UDCA治疗非酒精性脂肪性肝病.ppt

1,非酒精性脂肪性肝病 Non-alcoholic fatty liver isease(NAFLD),很MAN,2,脂肪性肝病（Fatty Liver disease, FLD） 肝病领域的新挑战,发达/发展国家已成为第一位/第二位常见肝病 无症状ALT升高者排除其他原因后，42%-90%由FLD引起 代谢综合症（metabolic syndrome,MS）：同时存在以胰岛素抵抗为共同发病基础的代谢紊乱及相关疾病 FLD可使50岁以下患者寿命缩短4年，50岁以上者则为10年 多边缘学科 约30%原因不明,3,非酒精性脂肪性肝病的定义,脂肪肝:当肝内三酰甘油储积超过肝湿重的5%，或低倍视野内30%以上肝细胞脂变 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD):是一类肝组织学改变与酒精性肝病相似但无过量饮酒史的临床病理综合征 包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH)以及脂肪性肝硬化 丙型肝炎、Wilson病、自身免疫性肝病等所致肝脂肪堆积以及类脂质沉积病一般不列入此范畴,4,NAFLD流行病学的重要特点,调研人群 患病率（%） 普通人群 B超普查 16.4-23 CT扫描 9.7 ALT增高 2.8 肝活检 15-39 意外死亡后尸检 15.6-24 肥胖 40-100 2型糖尿病/糖耐量异常 20-75 高脂血症 20-81 慢性高转氨酶血症 42-90,5,NASH发生肝硬化的危险因素,初次肝活检发现纤维化和铁负荷过重是预示肝硬化的两个独立危险因素，肝纤维化明显和/或桥状纤维化是NASH快速进展为肝硬化的标志 年龄50岁 内脏性肥胖特别是体重反复波动 血糖控制不好的糖尿病 AST/ ALT1、 ALT2倍正常上限、 TG1.7mmol/L等为进展性肝病的危险因素,6,非酒精性脂肪性肝病的病因,胰岛素抵抗相关因素：肥胖、糖尿病、高脂血症 手术相关因素：空回肠旁路术、胃成形术、广泛小肠切除术、胆胰转向术 营养代谢因素：全胃肠外营养、营养不良、吸收不良综合症、快速减重、先天性代谢缺陷 药物：皮质类固醇、雌激素、碘胺酮、冠心宁、氯喹、 水杨酸、四环素、氨甲喋呤 肝毒性物：四氯化碳、磷、铁、铜、毒物综合症 其它：妊娠脂肪肝、Reyes综合症、Weber-Chrishan病,7,NAFLD发生机制:“两次打击”,初次打击：各种病因造成的脂肪肝 共同特征：伴有胰岛素抵抗 基础机制：线粒体功能不全-反应性氧化物（ROS）形成 第二次打击：激起脂肪肝发生坏死、炎症、纤维化 基础机制：ROS-脂质过氧化加剧 附加打击：饮酒、药物、内毒素、 CYP2E1、PPAR、TNF-、铁沉着、遗传因素,8,NAFLD的诊断线路,发现可疑人群：相关危险因素、ALT 排除合并或交替存在的其他肝病：病毒性肝炎、代谢性肝病、药物性肝病、自身免疫性肝病 排除ALD：饮酒量男 30g/日（168-324 g/周）女 20g/日（84-156 g/周）、无肝硬化者ALD的AST/ALT2 影像学检查：肝脏脂肪浸润程度 组织学评估分级和分期,9,临 床 表 现,酒精、肥胖、糖尿病等引起大泡性或混合性脂肪肝多以隐匿起病，症状轻微且无特异性。