胰腺癌南通抗癌协会.ppt

胰腺癌内科治疗进展,江苏省肿瘤医院 肿瘤内科 陈嘉,流行病学：常见肿瘤，发病率东西方日趋相似,2012年美国胰腺癌发病率 13.94/10万，男性略高于女性，在男性和女性中均为第10大高发癌症 上海市胰腺癌粗发病率男性 15.94/10万，女性 13.47/10万，分别列中国人高发癌症第6、7位,1. Cancer Statistics 2012, CA Cancer J Clin, 2012,62:10-29; 2. 2012上海国际胰腺癌论坛,胰腺癌疾病负担：日益加重,近二、三十年来，随着人口老龄化，以及吸烟、饮食等生活方式因素，胰腺癌发病率不断增加,2012上海国际胰腺癌论坛,1. Jemal A, et al. CA Cancer J Clin. 2007;57:43-66.,胰腺癌: 临床存在的问题,在美国，胰腺癌占每年恶性肿瘤发病率的3（死亡率占6）1 胰腺癌的发病率和死亡率维持稳定 死亡率与发病率相平行 2010: 43,140 新发病例；36,800 死亡病例 长期生存者极少 对联合治疗的反应差 手术后复发率高 5年生存率: 2%,胰腺癌的预防：早诊困难，预后差,1. Geer RJ, et al. Am J Surg, 1993;165:68-72; 2. Willett CG, et al. J Clin Oncol, 2005,23:4538-45,中位 OS 6 个月,胰腺癌国内现状,中国抗癌协会胰腺癌专业委员会 14家大医院 2340例 可手术切除胰腺癌 1年生存率 54.36% 3年生存率 13.47% 5年生存率 8.47% J Clin Oncology 2003,诊治现状: 困难与机遇并存,早期诊断困难，有待于新技术的突破 肿瘤标记物 内镜 超声 功能影像学 CTC CtDNA 根治性手术切除：提高长期生存率的希望 综合治疗：外科手术切除，结合化疗、放疗、免疫治疗、内分泌治疗、中医治疗、基因治疗等,18 F-FDG PET-CT 在胰腺癌中的作用,PET-CT 检查能对18FDG异常浓聚病灶进行准确定位，同时还能显示病灶与周围组织结构的关系。此外，全身PET-CT检查对于淋巴结和远处转移病灶有很高的检测率，能提高肿瘤分期的准确性。 PET-CT 诊断胰腺癌的敏感性、特异性和准确性分别为84% 100%、66. 7% 94% 和83. 9% 94%，而CT 分别为75% 93%、21% 88. 8% 和73. 1% 81. 3% PET 显像对肿瘤的疗效评价主要是根据肿瘤组织对18FDG 的摄取变化，由于功能变化常先于形态学变化，因此肿瘤部位18 FDG 摄取的减少能够早期反映疗效。 患者的血糖水平对18 FDG PET 诊断准确性有一定影响。高葡萄糖耐量或糖尿病患者，由于血清葡萄糖升高，通过竞争性抑制的作用导致18 FDG 在肿瘤部位的摄取降低，从而引起假阴性率上升,癌症进展2011 年5 月第9 卷第3 期,胰腺癌的内镜诊治,超声内镜( endoscopy ultr asound, EUS) EUS 在检查小胰腺癌时比CT 和MRI 准确, 最小可检查出直径仅5 mm 且其他方法无法检出的胰腺肿块 EUS 下细针穿刺检查: 对胰腺癌诊断的敏感性、特异性、准确率分别为92. 6% ( 95% CI 87. 20 95. 96) 、88. 6% ( 95% CI 74. 64 95. 64) 及91. 8% ( 95% CI 87. 2494. 81) , 而较轻并发症发生率不到2% , 没有严重并发症 ERCP 结合内镜下活检, 对胰腺癌的定性诊断具有决定性意义, 特别是对波及乳头的胰腺癌的诊断准确率可达100% 内镜下胰管支架置入术:置入胰管支架后, 60% 病例疼痛完全缓解, 20% 50% 病例可减少止痛剂量 解除黄疸：十二指肠镜下先行ERCP, 然后置入SEMS, 已经显示出显著疗效, 其成功率高, 引流效果好, 可显著延长患者生存期,中国普外基础与临床杂志2010 年10 月第17 卷第10 期,不可切除胰腺癌的新辅助治疗,手术治疗的标准,基线可切或局晚期胰腺癌新辅助治疗的优势,支持术前应用放化疗的因素有 1.胰十二指肠切除术后常见沿肠系膜上动脉右侧边界的肉眼或显微镜下阳性切缘提示单纯手术可能对于局部肿瘤的控制并不充分 2.放化疗在术前进行术后恢复不会影响综合治疗实际上1/4以上的患者因手术并发症或术后恢复延迟而不能按计划完成辅助治疗 3.术前放化疗时肿瘤细胞中含氧量高因此其效果优于术后放化疗 4.通过放化疗后的重新分期可使已有播散的患者免于接受无治疗意义的开腹手术减少了总体治疗时间 5.早期确定对化疗的疗效可以使那些对化疗无效的患者避免不必要的毒副作用,以吉西他滨为基础新辅助同期放化疗试验,治疗方案： - 化疗：吉西他滨400/每周1次，连用7次 - 放疗：外照射30Gy/10次 分割量3 Gy/次，第2-3周,EBRT：External Beam Radiation Therapy，外照射放疗,Evans D et al, J Clin Oncol. 2008 ; 26(21):3496-3502.,新辅助同期放化疗延长手术患者的生存期,研究结果,Evans D et al, J Clin Oncol. 