ALK阳性非小细胞肺癌脑转移预防策略.ppt

防微杜渐：,ALK+晚期非小细胞肺癌 脑转移预防策略,患者比例（%）,Gurin A et al., J Med Econ 2015; 18(4): 312-22.,脑转移的患者可能出现进行性衰竭症状,TIA：短暂性脑缺血发作；脑转移诊断前：入组后任意时间起，至首次确诊脑转移30天前时止（最长为期1年）； 脑转移诊断后：首次确诊脑转移30天前起，至数据截止时止,脑转移确诊前、后的患者症状,脑转移严重降低患者生活质量,脑转移增加健康相关经济负担,J Med Econ 2015; 18:31222,1. Yoshida, et al. Lung Cancer 2016; 2. Crin, et al. J Clin Oncol 2016 3. Shaw, et al. Lancet Oncol 2017; 4. Kim, et al. J Clin Oncol 2017 5. Yang, et al. J Thorac Oncol 2017; 6. De Petris, et al. WCLC 2017 7. Johung, et al. J Clin Oncol 2016；8. Tao, et al. Thorac Cancer 2017,ALK+NSCLC患者脑转移风险高且预后差,接受克唑替尼治疗的ALK+ NSCLC患者通常在1年内复发，40%的患者中，CNS是首个疾病进展部位1 临床试验中，约60-70%的克唑替尼经治患者基线时存在CNS转移2-5 在对59名ALK+ NSCLC患者进行的一项瑞典图表分析中，56%（n = 33）的患者确诊存CNS转移，其中绝大多数发生于初治疗失败之后6 约40%的ALK+ NSCLC癌患者在死亡时存在CNS转移7,ALK = 间变性淋巴瘤激酶,脑转移与预后不良相关（39例中国患者的回顾性分析）： 发生脑转移后的中位OS = 9.4个月（所有患者的中位OS：32.0个月）,ALKNSCLC的放射敏感性相对较差,Hayashi H, et al. Anticancer Res. 2012 Oct;32(10):4533-7,根据EGFR突变和EML4 - ALK重排状态进行胸部放疗（TRT）的临床结局,PFS :无进展生存；OS：总生存；CI：置信区间；*p=0.037（log-rank检验）、p=0.007（log-rank检验）、vs. 双阴性，p= 0.052（Fishers精确检验）,放疗对ALKNSCLC脑转移患者疗效欠佳,Clin Cancer Res. 2013;19(19):55235532.,按分子亚型分层的，以及酪氨酸激酶活化肿瘤 vs. 其他肿瘤的绝对复发率,刀放射外科治疗（GKRS）后的复发率；44%的ALK+ NSCLC患者接受过全脑放疗（WBRT）,上医治未病：,ALK+ NSCLC脑转移预防策略,肿瘤转移前微环境,Liu Y, Cao X. Cancer Cell. 2016, 30(5):668-681.,脑转移的形成机制,Reid Hoshide et al. Clin Exp Metastasis (2017) 34:369376; Preusser M, et al. ESMO Open 2018;3:e000262.,Valiente et al. Trend in Cancer 2018;4:176-196,尽管无法临床探测发现，但脑转移高风险的无症状患者中仍可能存在微转移灶。 初始转移的肿瘤细胞与肿瘤前微环境相互作用，靶向作用于这一过程中关键介质的药物将可能阻碍其生长，从而预防临床转移灶的形成。 靶向治疗（如ALK抑制剂）可在进展至影像学检查可见的脑转移灶出现前，靶向杀灭肿瘤细胞。 血脑屏障透过率高 具有颅内抗肿瘤活性 颅外病灶控制好,血管合并抑制剂 （L1CAM、1整合素、丝氨酸蛋白酶）,微转移,血管周围微环境,不确定的时间段（数月 - 数年）,临床前,临床,切除的转移灶,肉眼可见的转移,手术空腔,未切除的肿瘤细胞,靶向治疗 （如：二代ALK抑制剂）,血管生成转换抑制剂 （贝伐珠单抗）,关键存活信号通路抑制剂（如：iPI3K）,微环境相互作用抑制剂（如：iGap junctions）,脑转移的预防策略,肿瘤细胞破坏血脑屏障的异质性与抗肿瘤药物的疗效,Steeg PS et al., Clin Cancer Res. 2016; 22(24): 5953-5955. Valiente M et al. Trends Cancer 2018; 4(3): 176-196.,脑渗透性在治疗脑转移瘤疗效中的作用1,阿来替尼的血脑屏障渗透率更高,1. Kodama, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2014; 2. Haiying Cheng, Roman Perez-Soler. Lancet Oncol 2018; 19: