高风险医疗器械生物学评价和动物实验的要求与实施策略.ppt

汇报人： 2019年04月02日,高风险医疗器械生物学评价和动物实验的要求与实施策略,江苏省药物安全性评价中心,第一部分 生物学评价,2,心脑血管/骨科/眼科/假体等 植/介入器械,CFDA 2014年发布和修订的关 于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的(43号公告),明确要求申请第二类，第三类医疗器械产品注册证时，注册资料必须包括生物学评价报告 ISO 10993 与患者直接或间接接触的医疗器械需进行生物学评价,3,评价报告与试验报告,4,生物相容性评价相关标准,ISO 10993 系统标准 ISO/TR 15499-2012基于风险分析过程的生物学评价应用指南 ISO/TR 37137-2014可吸收心血管植入物的生物学评价,Use of International Standard ISO 10993-1 ASTM标准,GB/T 16886系列 国食药监械 2007345号-医疗器械生物学评价和审查指南,5,ISO10993与GB/T16886关系,6,生物相容性评价流程,剂量高到一定程度时，所有物质都是有毒的，毒性风险与物质性质和剂量相关。,生物危害识别,生物风险估计,生物风险评价,风险 控制,风险受益分析,预期用途 接触性质 暴露评估 危害描述 生物试验 材料表征 文献数据 历史数据 生物试验 全身毒性评价 血液相容评价 局部反应评价,7,生物学危害识别,接触类型： 接触分类 接触的组织类型 接触频次 接触的最长时间 器械预期用途： 器械使用手术过程 器械的适应症和对周围器官联系,8,生物学危害分类,短期危害: 细胞毒性 刺激 致敏 急性毒性、热原 溶血、凝血、血栓形成 长期或特异性毒性: 亚慢性或慢性毒性作用遗传毒性 生殖毒性(致畸) 致癌(致肿瘤性) 免疫毒性,9,生物学危害识别实例,10,生物学风险估计途径,不进行试验,不与人体发生直接或间接接触 申报器械材料与市售器械的材料相同 化学组成相同 制造和灭菌过程相同 与人体接触情况相同 申报器械材料所用材料有风险评定所需的充分论证和/或临床相关数据(化学和生物学) 有材料中所有化学物质的充分毒理学数据 这些数据适用于化学混合物(最终产品) 数据与接触剂量和途径相关,11,生物学风险估计,材料表征,风险估计,生物试验,参考文献,材料化学组成 表面物理状态 降解产物和萃取/溶出物 材料、文献资料、体外、体内试验数据 测试结果与实际应用关系,毒性学实验数据 毒理学关注阈值(TTC) 历史经验 器械表面积与接受者身体大小的关系 浸提液制备条件 剂量选择,12,材料表征,材料化学表征的目的,识别化学危害/潜在风险 预测材料的生物学反应 减少试验,化学分析可以建立某种材料的浸提产物和可沥滤物 某种材料的成分固定，其浸提产物和可沥滤物也应该是可分析的 通过化学表征中测定的材料可沥滤物水平以判断该材料是否符合建立的接触限量(1 6886-17) 判定毒理学等同性:拟使用材料具有的毒理学或生物学安全性不能低于临床已确立的材料 进行毒理学风险的评定,材料的生物相容性取决于材料的理化特性 通过材料表征和化学性能检测确定材料的理 化特性,13,测试样品的浸提,浸提方法 浸提介质: 极性浸提与非极性浸提介质 极性-水生理盐水，不含血清的培养基 非极性-芝麻油， 棉籽油 其他浸提介质-乙醇， DMSO (二甲基亚砜)，含血清的培养基 如果浸提液是用来血管内注射的，可以只使用极性浸提 浸提液应立即使用(最晚要在两个小时之内使用)并在使用前不作任何处理 对浸提液性状的描述应被包含在报告中 为什么要使用极性浸提与非极性浸提两种方法? 极性分子 非极性分子 相似相容原理:不同材料的亲水/亲油特性不同 模拟人的体内环境、体液等,14,浸提制备条件,浸提样品的准备一ISO 10993-12 浸提原则:为测定潜在的毒理学危害，浸提条件应模拟或严于临床使用条件，但不应导致实验材料发生诸如融化、溶解或化学结构改变等明显变化 怎么选? 准则1:采用模拟临床条件浸提， 准则2:加严浸提:使用材料能耐受的，而不致于使材料发生性质上改变的浸提温度与时间。 浸提方法 浸提比 材料厚度0.5 mm - 3cm2/1 mL 材料厚度1.0 mm - 1. 25 cm2/mL 不规律形状固体器械= 0. 2 g/mL 不规则形状多孔器械e.g.