临床医学B细胞淋巴瘤的规范诊疗.ppt

B细胞淋巴瘤的规范诊疗,通州人民医院血液科,B细胞肿瘤WHO分类,慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴 细胞性淋巴瘤 B-幼淋巴细胞性白血病 淋巴浆细胞性淋巴瘤 脾边缘区淋巴瘤 毛细胞性白血病 浆细胞骨髓瘤 骨的孤立性浆细胞瘤 骨外浆细胞瘤,MALT淋巴瘤 淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤 滤泡性淋巴瘤 套细胞淋巴瘤 弥漫性大B细胞淋巴瘤 纵隔（胸腺）大B细胞淋巴瘤 血管内大B 细胞淋巴瘤 原发性渗出性淋巴瘤 Burkitt淋巴瘤/白血病,前体B细胞肿瘤 前体B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤,成熟B细胞肿瘤,主要类型的地区分布特点,规范化诊断与治疗,规范化诊断 病理诊断 临床分期 预后因素 分层治疗 如何分层及选择治疗途径 一线与二线治疗 造血干细胞移植 维持治疗 治疗相关问题的处理 乙肝患者的免疫化疗 肿瘤溶解综合症,目前诊疗中常见问题,一：诊断过程不严谨，缺乏足够资料，导致误诊 非淋巴瘤误诊为淋巴瘤 淋巴瘤长期无法确诊 淋巴瘤分型错误，治疗选择不当 二. 治疗策略不当 未按分层原则选择最优治疗途径 随意更改标准方案的药物品种，剂量 不按照规定时间周期进行治疗,目前诊疗中常见问题,三：不及时评估疗效 耐药患者未能及时更改治疗策略，失去最佳治疗时机 对个体的化疗敏感性无准确把握，容易导致过度治疗或治疗不足 四：部分患者接受过度治疗 一线治疗已结束并获得完全缓解的患者继续进 行无指征的化疗 对部分耐药的难治患者进行无目的性的盲目化疗,目前诊断中需要注意的问题,一：诊断取材 细针穿刺检查结果不能单独作为诊断依据 淋巴结活检需要取得带包膜的完整淋巴结 尽可能不取腹股沟淋巴结活检 二：结合病理检查外的其它辅助检查 流式细胞学 细胞遗传学 基因表达谱,治疗中需要注意的问题,一：按照循证医疗原则对患者合理分层治疗 二：个体化治疗不是随意化治疗，而是根据个体 情况不同，按照循证医疗原则，结合个体情 况，选择合理治疗途径 三：治疗时应兼顾疗效与不良反应，短期及长期 利益，既要避免治疗不足，也要避免过度治疗,B细胞淋巴瘤的规范诊疗流程,一：明确病理诊断 类型、亚型 二：根据危险因素进行分层 分期分组、预后指数 三：患者状况评估 体力状况、并发症、重要脏器功能、经济状况、治疗意愿 四：选择恰当治疗方案 五：定期评估治疗反应，根据疗效进行调整 六：治疗完成后定期随访 七：维持治疗?,滤泡性淋巴瘤(FL),FL临床特点, 中老年人，中位年龄59岁，男女 11.7 浅表淋巴结无痛性逐渐增大 常累及脾、骨髓、外周血、口咽环 和胃肠道 2/3患者为临床-期 5年生存率72%,FL形态学,肿瘤细胞 中心细胞，中心母细胞 组织结构 滤泡+/-弥漫性区域,FL免疫表型,CD10+, bcl-6+, bcl-2+, CD23+/-, CD43-,CyclinD1-, CD5- CD20+, CD79a+,FL遗传学, T(14;18)(q32;q21) 70-90% Bcl-6基因重排 5-15%,FL病理报告,应包括 肿瘤性滤泡的比例 滤泡为主 滤泡75% 滤泡-弥漫混合 滤泡 25%75% 弥漫为主性 滤泡25% 分级（依据肿瘤性滤泡内CB数） 1 5CB/HPF 2 6-15CB/HPF 3a 15CB/HPF，混有一些CC 3b 只有CB 如有弥漫大B细胞淋巴瘤区域，应注明比例,FL分级问题,分级是FL唯一的病理学预测指标 FL-IIIb级更接近DLBCL（二者预后无显著性差异） FL-IIIb少见（占FL-III级的25%） FL-IIIb治疗采用DLBCL方案,FL预后因子,GELF标准 受累淋巴结区3个，直径3cm 任何淋巴结或者结外瘤块直径7cm B症状 脾脏肿大 胸腔积液或者腹水 白细胞5.0109/L）,FLIPI 年龄 