肝脏常轻度肿大，约不到25%患者有脾肿大，8%有暂时性蜘蛛痣及门脉高压的体征 ASH与NASH的临床表现有某些差别 与胰岛素抵抗相关的脂肪肝可出现肥胖、高血糖、高血脂及高血压所谓胰岛素抵抗综合征的四联表现，四联征不一定均具备，有时、还可伴胆石症、冠心病及痛风等病的表现,10,血液生化检查,ALT、AST、GGT和ALP等：可升高，常 见ALT/AST1 相关血液生化改变 ：高凝状态、铁蛋白、 尿酸、ApoA1常升高，支链氨基酸下降 血脂：可正常或升高,11,肝 活 检 的 适 应 证,局灶性脂肪肝与肿瘤区别； 探明某些少见疾病，如血色病、胆固醇酯贮积病、糖原贮积病等； 无症状性可疑NASH是唯一诊断手段； 戒酒后ALD或ALD有不能解释的临床或生化异常表现者； 肥胖减少原有体重10%后肝酶学异常仍持续者，需肝活检寻找其它病因； 任何怀疑不是单纯肝细胞脂变或疑多病因引起者。,12,NAFLD的分级和分期,肝细胞脂变程度 坏死炎症活动度 纤维化分期,13,肝 细 胞 脂 变,0级： 无 1级： 33% 2级：33%-66% 3级： 66%,14,坏死炎症活动度,1级（轻度）：肝细胞脂变可达66%，3区偶有 气球样变，小叶内炎症轻度，汇管区炎症 无或轻度 2级（中度）：各种程度脂变，3区气球样变明 显，小叶内炎症多核细胞明显，汇管区炎 症轻-中度 3级（重度）：广泛脂变和气球样变，小叶内 急慢性炎症，汇管区炎症轻-中度,15,NAFLD纤维化分期,1期：3区静脉周围，细胞周围、窦 周纤维化；灶性或弥漫性 2期：同上，伴有灶性或弥漫性汇管 周围纤维化 3期：桥接纤维化；灶性或弥漫性 4期：肝硬化,16,NASH诊断标准,临床诊断标准凡具备下列第15项和第6或第7项任一项者即可诊断为非酒精性脂肪肝。 1. 有易患因素如肥胖、2型糖尿病、高脂血症和女性等； 2. 无饮酒史或饮酒折合酒精量每周40g； 3. 除外病毒性肝炎、药物性肝病、Wilson病、全胃肠外营养和自身免疫性肝病等； 4. 除原发病临床表现外，可出现乏力、肝区隐痛等症状，可伴肝脾肿大； 5. 血清转氨酶可升高，并以ALT为主，可伴有GGT、铁蛋白和尿酸等增高； 6. 肝脏组织学有典型表现； 7. 有影像学诊断依据。 (中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组 中华肝脏病杂志 2003；11：71),17,NAFLD治疗,18,治疗原则,去除病因和诱因，治疗原发基础疾病及伴随疾病 进行基础治疗：行为纠正，饮食调整和运动疗法 针对不同的病理生理特征，因人而异进行阶段性和辅助性药物干预 终末期肝病进行肝移植治疗,19,基础治疗,病因治疗 去除病因和诱因，治疗原发疾病 饮食治疗 调整饮食 运动治疗 中等量有氧运动、30min/次，3次/周 控制体重 改善胰岛素抵抗、控制血糖 metformin、TZDs 调整血脂紊乱 慎用贝特类药物（PPAR激动剂）， 他汀类药物（PAI-1抑制剂） 健康教育以修正不良行为,20,合理减肥,三项基础治疗: 预期在4-6个月减轻5%-10%的体重 药物治疗：符合下列三项指征者，可考虑选用西布曲明（食欲抑制剂）或奥利司他（减少营养吸收） BMI27伴2个危险因素（腰围：男性102cm，女性85cm；TG 150mg/dl（1.69mmol/l）；HDL：男性130/85mmHg；空腹血糖110mg/dl （6.1mmol/l） BMI 30 基础治疗6月体重下降每月0.45Kg,21,合理减肥,手术治疗 BMI40 BMI35伴肥胖相关性内科疾病 经非手术治疗，体重经常反弹,22,药物干预的合适指征,单纯性脂肪肝基础治疗6个月无效或生化检查仍异常 45岁以上伴有糖尿病，难坚持长期减肥者 NASH患者：血清高转氨酶血症 隐原性FLD病程呈慢性进展性，或组织学证明存在慢性炎症、纤维化者,23,“保肝”药物的辅助治疗,NASH患者，表现为血清转氨酶持续增高或肝活检显示存在炎症、坏死和纤维化 