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肝衰竭诊断及治疗进展,感染病ICU 邱源旺,内容简介：,2019/10/5,2,急性肝衰竭（ALF）的定义,APASL、EASL-AASLD 、WGO慢加急性肝衰竭定义的差异,JCLIN EXP HEPATOL 2017;XX:14),WGO：世界胃肠病学组织,酒精，药物 嗜肝病毒， 外科手术、创伤感染/脓毒症 静脉曲张出血,酒精，药物，肝性病毒、外科手术、创伤,肝衰竭,肝外器官衰竭,器官衰竭,慢性肝病基础,急性诱发因素,慢性肝病疾 代偿性肝硬化,肝硬化 不包括慢性肝炎,慢性肝病、代偿性和失代偿期肝硬化,肝衰竭 肝外器官衰竭,酒精，药物 嗜肝病毒， 外科手术、创伤感染/脓毒症 静脉曲张出血,肝衰竭诊治指南（2018 年版）,Jalan R, Gastroenterology 2014; 147(1): 410,内容简介：,2019/10/5,7,肝衰竭最常见的病因,肝內因素 HBV-ACLF 肝炎活动未及时抗病毒治疗 随意停用抗病毒药物复发 耐药后未挽救治疗 药物性肝损伤 自身免疫性肝病,肝外因素 细菌感染 消化道出血 TIPS术后 大手术后 门静脉血栓 .,发病机制,1宿主因素 宿主遗传背景 宿主免疫 2病毒因素 病毒对肝脏的直接作用 病毒诱发的免疫反应 3毒素因素 4代谢因素,脓毒血症和ACLF,Sarin NATURE REVIEWS | GASTROENTEROLOGY & HEPATOLOGY 2016,肝硬化细菌易位的潜在后果,Potential consequences of bacterial translocation in cirrhosis. Cirrhosis is associated with gut dysbiosis. Viable gram-negative bacteria can translocate from the intestinal lumen to the blood through a transcellular pathway, which is poorly known. Translocated bacteria can reach ascites through the systemic circulation and cause spontaneous bacterial peritonitis. Bacterial by-products such as PAMPs can translocate through a paracellular route (a process that is favored by intestinal tight junction disruption). Then, PAMPs can reach the liver and be recognized by PRRs, resulting in liver inflammation. Abbreviation: SBP, spontaneous bacterial peritonitis.,Hepatology, VOL . 68, NO. 4, 2018,FIG. 2. A scenario for a role of liver necrosis and inflammation in extrahepatic multiorgan failure in the context of severe alcoholic hepatitis. Severe alcoholic hepatitis is associated with cell death and inflammation in the liver. Cell death can result in the release of DAMPs, which reach the systemic circulation and cause remote inflammation in tissues that express their cognate receptors. Liver inflammation can result in cytokine/chemokine spillover to the blood, which brings them to extrahepatic organs, where they cause inflammation. Therefore, in severe alcoholic hepatitis, molecules produced by the liver can cause remote extrahepatic organ inflammation and subsequent dysfunction/ failure. PAMPs that have translocated from the intestinal lumen to the blood (see Fig. 1) may also contribute to inflammation of extrahepatic organs (not shown).,Hepatology, VOL . 68, NO. 4, 2018,AGA 关于急性肝衰竭诊断和管理指南的 11 条推荐意见,Gastroenterology, 2017, 152(3): 644-647.,Hepatol Int (2014) 8:453471.,APASL-Acute and chronic insults in ACLF and outcome,Causes and consequences of liver cirrhosis-associated systemic inflammation 肝硬化合并全身炎症反应的原因及后果.,DAMPs = Damage-associated molecular patterns;LSECs = liver sinusoidal endothelial cells;PAMPs = pathogen-associated molecular patterns.,Visc Med.2018 Aug ;34(4):276-282,内容简介：,2019/10/5,16,肝衰竭诊治指南(2018版）临床诊断 肝衰竭的临床诊断需要依据病史、临床表现和辅助检查等综合分析而确定。 （） 急性肝衰竭 急性起病， 周内出现度及以上肝性脑病（按级分类法划分）并有以下表现者： 极度乏力，并伴有明显厌食、腹胀、恶心、呕吐等严重消化道症状； 短期内黄疸进行性加深，血清总胆红素（TBil）0正常值上限 （ULN）或每日上升17.1 mol/L； 有出血倾向，凝血酶原活动度（PTA）40%，或国际标准化比值（INR）1.5，且排除其他原因； 肝脏进行性缩小。 （） 亚急性肝衰竭 起病较急，226周出现以下表现者： 极度乏力，有明显的消化道症状； 黄疸迅速加深，血清TBil0ULN 或每日上升17.1 mol/L； 伴或不伴肝性脑病； 有出血表现，PTA40%（或INR1.5）并排除其他原因者。,（3） 慢加急性（亚急性）肝衰竭 在慢性肝病基础上，由各种诱因引起以急性黄疸加深、凝血功能障碍为肝衰竭表现的综合征，可合并包括肝性脑病、腹水、电解质紊乱、感染、肝肾综合征、肝肺综合征等并发症，以及肝外器官功能衰竭。患者黄疸迅速加深，血清TBil0ULN 或每日上升17.1 mol/L；有出血表现，PTA40%（或INR1.5）。 根据不同慢性肝病基础分为3 型 A 型： 在慢性非肝硬化肝病基础上发生的慢加急性肝衰竭； B 型： 在代偿期肝硬化基础上发生的慢加急性肝衰竭，通常在4 周内发生； C 型：在失代偿期肝硬化基础上发生的慢加急性肝衰竭。 （4）慢性肝衰竭在肝硬化基础上，缓慢出现肝功能进行性减退和失代偿：血清TBil 升高，常0ULN； 白蛋白（Alb）明显降低； 血小板明显下降，PTA40%（或INR1.5），并排除其他原因者； 有顽固性腹水或门静脉高压等表现； 肝性脑病。,肝衰竭分期,1、前期 极度乏力，并有明显厌食、呕吐和腹胀等严重消化症状； 丙氨酸转氨酶（ALT）和/或天冬氨酸转氨酶（AST）大幅升高， 黄疸进行性加深 （85.5TBil171 mol/L） 或每日上升 17.1umol/L ； 有出血倾向，40%PTA50%（INR1.5）。 2早期 极度乏力，并有明显厌食、呕吐和腹胀等严重消化道症状； ALT 和/或AST 继续大幅升高， 黄疸进行性加深（TBil171 mol/L 或每日上升17.1 mol/L）； 有出血倾向，30%PTA40%（或1.5INR1.9 ）； 无并发症及其他肝外器官衰竭。 3中期 在肝衰竭早期表现基础上，病情进一步发展，ALT 和（或）AST 快速下降，TBil 持续上升， 出血表现明显（出血点或瘀斑），20%PTA30%（或1.9INR2.6），伴有1项并发症和/ 或1个肝外器官功能衰竭 。 4晚期 在肝衰竭中期表现基础上，病情进一步加重，有严重出血倾向（注射部位瘀斑等）， PTA20%（或INR2.6），并出现 个以上并发症和/或个以上肝外器官功能衰竭。,肝衰竭诊断格式,肝衰竭不是一个独立的临床诊断， 而是一种功能判断。 在临床实际应用中，完整的诊断应包括病因、临床类型及分期，建议按照以下格式书写： 肝衰竭（分类、分型、分期） 疾病病因诊断（病毒、药物、酒精、免疫、血吸虫等） 例如： （）慢加急性肝衰竭A 型早期 乙型病毒性肝炎 （）亚急性肝衰竭中期 药物性肝炎 （3）慢性肝衰竭 血吸虫性肝硬化 （4）急性肝衰竭 病因待查,内容简介：,2019/10/5,21,内容简介：,2019/10/5,22,Therapeutic strategies that target immunodysfunction in acute-on-chronic liver failure,4.1 针对 ALF 合并颅内压增高患者，AGA 指南推 荐不使用经验性治疗方案降低患者颅内压 ALF 患者高颅内压（ICP）与死亡率升高有关40。 出现轻度脑病应经常评估患者情况，但该指南并未 建议颅压监测。不可逆的脑损伤是肝移植的禁忌 症，对严重肝性脑病（3 级或 4 级），推荐用丙泊酚 镇静、气管插管及机械通气，降低 ICP 的措施有高 渗盐水、甘露醇、低温、降低脑氨水平和机械通 气。干预措施需要评估降低 ICP 的获益和增加脑 缺血或其他风险（如低体温时感染风险增大；高渗 输液可能导致脑桥中央髓鞘溶解综合症）。,4.3 针对表现为对乙酰氨基酚相关 ALF 的患者，AGA 指南推荐使用 N-乙酰半胱氨酸 这是该指南唯一一项强烈推荐的意见。静脉注射 N-乙酰半胱氨酸（NAC）主要 （1）通过促进还原型谷胱甘肽合成，清除自由基、保护线粒体，减轻氧化还原反应导致的肝损伤。 （2）NAC能促进一氧化氮产生，后者具有强大的舒血管作用，提高肝细胞的血液供应。 （3）NAC 用于对乙酰氨基酚过量所致的肝损伤，8 小时内治疗可取得较好的治疗效果。,4.4 针对表现为非对乙酰氨基酚相关 ALF 的患 者，AGA 推荐使用 N-乙酰半胱氨酸，只可用于临 床试验范围AGA 推荐静脉注射 NAC 用于对乙酰氨基酚过量所致的肝损伤，但 NAC 在 ALF 治疗过程中的效能尚不清楚，尤其是非对乙酰氨基酚所致的 ALF46。 2 个 RCT 研究评价 NAC 与安慰剂治疗 228 例患者与 ALF，没有观察到 NAC 对总体死亡率的影响。在另一个 114 例 ALF 患者的析因分析中，1 期或2 期肝性脑病的 ALF 患者接受 NAC 治疗后死亡率下降。另一个 RCT 研究纳入 50 例对乙酰氨基酚所致的 ALF 患者，NAC 改善了对乙酰氨基酚组的死亡47。当上述 3 个研究结果进行综合评价时，显示NAC 能小幅改善 ALF 的死亡率。,双重血浆分子吸附系统(DPMAS)人工肝新技术,2019/10/5,无锡市第五