多发性骨髓瘤骨病.ppt

多发性骨髓瘤骨病（MBD）的诊疗,主要内容,骨病是多发性骨髓瘤最常见的并发症之一,1、MM 目前是全球继非霍奇金淋巴瘤之后第二位高发病率的血液系统肿瘤 2、MM 临床表现:骨骼破坏、高钙血症、贫血、肾功能损害、反复感染、高黏综合征等。 3、骨骼破坏是 MM 十分常见的症状之一，超过 70%80% 的 MM 患者起病时即存在骨骼破坏。临床调查显示大约 2/3 的 MM 患者因骨痛就诊。 4、发生 MM 时骨基质和骨小梁可以大量破坏，形成溶骨性病灶，称多发性骨髓瘤骨病（MBD），其病变主要累及颅骨、肋骨、脊柱骨及盆骨等扁骨部位，骨质破坏主要发生在癌巢和骨连接处。,Blood Cancer J, 2018, 8(1): 7,.,MBD影像学表现,MBD影像学表现,Frontiers in endocrinology,2018,9.,正常骨重建是破骨细胞和成骨细胞的平衡,MBD,破骨细胞功能活化,恶性浆细胞与骨髓间充质干细胞（BMSC）的相互作用促进了破骨细胞的活化及分化，巨噬细胞集落刺激因子与肿瘤坏死因子受体作为破骨细胞活化因子。 绝大多数是通过核因子B 受体活化因子（RANK）、RANK 配体及其抑制剂骨保护素通路发挥作用。,中华临床医师杂志 ( 电子版 ), 2017, 11(6): 1024-1028.,破骨细胞功能活化,RANK-RANKL-OPG 系统：当 RANK 与 RANKL 相结合，不仅可以增加破骨细胞的数量，增强其功能，还可以促进破骨细胞前体细胞的分化成熟。OPG（骨保护素）由成骨细胞分泌，是一种可溶性诱饵受体，与RANKL 相结合，竞争性阻断 RANK 和 RANKL 结合位点，从而抑制破骨活动，维持骨质平衡，MM 细胞内过多表达 RANKL 而 OPG 表达水平减，MM 患者血清 RANKL/OPG 比值明显升高，不仅能增加破骨细胞活性，还与骨损害的发生及其程度相关 巨噬细胞炎症蛋白 1：MIP-1是一种促炎细胞因子，主要通过参与细胞间的黏附和移动，激活破骨细胞， 促进破骨细胞的增殖和分化。MM 患者的骨髓血清中可发现高水平的 MIP-1，并且与溶骨性病变的形成存在相关性。MIP-1对于MBD 存在着双向作用，在激活破骨细胞的同时又抑制了成骨细胞的活性。,破骨细胞功能活化,基质金属蛋白酶 -13：MMP-13 在 MM 细胞中高表达，并且可通过触发树突状细胞特异性跨膜蛋白表达上调，直接增强破骨细胞的多核化及增强骨吸收，表明 MMP-13 对溶骨性病变的发展至关重要，将来可能成为治疗溶骨性病变的新型靶点 IL-6 是 MM 细胞和破骨细胞的主要生长因子，可以促进破骨细胞的生成及分化，延长 MM 细胞的生存寿命, 抑制 MM 细胞的凋亡 已知参与 MBD 溶骨性病变的细胞因子还包括SDF-1、血管内皮生长因子、CXCR4、LIGHT、IL-3、SDF-1、生长分化因子 -15 等，这些因子均在体外实验或动物模型中被证实能够促进破骨细胞分化成熟，最终导致 MBD 的进展,成骨细胞成熟受抑制,Wnt 及 BMP 这两个信号途径是诱导成骨细胞分化的最为重要的信号通路。 1、DKK1与 Wnt 途径：一是 MM 细胞分泌的 DKK1 与 Wnt 受体复合物中的 LRP5 结合，阻断 Wnt 途径，从而抑制成骨活动；二是 MM 细胞分泌的 sFRPs 直接结合 Wnt 配体，抑制Wnt 信号通路并削弱成骨细胞的功能 2、丝氨酸 / 苏氨酸激酶（ Pim-2） 可诱导 MM 中的BMSC，并且通过与破骨细胞和 BMSC 的相互作用，使有缺陷的成骨细胞分化上调，对造骨新生起负向调节作用。Pim-2 抑制剂有助于 MM 患者骨修复重建，从而降低肿瘤负荷。Pim-2 有望在未来成为 MBD 的治疗靶点之一。 3、独立生长因子：可能对MM 诱导的持续成骨细胞抑制有重要作用，从而为 MBD 治疗提供一个新的治疗靶点,Leukemia, 2015, 29(1): 207-217,MBD的新临床治疗策略,双磷酸盐是目前MBD的标准治疗,多发性骨髓瘤的骨病相关事件（SRE）与双膦酸盐（BPs）,双磷酸盐是目前MBD的标准治疗,2013IMWG新推荐：所有MM患者都应进行BPs治疗,无论是否存在溶骨性病变，需要抗骨髓瘤治疗的新确诊MM 患者都应静脉应用双膦酸盐类药物。 