2008 ; 26(21):3496-3502.,注：完成新辅助后，73例患者可接受手术治疗，其余发现更晚期的疾病不能接受手术治疗,Alliance A021101: Study Design,Multicenter pilot study1 Primary endpoints Accrual Rate of preoperative treatment-related toxicity or delay Rate of completion of all planned preoperative and operative therapy,Pts with borderline resectable pancreatic cancer by Intergroup definition (N = 22),mFOLFIRINOX 2 mos,1. Katz MHG, et al. ASCO 2015. Abstract 4008. 2. Katz MHG, et al. Ann Surg Onc. 2013;20:2197-2203.,50.4 gy EBRT + Capecitabine,Surgery + Gemcitabine 2 mos,No evidence of disease progression,Alliance A021101: Baseline Characteristics,Accrual accomplished early with 13 of 14 sites enrolling 1 pt,Katz MHG, et al. ASCO 2015. Abstract 4008.,Alliance A021101: mFOLFIRINOX Preoperative AE,mFOLFIRINOX Grade 3 AE in 50% of pts Grade 4 AE: n = 1 Dose reductions of mFOLFIRINOX: n = 9 (41%) Treatment delays: n = 10 (46%) Median treatment delay: 1 wk (range: 0.57-3.86 wks) Treatment omissions: n = 1 (0.5%),Katz MHG, et al. ASCO 2015. Abstract 4008.,Alliance A021101: Capecitabine-XRT Preoperative AE,Capecitabine-XRT: grade 3 AEs in 36% of pts Lymphopenia most common event: n = 3 (14%) Other events experienced by n = 1 pt: increase in alkaline phosphatase, bilirubin, AST, or ALT; glucose intolerance; hyperglycemia; HTN; nausea; vomiting; leukopenia; paralytic ileus; metabolism disorder; nutrition disorderother Dose reductions: n = 1 (5%) Treatment delay: n = 1 (5%) Delay 1.6 wks Treatment omissions: n = 3 (14%) Radiation interruptions: n = 5 (24%),Katz MHG, et al. ASCO 2015. Abstract 4008.,Alliance A021101: Surgery, Pathology, and AEs,Among 15 pts undergoing surgery 80% (n = 12) with portal vein resection 27% (n = 4) with hepatic artery resection R0 resection in 93% N0 status in 67% of pathologic specimens 5% residual tumor cells in 47% Complete pathologic response in 13% 1 death occurred within 90 days of surgery,Katz MHG, et al. ASCO 2015. Abstract 4008.,Alliance A021101: Best Preoperative Response,*Local progression but kept on protocol, n = 1; metastases, n = 1.,Katz MHG, et al. ASCO 2015. Abstract 4008.,新辅助治疗中的问题,胰腺癌的新辅助治疗目前面临一些潜在的障碍 1.通过常规的影像学检查评估疗效存在问题，其原因是治疗诱导的纤维化增大了测量肿瘤的难度。 2.局部进展期胰腺癌多种治疗方式的疗效不等，进行比较很困难，主要原因是胰腺的影像学检查及体积测量存在相当的难度 3.在治疗前需要获得组织学诊断常用方式内镜超声引导细针穿刺活检实施存在一定困难 4.在患者等待接受或接受新辅助治疗的过程中有时还需要进行长期的胆道减压以预防病情的进展 5.