60岁 Ann Arbor 分期 IIIIV期 血红蛋白水平 正常上限 受累淋巴结区数量 5,FL （1-2度）:治疗指征,入选临床试验 有B症状 自身免疫性血细胞减少 危及重要脏器功能 大肿块 至少6个月肿瘤持续进展 患者希望治疗,FL治疗原则,/期 RT 30-36Gy(受累野和扩大野 ) 化疗RT 观察 IIx 、 、期 无治疗指征观察等待 有治疗指征 局部放疗（减轻局部症状） 或一线治疗 或临床试验,2008 NCCN,单纯化疗治疗FL,无论使用何种化疗方案，均不能改善FL患者的总生存 滤泡性淋巴瘤骨髓受累较多，化疗不能彻底清除骨髓中肿瘤细胞 单纯化疗不能使bcl-2/IgH+细胞转阴，即不能获得分子学缓解 80-90年代，滤泡性淋巴瘤的治疗策略：观望等待(watch&wait)，直至疾病进展,2005ASH会议首次发表,免疫化疗可以显著延长初治FL患者的总生存 M39021研究: R-CVP vs.CVP GLSG(德国低度淋巴瘤研究组)2000研究: R-CHOP vs. CHOP M39023研究R-MCP vs. MCP,3个显示免疫化疗改善滤泡性淋巴瘤的 长期生存 的随机对照临床试验,Herold M, et al.Ann Oncol 2005; 16(Suppl.5):V51-21(Abs.60),Hiddemann W, et al.Blood 2005;106:Abs.3725-32,Solal-Celigny, et al. Blood 2005;106:Abs.350,美罗华改变了FL的临床病程1,2,美罗华改变了FL的治疗,1. Fisher R, et al. J Clin Oncol 2005; 23:84478452. 2. British Columbia Cancer Agency data.,时间(年),0,10,15,20,25,5,0.8,0.6,0.4,0.2,0,1.0,19982006,198997,198088,OS,病人的治疗将会受到怎样的影响?,BCCA data,利妥昔单抗一线治疗滤泡性淋巴瘤,历史数据显示化疗不能延长总生存 美罗华显著提高临床疗效 # 提高缓解率, 尤其是完全缓解率 # 延长无进展生存/无失败生存, 总生存时间（OS） 为FL患者带来显著的生存益处 # 美罗华一线治疗FL，有效获得临床和分子生物学双重缓解，为FL患者提 供显著的生存益处,滤泡性淋巴瘤推荐治疗方案,一线方案 苯达莫司丁+美罗华 CHOP +美罗华 CVP +美罗华 fludarabine +美罗华 FND +美罗华 放射免疫治疗 美罗华 CTX 苯丁酸氮芥,二线方案 化疗-免疫治疗（如一线治疗） FCM +美罗华 自身移植 异基因移植 放射免疫治疗,滤泡性淋巴瘤的维持治疗,滤泡性淋巴瘤容易反复复发或长期不缓解 治疗后缓解时间随复发次数增多而缩短 维持治疗的目的 随时间的延长提高疗效(PR CR) 保持并延长缓解状态，提高总生存时间(OS) 13 彻底清除微小病灶(MRD),延长无病生存时间(DFS),1Gallagher C, et al. J Clin Oncol 1986;4:147080 2Weisdorf D, et al. J Clin Oncol 1992;10:9427 3Montoto S, et al. Ann Oncol 2002;13:52330,利妥昔单抗维持治疗初治/复发FL,Hochster HS, et al. al.Blood 2005;106:Abs.349,van Oers al.Blood 2005;106:Abs.353,Ghielmini M, et al. Blood 2004;103: 44164423 .,新的NCCN指南关于滤泡性淋巴瘤的维持治疗,化疗后继以放射免疫治疗（1类）作为一线巩固或维持治疗 利妥昔单抗的维持治疗（2B类）,滤泡性淋巴瘤（1-2度）:疾病进展,疾病进展应排除转化（组织学证据） 尤在下列情况： LDH 单一病灶不成比例增大 结外病灶发展 镓摄入超过原有基线 