薄膜= 0.1 g/mL 面积无法得到(粉剂、泡沫材料、多孔表面等)，或依据重量算出的量更多时使用重量 有涂层或表面处理的材料应尽量完整地试验，其他材料应切成小片以便完整浸提,第二部分 临床前动物实验研究,16,困惑:我的器械在上临床之前要不要做动物实验?,“临床试验前，申办者应当完成试验用医疗器械的临床前研究，包括产品设计(结构组成、工作原理和作用机理、预期用途以及适用范围、适用的技术要求)和质量检验、动物试验以及风险分析等，且结果应当能够支持该项临床试验。”一GCP 临床前研究资料一般应当包括: 申请人对试验用医疗器械进行的临床前研究资料。例如，实验室研究、动物试验等。一第三类高风险医疗器械临床试验审批服务指南2017. 01 临床试验审批提交资料应包括动物实验总结，建议提供实验室资质情况。一无源植入性医疗器械临床试验审批审查指导原则(征求意见稿) 前呼bench test ing,后应clinical study,17,动物模型的选择,与人体相近的动物的生理解剖结构 产品特性、尺寸大小 动物习性 预实验结果 实验周期 同类器械实验结果 业内共识的经验 产品标准、相关法规、指南,多种动物模型，根据如下因素合理选择 动物模型的选择应经过实验室科学家证明合理,18,绵羊:心脏瓣膜，外周血管、眼科,整形外科/骨科,动物模型的选择,鸡:肌腱修复,犬:心血管器械，心脏电生理，心衰，泌尿，神精调节,兔子:一般植入影响(皮下/肌肉植入)，血管，整形外科，肌腱修复,鼠:毒理学反应，一般植入影响(皮下/肌肉植入),山羊:整形外科,神精调节,豚鼠:毒理学反应，:一 般植入影响(皮下/肌肉植入),猪:心血管器械，外周血管，心衰，创伤修复,19,实验方案的制定,试验方案的要素 人员: Sponsor/ SD/ PI/ IACUC/QAU 场地/设施 实验目标(背景)研究目的/目标 实验终点/成功标准 实验系统Test Systems: Group Design (入排标准、统计分析、组别设计) 动物饲养Animal Husbandry (手术)操作过程、随访过程和处死过程 临床健康观察 病理分析Gross Pathology, Histoprocessing and Histology Evaluation 数据记录和最终报告 方案补充和偏离Amendment和Deviation QA的质量保证,20,实验目的,从两个方面来考虑: 器械对人体作用 人体的组织和系统会对植入的器械有怎样的影响: 器械腐蚀、机械结构改变 普适要求:在使用人体进行临床分析之前使用动物来衡量器械的安全有效性Safety and Eff icacy,以减少临床风险 从各个方面模拟临床使用时的条件 在动物实验中对已知的临床风险作出评估 器械可操作性:通过之前有相似器械经验的，但是没有此器械经验的人来评估,21,实验终点,实验终点:衡量实验是否成功的指标 临床健康观察 不良事件 病理学 植入过程数据 安全性终点v.s. 有效性终点 受益风险比,22,受试品和对照品,对于受试品的要求 对实验器械和对照器械的特性记录 实验器械应是在能应用在临床上的最终状态Final Clinical Design-lf you would I ike to use the result to submit巴 实验用附属器械(输送系统等)应指明 是否是已上市器械或是将来会与实验器械一起进入市场 实验器械的标签是否会包含附属器械的使用方法 是否要使用对照品? 对照品最好选用已上市的/同类产品中相关特性较好的 有时较难获得 相关特性可通过相关文献/资料获得,23,随访中的观察,观察要点 What to observe? 动物每两天被观察次，观察 指标: 与同笼的、邻笼动物和与饲养人员的互动和交际 食欲 不正常的排泄 生病或受伤的表征 定期检查 心率、心电、血压、呼吸速度 观察时间和频率改变 方案 兽医/SD特设的/临时增加的要求,24,随访中的观察,血液学分析 观察血细胞的增多、减少、被破坏等，了解动物体内炎症、感染、过敏、血凝等情况 不同时间节点的血液学分析包括: 全血细胞计数Standard Hemato logy (Complete Blood Count (CBC) ) 血清化学分析Serum Chemistry 采血分析时间点 血液样本的保存要求,25,非预期死亡,术中死亡 死亡的详细细节描述应被记录在该动物的记录中 有资质的病理学家根据方案中规定的病理学分析方法对尸体进行尸检和病理分析 尸体应冷冻保存直到解剖 动物多被排掉，但事件会记录在final report中 提前处死 人道终点 告知发起者 死亡的详细细节应被记录在该动物的记录中 根据方案中规定的方法对动物进行安乐死,26,最终报告,最终报告应由以下几部分组成 动物健康报告Final Animal Hea Ith Report（兽医出具） 临床病理报告 大体病理报告 组织病理学报告Histopat