多数新辅助治疗方案毒副作用较大50%左右的患者需要住院治疗 目前尚未有成熟临床试验结果可以借签,新辅助治疗我们的经验,迄今为止局晚期胰腺癌唯一达到临床CR且能保存体力耐受手术的治疗方案为白蛋白结合型紫杉醇联合S1，所以我们的经验新辅助治疗以此方案为最佳，推荐方案为： 白蛋白结合型紫杉醇100mg day 1,8,15 S1 80mg/m2,po,bid day1-5,8-12,15-19 28天为一周期，化疗3-4周期后大剂量超分割放疗，观察6周以后决定手术与否。 联合放疗可选的方法为Cyber nife或伽玛刀大剂量分割方式 由于美国没有上市S1，所以没有类似的经验 需要临床进一步研究,可切除胰腺癌治疗,辅助治疗的角色?,辅助治疗中局部和全身治疗模式的理论基础 手术失败（如疾病复发）常见 80% 的患者术后12个月内出现疾病进展1,2 疾病进展在局部和远处位点均可发生 单独手术切除病人5年生存率仅有8%,1. Mu DQ, et al. World J Gastroenterol. 2004;10:906-909. 2. Shibata K, et al. Pancreas. 2005;31:69-73.,辅助放化疗: 长久以来缺乏共识,GITSG1 化放疗序贯5-FU化疗维持1年获得生存的提高，但是： 研究提前终止 入组极缓慢（8年仅43例） EORTC2 5-Fu联合放疗无生存获益，但该研究没有使用化疗维持,1. Kaiser MH, et al. Arch Surg. 1985;120:899-903. 2. Klinkenbijl JH. Ann Surg. 1999;230:776-782.,1. Neoptolemos JP, et al. NEJM. 2004;350:1200-1210. 2. Oettle H, et al. J Am Med Assoc. 2007;297:267-277.,辅助化疗 两项临床试验证明可获益,ESPAC-11 N = 289 (4-臂研究，22区组设计，该研究同时也评估了联合化放疗) 观察组 vs. 单纯化疗组(5-FU/LV) (Mayo) 5年生存率: 8% vs. 21% (P = .009) CONKO-0012 N = 368 观察 vs. 吉西他滨 (d1, 8,15，q4w，6m) 无疾病生存(DFS): 6.9 vs. 13.4 m 5年DFS: 5.5% vs. 16.5%,辅助化疗 单纯辅助化疗：两项研究均提示生存显著获益,总生存（OS）,无疾病生存（DFS）,Months,Cumulative Disease Free Survival,100%,75%,50%,25%,0%,84,72,60,48,36,24,12,0,观察,吉西他滨,Oettle H, et al. J Am Med Assoc. 2007;297:267-277.,0,100%,75%,50%,25%,0%,12,24,36,48,60,72,单纯化疗,观察,Months,Survival (%),ESPAC-1,CONKO-001,Neoptolemos JP, et al. NEJM. 2004;350:1200-1210.,胰腺癌，接受潜在治愈性手术者 (N = 289),观察 (n = 69),化放疗 20 Gy 2 周 5-FU 500 mg/m2 d1-3/放疗疗程 x 2 cycles (n = 73),化疗 LV 20 mg/m2 + 5-FU 425 mg/m2, D 1-5, q28d x 6 cycles (n = 75),联合化放疗 化放疗序贯化疗，剂量同上 (n = 72),Neoptolemos JP, et al. NEJM. 2004;350:1200-1210.,辅助放化疗,ESPAC-1,中位生存 未放疗: 17.9 months 化放疗: 15.9 months,HR: 1.28 (95% CI: 0.99-1.66); P = .05,Neoptolemos JP, et al. NEJM. 2004;350:1200-1210.,辅助放化疗 辅助化放疗：中位生存低于未放疗者,0,100,75,50,25,0,12,24,36,48,60,72,月,生存，,化放疗,未放疗,ESPAC-1,辅助化疗药物的选择？,吉西他滨 vs. 5-FU？ ESPAC-3: 国际多中心、开放、随机、对照、III期研究,Neoptolemos JP, et al. J Clin Oncol 2009; 27(18 Suppl.): Abstract LBA4505,5-FU/LV LV 20mg/m2,iv, 5-FU425mg/m2, d1-5, q28d, 6周期 N=330,吉西他滨 吉西他滨1000mg/m2, d1,8,15, q4w, 6周期 N=330,R0/R1术后的胰腺腺癌和壶腹癌患者 N=990,观察* N=330,分层因素：中心、 肿瘤类型、切缘,首要终点：OS 次要终点： PFS 毒性 QoL,*注：由于ESPAC-1和CONKO-001的阳性结果，研究过程中基于伦理上的考虑关闭了观察组,ESPAC-3 研究结果,两组疗效无显著差异 5-FU/LV vs. 