新的B症状出现 发生转化以蒽环类药物为基础的治疗,组织学转化（弥漫性B细胞淋巴瘤）,临床试验 既往治疗 放免治疗 多种多样 广泛转化 化疗美罗华 放射治疗 姑息或支持治疗 既往未治 或很少治疗 局部转化 以蒽环类为基础 化疗+美罗华RT,弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）,DLBCL临床特点, 最常见的恶性淋巴瘤，西方国家占所有淋巴瘤 的3040%，亚洲人群发病率高于西方人群 任何年龄均可发生，高峰年龄6069岁， 男性稍多 起病多见为淋巴结无痛性增大，40%可原发于 结外 可原发或继发于其它小B细胞淋巴瘤 50%患者临床分期或期 总的5年生存率46%,DLBCL形态学,肿瘤细胞 中心母细胞，免疫母细胞， 浆母细胞或多叶核细胞 组织结构 弥漫性生长,DLBCL免疫表型,CD10+/-(40%),bcl-6+/-(60%) MUM-1-/+,CD138-/+ bcl-2+/-(50%), CD5-/+(10%) CD20+,CD79a+ CD23-,CD43-, CyclinD1- CD30+(间变性变型),DLBCL遗传学,t(3;14)(q27;q32) 35% t(14;18)(q32;q21) 2035% t(8;14)(q24;q32) 10%,DLBCL的基因分型,Rosenwald A, et al. N Engl J Med. 2002,GCB型,ABC型,OS比较,DLBCL最新分型,Arlie House, Virginia, in March 2007,国际预后指数 (IPI),所有患者：年龄60 IPI：低 0-1 LDH正常值 低中 2 PS 24 中高 3 或期 高 4-5 结外累及1个部位 患者60 或期 年龄调整IPI：低 0 PS 2-4 低中 1 LDH 正常值 高中 2 高 3,弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗,aaIPI2 aaIPI2,60 岁 60 岁,CHOP-DLBCL曾经的一线标准方案总生存率比较,Fisher et al. N Engl J Med. 1993;328:1002.,年,患者 死亡 3年生存预测 CHOP-21 226 88 54% m-BACOD 223 93 52 ProMACE-CytaBOM 233 97 50% MACOP-B 218 93 50%,0,1,2,3,4,5,6,生存率,(%),初治 DLBCL 18-60 岁 aaIPI 0,1 II-IV期 I期合并大包块,6 x 类CHOP(CHEMO) + 30-40 Gy (Bulk, E),6 x 类CHOP (CHEMO) + 美罗华 + 30-40 Gy (Bulk, E),随机,类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL (MInT研究),Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-91,Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-91,类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL (MInT研究),美罗华CHOP治疗初治年轻低危DLBCL 显示生存益处: 不增加化疗毒性 6疗程美罗华CHOP成为标准方案,CHOEP-14+R 或 HDT (MegaCHOEP)+R 治疗侵袭性B细胞淋巴瘤,德国高度淋巴瘤研究组MegaCHOEP方案研究:,初治侵袭性淋巴瘤 1860岁 aaIPI：23,CHOEP-14 8 + 6R,R,MegaCHOEP-21 4 +6R,CHOEP-14,MegaCHOEP-21 4,随访,Schmitz et al. Blood 2009 114: Abstract 404.,CHOEP-14+R 或 HDT (MegaCHOEP)+R 治疗侵袭性B细胞淋巴瘤,8 x CHOEP -14 + 6 x R 治疗初治年轻高危侵袭性B-NHL效果很好. 