原发病因不明的隐源性脂肪肝 单纯性脂肪肝基础治疗6个月仍无效或所采用的基础治疗可能会诱发和导致肝胆系统并发症,24,针对脂肪性肝病的治疗,防治肠源性内毒素血症 抗生素、乳酸杆菌 抑制TNF活性 抗TNF抗体、TNF受体拮抗剂 减少活性氧 GSH前体、维生素E、水飞蓟素 减少肝脏脂质含量 熊去氧胆酸、吉非罗齐 修复生物膜 生物膜保护剂 改善胰岛素抵抗 瘦素、脂联素、曲格列酮、metformin,J Gastroenter Hepatology,2002,17:S187,25,熊去氧胆酸,一种亲水、非细胞毒性胆汁酸，它是熊胆汁成分之一 化学结构为3，7二羟5胆烷酸 分子式为C24H4O4，分子量为392.6 正常情况下，UDCA在人体胆汁中的含量非常低，约1%-3% 我国人民在2000年前就已用熊胆治疗胃肠道和肝脏疾病,26,熊去氧胆酸,1936年Iwasaki首先描述了UDCA的结构，接着合成并在日本与维生素作为保肝药上市 1981年，Leuschner等首先成功地应用UDCA使胆石症伴慢性肝炎患者的胆结石得以溶解 后来发现UDCA对胆汁淤积性肝脏疾病，如PBC和PSC有疗效 近来人们发现其在肝胆疾病领域有广泛的治疗作用，包括慢性病毒性肝炎、酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝病和肝移植等,27,UDCA药理作用,促进内源性胆汁酸的排泌并抑制其重吸收 拮抗疏水性胆酸的细胞毒作用，保护肝细胞膜 抑制肝脏胆固醇的合成、促进其转化和排泄 溶解胆固醇性结石 免疫调节作用 抑制细胞凋亡 炎症抑制作用 清除自由基和抗氧化作用,28,UDCA药理作用,促进内源性胆汁酸的排泌并抑制其重吸收 通过依赖Ca2+和-蛋白激酶C(-PKC)的机制促进肝细胞的胞吐作用，使胆汁酸向胆小管排泌； 竞争性抑制胆酸在回肠的重吸收，降低内源性胆酸的浓度。,29,拮抗疏水性胆酸的细胞毒作用 保护肝细胞膜,胆汁淤积时，滞留的各种疏水性胆酸发挥细胞毒作用 亲水的UDCA以甾体核与膜无极性区结合起到膜稳定作用，保护富含胆固醇的肝细胞膜免受疏水性胆盐的破坏 与CDCA结合形成非毒性的微胶粒，CDCA处于中央，外层由UDCA组成，这样UDCA便可阻断CDCA对细胞膜的损害作用,30,抑制肝脏胆固醇的合成、促进其转化和排泄, UDCA可抑制肝中甲基戊二酰辅酶A还原酶的活性，使脂肪酸在肝中转化成胆固醇的速率明显下降。 同时UDCA可以保护肝细胞，促进胆固醇的转化和排泄，抑制肠道胆固醇的吸收。,31,溶解胆固醇性结石, UDCA降低甲基戊二酰辅酶A还原酶的活性，使脂肪酸在肝中转化成胆固醇的速率明显下降，减少胆汁中胆固醇及其酯的含量。 UDCA可提高胆汁中磷脂的含量，使游离的胆固醇结晶成微胶粒状态而溶解，从而起到溶石利胆的作用。,32,熊去氧胆酸治疗NAFLD的机理, 减少毒性胆汁酸诱发ROS 抑制NOS 增加肝细胞GSH率，诱导内源性抗氧化物产生 抑制MPT 调节细胞内Ca2+水平 抗凋亡：阻止细胞色素C释放及caspase-3和9的活化 抑制IL-1，IL-6及TNF-a形成 减少肝脏脂质含量,33,UDCA治疗NAFLD,1995年，UDCA首次被Abdelmalek用于治疗1例66岁的NASH妇女，疗程1年。 结果:尽管治疗过程中该患者体重增加6磅，但其血清酶学指标基本复常，伴肝活检组织学病变改善。后因胃肠道不适和小腿抽搐停用UDCA，血清转氨酶迅速回升，但重新用药血清转氨酶再次降至正常。 