吉西他滨 中位总生存分别为23.0 vs. 23.6m (p=0.39) 安全性、依从性、剂量强度、严重不良事件方面，吉西他滨组更优 胃炎发生率 10.0% vs. 0% 腹泻发生率 13% vs. 2% 吉西他滨组血小板减少较高 重要的III期研究，没有显示出两者疗效的显著差异 晚期胰腺癌化疗的探索再次回到原点？,Neoptolemos JP, et al. J Clin Oncol 2009; 27(18 Suppl.): Abstract LBA4505,JASPAC-01 试验设计,随机、III期、开放、多中心研究,JASPAC-01 患者处置,全分析集：378例患者,JASPAC-01 总生存,Phase III ESPAC-4: Adjuvant GEMCAP vs GEM in Resected Pancreatic Cancer,Primary endpoint: OS Secondary endpoint: toxicity, RFS, 2- and 5-yr survival, and QoL,Pts with pancreatic ductal adenocarcinoma undergoing macroscopic R0 or R1 ( 1 mm any surface) resection, WHO PS 2, no prior or concurrent malignancies, life-expectancy 3 mos (N = 730),Follow-up every 3 mos from randomization until death,Gemcitabine 1000 mg/m2 Days 1, 8, 15 for 6 cycles + Capecitabine 1660 mg/m2/day 21/28 days (n = 364),Gemcitabine 1000 mg/m2 Days 1, 8, 15 for 6 cycles (n = 366),Slide credit: ,Neoptolemos JP, et al. ASCO 2016. Abstract LBA4006.,Slide credit: ,ESPAC-4: Baseline Characteristics,Trial was stopped early by Independent Trial Steering Committee due to efficacy Median follow-up of alive patients: 43.2 mos (95% CI: 39.7-45.5),Neoptolemos JP, et al. ASCO 2016. Abstract LBA4006.,No difference in treatment-related serious AEs between treatment arms 24% with GEMCAP vs 26% with gemcitabine; 2df1 test P .05,ESPAC-4: Toxicity,Slide credit: ,Neoptolemos JP, et al. ASCO 2016. Abstract LBA4006.,*Exploratory analysis: Fishers exact test,ESPAC-4: Survival,Greatest benefit with GEMCAP and R0, but treatment benefit evident even with R1 resection,Slide credit: ,Neoptolemos JP, et al. ASCO 2016. Abstract LBA4006. Reproduced with permission.,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,OS (%),Mos From Randomization,60,0,10,20,30,40,50,Gemcitabine Gemcitabine-Capecitabine,HR: 0.82 (95% CI: 0.68-0.98) 2 (1): 4.61; P = .032,Median S(t): 25.5 mos (95%CI: 22.7-27.9) Median S(t): 28.0 mos (95% CI: 23.5-31.5),Pts at Risk, n GEM GEMCAP,366 364,9 19,302 328,207 219,109 139,61 83,27 50,Adjuvant GEMCAP vs GEM in Pancreatic Cancer: 5-Year OS in ESPAC Studies,Slide credit: ,Neoptolemos JP, et al. ASCO 2016. Abstract LBA4006.,*Stratification factor: resection margin status. Stratification factors: resection margin status and country.,辅助治疗现状: 仍具有广泛争议,各项III期研究 基线特征差异大 质控差 手术问题 术后分期不一致 尽管如此 NCCN专家组的共识： 