初始治疗时双膦酸盐类药物应每月应用一次，病情未缓解的患者应继续应用双磷酸盐。 治疗2 年后，获得完全或大部分缓解者应停用双膦酸盐类药物，仅小部分缓解及未缓解者应继续应用。 应用双膦酸盐类药物时，应每月监测患者的肌酐清除率。 在双膦酸盐类药物中，唑来膦酸是一线治疗，帕米膦酸二钠是二线治疗。 并无证据表明，应用唑来膦酸能提高MM 患者生存率,双磷酸盐的副作用,BPs的主要不良反应肾衰：30% BPs能在肾微血管和足细胞线粒体损伤中与金属离子形成不溶性聚合物； 使肾小管细胞变性，导致刷状缘损失和肾小管Na+, K+ -ATP酶表达紊乱 颌骨坏死（ONJ）：8%；发病机制仍然不确定,新的靶向药物,新的靶向治疗？,地诺单抗AMC-162： RANKL 有亲和力和特异性，能够阻断 RANKL 与 RANK 的结合，从而抑制破骨细胞的活化，有效减少骨吸收，增加骨密度（2015年美国上市） BHQ-880是一种新的抗DKK1单克隆抗体，目前正处于/期研究（40 mg/kg 静注，每28天使用）阶段，该药似能促进骨骼成形。 Sotatercept是一种激活素A拮抗剂，在、期研究中，该药在促进骨母细胞功能方面表现出积极的作用。 新的抗MM药物与双膦酸盐类联合（如硼替佐米联合抗DKK1单抗）可促进成骨，是未来新的发展方向,抗MM的药物,蛋白酶体抑制剂：硼替佐米作为蛋白酶体抑制剂的代表，是一种人工合成的可逆性蛋白酶体抑制剂，其参与骨代谢调控的主要方式是通过抑制核因子 -B 信号通路， 降低血液中 RANKL 水平，减少 RANKL 介导的破骨细胞分化，从而抑制破骨细胞的活动。抑制蛋白酶体可防止骨吸收，逆转 MM 患者的骨形成异常。,抗MM的药物,免疫调节剂：目前国内应用于 MM 的免疫调节剂主要代表为沙利度胺和来那度胺通过刺激 T 淋巴细胞来激活 T 细胞介导的细胞免疫调节功能。其次，这些药物能直接作用于 MM 细胞和骨髓基质细胞，抑制VEGF 的分泌，从而减少骨髓内环境中肿瘤血管的生成， 破坏MM 的生存环,硼替佐米对多个骨代谢标记物显著改善,bALP, 骨碱性磷酸酶；CTX, I 型胶原交联C 末端；DKK1, dickkopf-1；sRANKL, 可溶性核因子B受体活化因子配基；TRACP-5b，抗酒石酸酸性磷酸酶5b,硼替佐米对MBD临床终点有改善,VTD巩固方案：显著减少骨吸收,前瞻性研究，42名进行了ASCT的MM患者，使用硼替佐米-沙利度胺-地塞米松（VTD）巩固治疗4+4疗程，其间没有使用双磷酸盐。,Leukemia. 2014;28(4):928-34.,VMP组ALP浓度显著增加：成骨细胞活化,碱性磷酸酶(ALP)：成骨细胞活化的标记物,最大ALP增加百分率 中位值（%）,治疗期间治疗组最大ALP增加百分率,ALP浓度增加与缓解深度密切相关,碱性磷酸酶(ALP)：成骨细胞活化的标记物,最大ALP增加百分率 中位值（%）,*P0.01 CR vs PR *P0.05 CR vs NR,VMP组DKK-1浓度显著降低：成骨细胞分化恢复,Dickkopf-1 (DKK-1)：成骨细胞分化抑制剂,中位血清DKK-1浓度的变化（pg/mL）,治疗1疗程的第4天和基线相比，中位血清DKK-1浓度的变化,VMP组部分患者影像学检查显示出骨愈合,基线和治疗后，骨骼X-线和CT检查 VMP：6/11愈合（CR：3；PR：1；SD：2） MP：0/6愈合,免疫调节剂对骨代谢获益作用有限,沙利度胺或来那度胺对新诊断或复发/难治性MM患者的骨代谢作用的主要研究,手术治疗,外科手术治疗的根本目的是缓解患者的症状，改善生活质量 局灶性和弥漫性椎体溶解可导致疼痛的进行性压缩性椎体骨折（国际骨髓瘤工作组(IMWG)发布了多发性骨髓瘤椎体压缩骨折经皮椎体成形术和球囊后凸成形术骨水泥填充的作用的共识声明）,放疗,局部放疗可以有效杀灭肿瘤细胞，缓解疼