪细胞数量,增强胰岛素的作用; 增强胰岛素信号传递;降低高血糖对酪氨酸蛋白激酶的毒性; 降低脂肪细胞瘦素和肿瘤坏死因子-的表达; 改善胰岛细胞功能; 增加葡萄糖转运体1,4的转录和合成.,临床应用,胰岛素抵抗 2型糖尿病,不良反应,低血糖发生率低. 曲格列酮使极少数高敏者出现肝毒性.,糖尿病人用此药后血糖可明显降低，但正常人用后，作用不明显。其作用机理是；促进组织对葡萄糖的摄取； 增加肌肉组织中糖的无氧分解；减少葡萄糖在肠道的吸收；减少肝葡萄糖的生成；改善胰岛素与其受体的结合，增强胰岛素的作用；拮抗胰高血糖素等的作用。,2 双胍类,【化学结构】 【药理作用】 【临床应用】 【不良反应】,严重的不良反应是乳酸性酸血症，甚至发生酮尿，降糖灵的此反应发生率高达50%，发生后死亡率也较高。,本类药的基本结构是双胍。临床应用的有苯乙福明（降糖灵），R1为苯乙基，R2为H。甲福明（降糖片），R1和R2均为甲基。,用于轻症非胰岛素依赖型 糖尿病，特别是肥胖型糖尿病病人。,其他类,阿卡波糖(-葡萄糖苷酶抑制药 ) 瑞格列奈(餐时血糖调节药),作用：弱 抑制小肠中各种-葡萄糖苷酶的活性淀粉分解为G.S的速度减慢，吸收延缓，同时不胰岛素分泌，故不引起低血糖。 应用： 1）轻II型在饮食治疗基础上加用； 2）采用磺脲类治疗，餐后高血糖控制不理想的II型者。 3）胰岛素治疗而血糖波动大的I型者。,其他类,阿卡波糖 瑞格列奈(餐时血糖调节药),瑞格列奈 Repaglinide 特点： 快15起效，1h达峰值 T1/2 1h 餐前用药