选择单纯化疗时，多数患者优先考虑吉西他滨（耐受性好） 选择联合化放疗时，吉西他滨需在5-FU为基础的化放疗之前使用 由于美国没有上市S1，没有采信日本的研究结果，目前中国的临床实践推荐S1用于胰腺癌的辅助治疗,不可手术胰腺癌的治疗,晚期胰腺癌全身治疗,传统细胞毒药物 5-FU 吉西他滨 联合用药 靶向治疗 表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂 抗血管生成药物,吉西他滨 vs 5-FU 治疗不可切除胰腺癌: 试验设计,吉西他滨 1000 mg/m2 每周 x 7周, 休息1周, 继之 每周 x 3周 ，4周方案 (n = 63),5-FU 600 mg/m2 每周使用 (n = 63),未治疗的、不可切除胰腺癌患者(75% IV期), KPS 80, 吗啡 10 mg/d, MPAC 疼痛强度评分 20 (N = 126),Burris HA, et al. J Clin Oncol. 1997;15:2403-2413.,主要研究终点：CBR（疼痛、PS评分和体重的合成分数） 次要研究终点：RR、TTP、OS,Log-rank test,P = .0009,吉西他滨(n = 63) 5-FU (n = 63),1年生存率(1YRS) 吉西他滨: 18% 5-FU: 2%,中位总生存(mOS) 吉西他滨: 5.65 months 5-FU: 4.41 months,Burris HA, et al. J Clin Oncol. 1997;15:2403-2413.,吉西他滨 vs 5-FU 治疗不可切除胰腺癌: 结果,0,100,2,4,6,8,10,12,生存时间（月）,% 患者生存,14,16,18,20,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,吉西他滨 vs 5-FU 治疗不可切除胰腺癌: 结果,吉西他滨组 vs 5-FU 组 临床获益率（CBR） :23.8% vs 4.8% (P = .002) 中位生存时间（MST）: 5.7 vs 4.4 months (P = .003) 1年生存率（1YRS）: 18% vs 2%,Burris HA, et al. J Clin Oncol. 1997;15:2403-2413.,吉西他滨联合细胞毒药物,多种已评估的药物 铂类 紫杉类 拓扑异构酶抑制剂 氟尿嘧啶(口服和静脉) 大型，有计划性，随机临床试验,预后无显著提高！,吉西他滨联合化疗,1. Rocha Lima CM, et al. J Clin Oncol. 2004;22:3776-3783. 2. Oettle H, et al. Ann Oncol. 2005;16:1639-1645. 3. Louvet C, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3509-3516. 4. Colucci G, et al. Cancer. 2002;94:902-910.,吉西他滨联合卡培他滨,*Gemcitabine 1000 mg/m2 weekly 2 q3 weeks; capecitabine 1300 mg/m2/day x 14 q3 weeks.,Hermann R, et al. J Clin Oncol 2007; 25:2212-2217.,吉西他滨联合卡培他滨,相对于Herrmann的研究，该研究吉西他滨与卡培他滨剂量强度均较高 吉西他滨联合卡培他滨较单用吉西他滨，显著提高了有效率，延缓复发时间，但是总生存期的延长没有统计学意义。,Cunningham D, et al. J Clin Oncol 2009; 27: 5513-5518.,Gemcitabine 1000 mg/m2 weekly 3 q4 weeks; capecitabine 1660 mg/m2/day for 21 days q4 weeks.,吉西他滨联合卡培他滨meta分析,结合三项临床研究的meta分析提示： 总人群（935例患者）中吉西他滨联合卡培他滨的疗效具有优势,Cunningham D, et al. J Clin Oncol 2009; 27: 5513-5518.,晚期胰腺癌联合化疗：现状,获益少 Meta分析阳性结果 各项独立研究的阴性结果 可选择的治疗策略 潜在更有效的药物 vs. 进一步研究化疗药物的联合使用,不含吉西他滨联合化疗的探索: PRODIGE 4/ACCORD 11 III期研究,ASCO 2010 T. Conroy, et al., Abstract # 4010,吉西他滨 1000 mg/m2 q.w, 7/8w, 之后d1, 8, 15, q4w,FOLFIRINOX 奥沙利铂85 mg/m2,d1+伊立替康180mg/m2,d1 +甲酰四氢叶酸400mg/m2,d1+ 5-FU400mg/m2,d1推注, 2400mg/m2,46h,civ, q2w,细胞学或组织学确诊的局部晚期或转移性胰腺癌 ECOG PS 0-1 既往未用化疗或腹部放疗 年龄18-75岁,首要终点：OS 次要终点：ORR，毒性，PFS，QOL,PRODIGE 4/ACCORD 11 生存,中位随访时间为26.6个月(95% CI: 20.5-44.9),ASCO 2010 T. Conroy, et al., Abstract # 4010,PRODIGE 4/ACCORD 11 毒性,ASCO 2010 T. Conroy, et al., Abstract # 4010,PRODIGE 4/ACCORD 11 毒性 (2),ASCO 2010 T. Conroy, et al., Abstract # 4010,FOLFIRINOX: 新的治疗标准？