3年 EFS 和 OS 是至今报告中最好的。 MegaCHOEP + 6 x R 不优于传统方案 EFS 显著更差. 毒性较大,美罗华 375mg/m2 i.v. day 1 环磷酰胺 750mg/m2 i.v. day 1 长春新碱 1 .4mg/m2 i.v. day 1 阿霉素 50mg/m2 i.v. day 1 强的松 40mg/m2 p.o. days 15,Coiffier et al. N Engl J Med. 2002;346:235 Feugier et al. JCO 2005 Vol.23;1-10,欧洲成年淋巴瘤研究组-GELA发起了LNH98-5研究， 用以探索免疫化疗一线治疗老年DLBCL患者的有效与安全性,CHOP美罗华治疗初治老年DLBCL (LNH98-5研究) :试验设计,CHOP美罗华治疗初治老年DLBCL(LNH98-5研究) ：评估 (10年随访),Coiffier B, et al. J Clin Oncol. 2007;25:18S (8009),利妥昔单抗对于GCB或N-GCB都有效,Farinha ASH 2006, Abst. 816,IPI = 0,6 x R-CHOP,低危,8 R + 68 CHOP 21/14,高危,试验性密集治疗 (临床试验),8 R + 8 CHOP 21/14,60 岁,60 岁,60 岁,R-CHOP 或姑息,80岁 伴并发疾病,DLBCL 一线治疗路径,R-化疗,65 岁,CR/PR,SD/PD,65 岁,试验性治疗,姑息治疗,不适合,顽固性和首次复发路径,NCCN指南变化趋势,越来越强调利妥昔单抗的地位 I,II期 6xCHOP (03年) 6-8CHOPR (04/05年) 6-8CHOP+R (06年) III,IV期 6-8xCHOP+R(60) (03年) 6-8xCHOP+R(60) 6-8CHOPR (60) (04/05年) 6-8CHOP+R (06年) 放疗的地位降低,弥漫大B细胞淋巴瘤:随访,CR 每3个月随访2年 每6个月随访3年 PR 无反应 复发治疗 或进展,镓67和PET可判断CT扫描中残余病灶,随访,B细胞淋巴瘤与乙肝,HBsAg+ HBeAg+ HBeAg-,ALT 2ULN HBV DNA 1104-5,如何观察监测？ 监测ALT和HBV标志(HBV DNA) 前3个月每月1次；以后每3-6个月1次 肝硬化和HBeAg/HBVDNA阳性者可增加监测 HBsAg转阴；HBeAg转阴-；Anti-HBe转阳,治疗前1-6周至治疗后应用拉米夫定100mg po; 不用激素,NHL与病毒性肝炎的关系密切 HBsAg+BNHL患者并不禁用但需慎用美罗华免疫化疗 如何安全使用美罗华联合化疗？,B细胞淋巴瘤与乙肝,NCCN 推荐的乙肝治疗策略 一：所有的患者(不考虑诊断) 接受化疗或高剂量类固醇治疗 检测HBsAg ， HbcAb 如果任何一个是阳性, 作HB PCR基线测定 二：如果HBsAg 或HBcAb 阳性 首先用恩替卡韦0.5 mg 每天口服预防,化疗期间每月测定 HB PCR ,随后每3个月一次。 继续预防至少6个月或HB PCR检测不到(任何一个结果均可) 如果HBcAb 阳性 如果没有应用美罗华参照上述预防 如果没有其他治疗,监测 HB PCR 并且 如果变为阳性开始恩替卡韦或特效预防； 和,套细胞淋巴瘤（MCL）,MCL临床特点, 中老年人，中位年龄60岁，男女 241。 全身淋巴结肿大，常伴肝脾肿大和骨髓 累及 结外最常累及GI（淋巴瘤样息肉病） 80%患者临床或期 5年生存率27%,MCL免疫表型,CD5+,CD43+,CyclinD1+ CD23-,CD10-,bcl-6- CD20+,CD79a+,sIgM+/IgD+,MCL遗传学,t(11;14)(q13;q32) 7075%,临