e4355,用于治疗NSCLC脑膜转移的特定分子靶向药物的理化及药理学特征,与克唑替尼和塞瑞替尼不同， 阿来替尼不是P-gp的底物， 因此脑-血浆比率高,EGFR抑制剂的IC50值来自 (accessed July 1, 2017) 奥希替尼的IC50值来自基于细胞的检测，而其他EGFR抑制剂和Vemurafenib的IC50基于无细胞激酶的检测,临床前模型：阿来替尼在CNS中具有较强的抗瘤活性,小鼠NCI-H2228细胞（人NSCLC细胞系带有EML4-ALK），同时种植CNS病变,阿来替尼对比克唑替尼治疗具有颅内病变的ALK+ NSCLC临床前小鼠模型的生存曲线 1,存活率 (%),肿瘤种植后天数,Kodama, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2014,ALEX研究：阿来替尼的CNS疗效显著优于克唑替尼,*若基线肿瘤灶的最小尺寸为：CT或MRI扫描10mm、临床查体游标卡尺测量10mm、胸部X线测量20mm，则为可测量性病灶,既往放疗对CNS转移缓解率的影响,既往未接受过放疗的患者,24.3% (95% CI 11.8-41.2),10.8% (95% CI 3.0-25.4),74.4% (95% CI 57.9-87.0),61.5% (95% CI 44.6-76.6),患者比例（%）,克唑替尼,阿来替尼,既往接受过放疗的患者,28.6% (95% CI 11.3-52.2),4.8% (95% CI 0.1-23.8),36.0% (95% CI 18.0-57.5),20.0% (95% CI 6.8-40.70),患者比例（%）,克唑替尼,阿来替尼,由IRC按RECIST标准评估 *包括1例此前接受过脑部放疗的患者和1例接受过同步放疗的患者；包括5例此前接受过脑部放疗的患者和1例接受过同步放疗的患者,Peters, et al. N Engl J Med 2017.; Gadgeel, et al. ESMO 2017.,阿来替尼颅外肿瘤病灶控制高,数据截止日期：2017年12月1日,Camidge, et al. ASCO 2018 Poster number: 9043,1. Gadgeel, et al. J Clin Oncol 2016; 2. Gadgeel, et al. ASCO 2016 3. Gandhi, et al. ESMO 2016 (updated data from congress presentation),Alectinib对CNS的潜在保护作用,*克唑替尼治疗失败患者,基线无CNS转移患者中的至出现CNS转移的时间1,HR=0.17（0.050.60） Log-rank p=0.0019,无CNS转移率,时间（月）,阿来替尼（n=89） 克唑替尼（n=75）,NP28673 + NP28761：II期研究中的探索性分析*,J-ALEX：阿来替尼推迟至CNS转移时间,所有患者每8周接受一次胸/腹部CT扫描和脑部影像学检查，以重新评估疾病分期,ALEX：阿来替尼显著降低CNS进展发生率,Peters, et al. N Engl J Med 2017.; Gadgeel, et al. ESMO 2017.,Lorlatinib不是P-gp或BCRP的底物，临床前模型显示可透过CNS屏障,*注意：如果在外部使用此图，则需要购买版权,1. Johnson, et al. J Med Chem 2014; 2. Collier et al. Mol Imaging 2017,血管生成在肿瘤前微环境中的作用,Liu Y, Cao X. Cancer Cell. 2016, 30(5):668-681.,抗血管生成与脑转移预防,Kienast Y. et al. Nat Med. 2010 Jan;16(1):116-22.,Ilhan-Mutlu A. et al. Mol Cancer Ther. 2016 Apr;15(4):702-10.,注意：“脑转移”是指在首次复发时存在的记录。q3w：间隔3周,转移灶数量,生存率（%）,对照组 贝伐珠单抗,总量子通量（量子/秒）,对照组 贝伐珠单抗,注射后时间（天）,生存期（天）,贝伐珠单抗对肺腺癌患者脑转移的预防作用,德国专家通过回顾AVAiL研究抗血管药物在肺癌脑转移患者中的疗效，并在裸鼠移植瘤模型中证实：贝伐珠单抗可抑制肺腺癌脑转移的形成,ALK抑制剂联合抗血管生成治疗的探索,/,靶向肿瘤前微环境，预防脑转移,Clin Exp Metastasis (2017) 34:369376,肿瘤细胞转移至脑部过程中，多种病理机制的转化性靶点,预防脑转移前瞻性临床研究的设计要点,Valiente et al. Trend in Cancer 2018;4:176-196,与此类临床试验相关的一般考量因素如下：,研究设计：理想情况下为II期、随机、对照临床试验，以脑转移发生率为脑特异性主要终点，OS和生活质量为次要终点,疾病分期：对于纳入研究时MRI