Abdelmalek M, et al. J Clin Gastroenterol 1995;20:127-130,34,UDCA治疗NAFLD,Laurin将肝活检证实的40例NASH患者根据有无高TG血症分组治疗，疗程1年，治疗期间两组患者体重均无明显变化。 结果: 24例接受UDCA(13-15mg/kg/d)的治疗组血清ALT、AKP、GGT和肝组织脂肪变程度明显改善，但肝组织学炎症积分和纤维化程度无显著改变。16例因伴高TG血症而用氯贝特（clofibrate)治疗的对照组，血清生化和肝组织学指标均无改善趋势，血清TG和TC水平亦无显著下降 Laurin J，et al. Hepatology 1996;23:1464-1467.,35,UDCA治疗NAFLD,1998年的一项前瞻性临床对照试验中，13例组织学证实的NASH患者接受UDCA(10mg/kg/d)治疗6月，结果血清ALT和GGT较对照组显著改善 Guma G,et al.Hepatology, 1998;26:A387,36,UDCA治疗NAFLD,31例伴有血清酶学改变的NASH患者随机分为低脂饮食组及低脂饮食+UDCA（10mg/kg/d）组，疗程6个月 结果：低脂饮食+UDCA组16例中有14例肝脏酶学指标复常，而15例单纯低脂饮食治疗组中仅4例复常 提示UDCA可显著增强饮食治疗防治NASH的效果 Holoman等一项临床治疗试验亦显示UDCA可显著改善NASH患者的血清生化指标 Ceriani R,et al.Hepatology 1998;28:A386 Holoman J,et al.J Hepatol 2000;32:210,37,UDCA治疗NAFLD,Santos等将30例体重指数（BMI）大于25，血清ALT、AST或GGT大于1.5倍正常值上限，B超证实为脂肪肝的患者，随机等分为两组，分别接受安慰剂或UDCA（10mg/kg/d）治疗，疗程3个月 治疗前通过腹部CT证实肝脏脂肪含量，发现其与肝活检脂肪肝程度关系密切（r=-0.83） 试验中两组病人BMI稳定，但是血清ALT、AST和GGT水平显著下降仅见于治疗组（治疗前、治疗后 1月、2月、3月，ALT分别为81.29.7,44.87.7,48.17.7,52.26.3IU/L, n=14,p0.05），而安慰剂组则无显著变化（治疗前、治疗后 1月、2月、3月，ALT分别为66.49.8,54.57,607.6,43.75IU/L）,38,UDCA治疗NAFLD,CT检查显示，UDCA组治疗前后肝脏脂肪含量并无显著改善（治疗前、治疗后3月，50.24.2HU对51.44.1HU） 结论：提示短期UDCA治疗能够改善NAFLD患者的肝功能酶学指标 Santos VN,et al.Braz J Med Biol Res 2003;36:723-729,39,UDCA治疗NAFLD,Okan等将43只雄性Wistar大鼠随机分为两组： 第1组（n=7）给予标准饲料加UDCA （25mg/kg/d，1.5%浓度）共30天作为对照； 第2组中19只大鼠给予胆碱缺乏饮食（CDD）造模， 余下的17只大鼠在CDD的同时加用UDCA共30天。 其后在不知道肝活检结果的情况下，随机给第2组大鼠30天的标准饮食饲养或标准饮食加UDCA治疗。最后，再次肝活检评估UDCA对脂肪肝的消退作用。,40,UDCA治疗NAFLD,结果：第1组大鼠在实验30天时肝活检基本正常，第2组中CDD加UDCA组脂肪肝的比例显著低于同期CDD饲养组（12.229.6vs 23.234.1，P=0.0201）。