,质疑： 试验入组患者选择性较强：转移性疾病，PS0-1，因只有约1/3的患者为胰头癌而推测有支架置入的患者比例偏低 两组患者的疾病特征并不完全一致，吉西他滨组肺转移患者比例更多(28.7% vs. 19.5%, p=0.049) 需要关注FOLFIRINOX方案的毒性 患者有3-4级乏力 3-4级中性粒细胞减少发生率46%(5.4%粒缺性发热) 考虑仍需谨慎！,ASCO 2010 T. Conroy, et al., Abstract # 4010,白蛋白结合型紫杉醇(nab-paclitaxel, Abraxanea),SPARC蛋白(Secreted protein, acidic and rich in cysteine) 在胰腺癌细胞及周围间质中高表达 既往研究显示SPARC蛋白与胰腺癌预后不良相关1 白蛋白结合型紫杉醇(nab-paclitaxel) 2 通过白蛋白与肿瘤血管壁上的白蛋白受体(Gp-60)结合，释放入肿瘤微环境中 通过白蛋白-SPARC蛋白结合，提高紫杉醇在肿瘤部位的聚集，为靶向杀伤提供了可能,Infante JR, et al. J Clin Oncol 2007; 25:319-25. J. Natl. Cancer Inst. 2004; 96:90-1,Nab-paclitaxel,I/II期研究: nab-paclitaxel联合吉西他滨显示出临床获益1 中位PFS: 6.9m 中位OS: 10.3m SPARC表达与缓解率提高相关 Hopeful signal? 白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨联合用药方案治疗晚期胰腺癌前景良好，SPARC表达阳性与治疗的疗效有关，需进一步进行大样本临床研究证明,Von Hoff DD, et al. J Clin Oncol 2009; 27(15 Suppl):Abstract 4525.,Nab-paclitaxel,II期研究: nab-paclitaxel二线、单药治疗晚期胰腺癌1 临床获益率(CBR): 37% 6个月OS: 57.9% 中位OS: 7.3m 样本量少 (N=29) A ongoing phase III trial of gemcitabine +/- NP in the first-line therapy of advanced pancreatic cancer will further explore the role of NP in pancreatic cancer as well as the role of SPARC expression as a possible biomarker of response,需要前瞻性、III期对照试验证实,Hosein PJ, et al. J Clin Oncol 2010; 28(15 Suppl):4120.,CA040: 吉西他滨联合 Abraxane 治疗晚期胰腺癌的 I / II期研究,Von Hoff et al. JCO 2011,试验目标全部达成: 剂量选择, 疗效, 安全性和生物标志物,试验设计：3x3 的 I 期研究后接单组 II 期研究,ABX 100 mg/m2,ABX 125 mg/m2,ABX 150 mg/m2,加吉西他滨1,000 mg/m2,A + G 方案于第1、8、15天给药，每28天一个周期； I 期研究: 标准 3 x 3 设计,N=20, 由于混杂因素，该队列患者数经过扩展,N=44, 此剂量被定为 MTD 并将此队列扩展进入II 期研究,N=3, 一例剂量限制性毒性 (感染),I 期部分的目标： 找到 A+G 方案的MTD 初步疗效和安全性数据,II 期部分的目标： 进一步用 MTD 剂量方案治疗的疗效与安全性 PET 评估，SPARC，CA199,125 mg/m2 队列的疗效结果,中位生存期 12.2 个月,CR: 0 PR: 48% SD: 20% PD: 16% DCR: 68%,PET 扫描: 代谢性缓解与生存,根据 EORTC 标准，由一位独立研究者每 6 周进行一次 PET扫描评估 完全代谢性缓解的患者与不完全代谢性缓解的患者之间存在显著的 OS 差异：20.1 月 vs 10.2 月 (p=0.01),SPARC 与生存,SPARC 在很多肿瘤中是一个预后差的因子。同时 SPARC 表达在 A+G 方案治疗胰腺癌中似乎是一个 OS 的独立预测性因子 观察到 SPARC 高表达的患者的 OS 相比较 SPARC 低表达的患者显著延长： 17.8个月 vs 8.1个月 (p=0.0431) 此外，与生存显著相关的是基质内SPARC (p=0.013)，而不是肿瘤细胞内 SPARC (p=0.15),CA199 与生存,到达 CA199 水平下降最大值的中位时间是 89 天 在所有患者和 125 mg/m2 队列中，CA199 水平改变最大程度的中位值是 91%,临床前研究,人类胰腺癌细胞被移植到裸鼠上，然后进行四组治疗：对照、A、G、A+G。