所有曾经发生脂肪肝的大鼠在改为普通饮食或普通饮食加UDCA后，于试验第60天时脂肪肝均显著消退。 结论：提示UDCA能够有效预防CDD大鼠发生肝脂肪变，而去除病因对于CDD所致脂肪肝绝对有效，因而如能及早去除病因则无需加用UDCA治疗。 Okan A,et al.Dig Dis Sci,2002;47:2389-2397,41,熊去氧胆酸在非酒精性脂肪肝病中的应用,“ 在NASH治疗中，迄今为止最振奋人心的药物是熊去氧胆酸，它可以改善NASH的肝功能以及组织学异常改变。最近对不同熊去氧胆酸制剂的生物学效应研究报道显示熊去氧胆酸250mg胶囊制剂比其他制剂能更有效的发挥生物学效应。” Arthur J. McCullough, M.D.Update on Nonalcoholic Fatty Liver Disease. J Clin Gastroenterol, 2002:34(3):255-262,42,UDCA可保护乙醇所致的人肝细胞系损伤（Neuman MG， et al.Gastroenterology 1995;109:555-563） UDCA可保护乙醇所致的大鼠肝线粒体的损伤（Tabouy L,et al.Life Sci 1998;63:2259-2270) 在一项安慰剂对照的交叉研究酒精性肝硬化中，UDCA(15mg/kg/日）治疗4周，可使肝功能试验明显改善（Plevris,J.N.et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 1991;3:653-656）,熊去氧胆酸在酒精性肝病中的应用,43,UDCA治疗非酒精性脂肪性肝炎的临床试验,44,UDCA治疗非酒精性脂肪性肝炎的临床试验,45,降血脂药物与肝损害,高脂血症有可能是脂肪性肝疾病的先兆，其肝损害多为原有肝病的表现，但也确有部分患者是由应用降血脂药物所致 脂肪肝较正常肝脏更易发生药物性肝损伤 许多降血脂药物可引起肝细胞型、淤胆型或混合型肝损伤，严重者发生肝纤维化、肝硬化，甚至肝细胞癌 弹性酶、贝特类药物有加剧高脂饮食性脂肪肝的趋势，不饱和脂肪酸可诱导和加剧ALD,46,高脂血症的药物治疗,适应证：经饮食和体育锻炼后，仍存在下列情况之一者：如无其他危险因素，LDL-C 4.9mmol/L；有2个其他危险因素，LDL-C 4.1mmom/L或TG 5.5 mmol/L 禁忌证：35岁以下男性或绝经期前妇女的高脂血症，如无其他危险因素，可暂缓治疗 治疗目标：LDL-c4.1mmol/L，如有2个其他危险因子存在3.4mmol/L；TG2.3mmol/L,47,降血脂药用于脂肪肝的适应证,不伴有高脂血症的脂肪肝，原则上不用降血脂药物治疗 伴有高脂血症的脂肪肝，根据脂肪肝的病因、高脂血症类型及其程度、以及可能并发心脑卒中的概率等众多因素，综合考虑是否需用降血脂药物,48,高脂血症脂肪肝的降血脂治疗,酒精性、药物性高脂血症和脂肪肝，去除病因是最好的治疗，除非血脂为中、重度升高或去除病因无效 肥胖糖尿病性高脂血症和脂肪肝，除非并发或即将并发冠心病，否则仅对基础治疗（饮食控制、增加运动、改变不良行为）3个月仍无效者，才考虑使用降血脂药物 原发性高脂血症所致的脂肪肝在综合防治的同时，可考虑应用降血脂药物治疗,49,降血脂药物的合理选择,胆酸结合树酯：不宜选用 烟酸及其衍生物：不宜选用 弹性酶、右旋甲状腺素：不宜选用 多烯不饱和脂肪酸：疗效有待考证 贝特类：有的放矢，谨慎使用 他汀类：短期应用可考虑，长期应用的安全性有待探讨 其他：必需磷脂、维生素E、中医中药,50,贝特类在脂肪肝防治中的应用,用于血液TG