A、G、A+G 组的肿瘤退缩率分别为 24%, 36% 和 55% A+G 组的肿瘤内吉西他滨浓度较单独 G 治疗组升高 2.8 倍,A + G 治疗消除基质纤维增生的特性得以证实：癌性增生腺体“背靠背”排列，中间仅有胶原束相隔,小结,Abraxane 在联合吉西他滨方案中的最大耐受剂量是 125 mg/m2 A+G 组的 12.2 个月 总生存期是迄今为止报道的最长，包括最近报道的 FOLFIRINOX 方案研究 11.1 个月的总生存期 Abraxane 联合吉西他滨的安全性可接受、可管理 首次研究了 PET 扫描在胰腺癌中对结果评估的意义并显示与 OS 的关系 生物标志物研究显示 SPARC 和 CA199 与 OS 的关系，特别是基质 SPARC 可作为预测性标志物 临床前研究显示基质消除可能促进肿瘤中吉西他滨浓度的增加。本试验与最近报道的 hedgehog 研究一起，提示针对基质的疗法可能是胰腺癌治疗的新策略,CA046 每周纳米白蛋白紫杉醇联合吉西他滨对比吉西他滨单药治疗转移性胰腺腺癌的随机 III 期研究(MPACT),DD Von Hoff, T Ervin, FP Arena, EG Chiorean, J Infante, M Moore, T Seay, SA Tjulandin, W Ma, MN Saleh, M Harris, M Reni, RK Ramanathan, J Tabernero, M Hidalgo, E Van Cutsem, D Goldstein, X Wei, J Iglesias, MF Renschler, nab is a registered trademark of Celgene Corporation. Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,1:1, 根据 by KPS, 地区, 肝转移分层,计划入组 N = 842 IV 期 未经针对转移性疾病的治疗 KPS 70 可测量疾病 总胆红素 ULN,纳米白蛋白紫杉醇 125 mg/m2 IV 每周一次，连用3周歇一周 + 吉西他滨 1000 mg/m2 IV qw 3/4 weeks,吉西他滨 1000 mg/m2 IV 每周一次，连用7周歇一周 然后每周一次，连用3周歇一周,73,主要终点: OS 次要终点: 独立评估的 PFS 和 ORR (RECIST) 安全性和耐受性 CTCAE v3.0,发生 608 次事件时，可提供 90% 的效能检测 OS 的 HR = 0.769 (双侧 = 0.049) 一次无效性中期分析 治疗直至进展 每 8 周进行 CT 扫描,CT, computed tomography; KPS, Karnofsky performance status; NCI CTCAE, National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events; RECIST, Response Criteria In Solid Tumors; ULN, upper limit of normal.,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,研究设计,74,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,Gem, gemcitabine; KPS, Karnofsky performance status; nab-P, nab-paclitaxel.,基线特征,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,75,Gem, gemcitabine; nab-P, nab-paclitaxel.,总生存,后续治疗对 OS 的影响,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,5-FU, 5-fluorouracil; FOLFIRINOX, 5-FU + leucovorin + irinotecan + oxaliplatin; Gem, gemcitabine; nab-P, nab-paclitaxel.,76,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,77,独立评估的 PFS,78,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,a Includes CR + PR + SD 16 weeks. CR, complete response; Gem, gemcitabine; nab-P, nab-paclitaxel; PR, partial response; SD, stable disease.,缓解率,14,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the