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药品质量标准的制订,药物分析,第十五章 药品质量标准的制订 第一节 概述 一、制订药品质量标准的目的和意义 二、药品质量标准的分类及其制订,生产工艺 安全性 用药者生命安全 技术水平 影响 决定 设备条件 药品质量 必须统一药品质量标准 贮运 决定 保存 有效性 健康,二、药品质量标准的分类及其制订 （一）国家药品标准 中华人民共和国药典；药品标准 国家药品生产和管理的法典 药典委员会编纂出版 国务院药品监督管理部门颁布 收载品种要求：疗效确切，广泛采用，批量生产，质量水平较高，合理的质控手段,版次： 1953年（一册） 1963年， 1977年,1985年,1990年,1995年,2000年（二册），2005年（三册）。 一部：中药材；中成药；天然药物提取纯品；油脂。 二部：化学合成药（原料、制剂）；抗生素；生化药品；放射性药品；血清疫苗。,（二）临床研究用药品质量标准 新药研制单位制订，国家药品监督管理部门批准，临时性质量标准。 药品管理法规定：已在研制的新药，在进行临床试验或试用之前应先得到国家药品监督管理部门的批准。 使用范围和时间：仅在临床试验期间有效；仅供研制单位与临床试验单位使用。,（三）暂行或试行药品标准 临床试验 一类二类新药 报试生产时制订的药品标准 试用 “暂行药品标准” 执行两年，药品质量稳定 正式生产 “试行药品标准” 执行两年，药品质量仍然稳定 卫生部(SFDA)批准 部(局)颁标准 中国药典 四类、五类新药，“暂行药品标准”无,（四）企业标准： 药品生产企业自己制订 并用于控制其药品质量的标准 内部，非法定标准 法定标准：药典，药品标准(SFDA),两种情况 （1）检验方法尚不够成熟, 但能达到某种程度的质量控制。（2）高于法定标准的要求 增加检验项目；提高限度标准 作用：对保护优质产品本身，严防假冒。 国外较大的企业均有企业标准，对外保密。,三、制订药品质量标准与起草说明的原则 安全有效性 先进性 针对性 （毒副反应，疗效） 规定检测项目 （1） 本身 允许情况下，尽可能 （生产工艺、流通、 （2） 杂质 采用较先进的方法与 使用各个环节， （降解产物、中间体） 技术 了解影响药品质量的因素） 质量标准中很重要的 例：TLCHPLC 严； 更严； 稍宽 就是有关物质检查。 （内服）（注射用药 （外用药） 麻醉用药）,四、研究及制订药品质量标准的基础 （一）文献资料的查阅及整理 （二）对有关研究资料的了解 科研工作必须具备。,五、药品质量标准制订工作的长期性 临床前临床试生产生产 必需研究资料: 药效学；毒理学；临床研究资料；药品质量标准 （取得生产文号必须） 取得生产文号，存档备用。 “终身” 药品质量标准的制订是一项长期的，不断完善的研究工作。,质量标准草案 盐酸莫索尼定 Yansuan Mosuoniding Moxonidinum Hydrochloridum,C9H12ClN5OHClH2O 296.16 本品为4-氯-5-(2-咪唑啉-2-氨基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶盐酸盐。按无水物计算，含C9H12ClN5OHCl 不得少于98.5%。,【性状】 本品为白色结晶性粉末，无臭。 本品在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醚或氯仿中几乎不溶。 【鉴 别】 (1) 取本品1mg，加水2ml溶解后，加新制的5%亚硝基铁氰化钠溶液1ml，氢氧化钠试液2ml与碳酸氢钠1g，振摇后，溶液变为棕紫色。 (2) 取本品适量， 加0.01mol/L盐酸溶液制成每1ml中含0.03mg 的溶液， 照 紫外分光光度法测定 ( 中国药典2000年版 附录 IV A )，在222 nm与255nm的波长处有最大吸收。其吸收0.76与0.52。,(3) 本品的红外光吸收图谱与对照品的红外光图谱一致。 (4) 本品的水溶液显氯化物的鉴别反应( 中国药典2000年版 附录 III )。 【检查】 酸度 取本品 0.10g，加水10ml，依法测定 ( 中国药典2000年版附录VI H)，pH值应为 4.05.0。 溶液澄清度与颜色 取本品0.10g，加水10ml使溶解，溶液应澄清无色。,有关物质 照高效液相色谱法( 中国药典2000年版 附录VD ) 测定。 色谱条件与系统适应性试验： 用十八烷基键合硅胶为填料；量取水952ml，乙腈75ml，加入三乙胺1ml，用磷酸调节pH值至3.10.1为流动相；检测波长为254nm，理论塔板数，按盐酸莫索尼定色谱峰计算，应不低于1500。,测定法：精密称取供试品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml含盐酸莫索尼定1.0mg 的溶液为供试品溶液；精密称取盐酸莫索尼定供试品适量，加流动相溶解并稀释成每1ml 含盐酸莫索尼定15g的溶液为对照溶液。取对照溶液20l，注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使盐酸莫索尼定峰为满量程的10。再取供试品溶液20l，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成份盐酸莫索尼定色谱峰保留时间的两倍，供试品溶液如显示杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积。,水 分 取本品约0.1g，精密称取，照水分测定法（ 中国药典2000年版 附 录VIII M 第一法 ） 测定，含水分应为5.57.0% 。 重金属 取本品1.0g，加醋酸盐缓冲液 (pH 3.5) 2ml与水适量使溶解成25ml，依法检查( 中国药典2000年版 附 录VIII H 第一法)，含重金属不得过百万分之二十。,【含量测定】 取本品约 0.2g，精密称定，加冰醋酸 25ml，使溶解，加醋酸汞试液5ml，结晶紫指示液 1 滴，用高氯酸滴定液 (0.1mol/L) 滴定，至溶液显蓝色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液 (0.1mol/L) 相当于 27.81mg 的C9H12ClN5O HCl。,【类 别】 抗高血压药。 【贮 藏】 遮光， 密闭保存。 【制 剂】 盐酸莫索尼定片。,第二节 药品质量标准的 主要内容 一、名称 1 药品名称： 科学、明确、简短（24字为宜） 同类药物应尽量采用已确定的词干命名，使之体现系统性。 药品名称经卫生行政部门批准法定药品名称（通用名称） 莫索尼定可乐定,2.避免采用可能给患者以暗示的有关药理学、治疗学或病理学的药品名称。 3.外文名（拉丁名或英文名）：尽量采用WHO编订的国际非专利药名 （International Names for Pharmareutical Substances，简称INN） 不定期刊物主要推荐和介绍非专利药品名（英、拉、法、俄、西班牙五国文字的名称），介绍几个发达国家药典或有关资料的名称，并介绍命名的词干，词根等名称 制订一类新药的名称时可以参考。 制订二类以下新药名称时，应查阅该书收集的药名加以应用。,4. 中文名：尽量与外文名相对应：音对应，意对应。 中文正式名，查阅卫生部药典委员会编订的药名词汇中列的一些药物基团的通用词干 ，如已收载，应采用。 5. 化学名： 科学出版社：化学命名原则中国化学会，1984年 IUPAC：Nomenclature of Organic Chemistry 有机化学命名原则，1979年。 如有新版应按新版命名。,6无机化学药品 7有机化学药品： 化学名（简短） 音译名 8 天然药物提取物： 根据植物来源命名，属种。音译 9盐类药品：酸名列前，盐基列后。 10酯类药品： 酯，拉丁文atum，英文ate,11. 季铵类药品：氯、溴置于铵前。 12.放射性药品：碘125I化钠 13.沿用已久的药名： 不得轻易变动；必须改动，原用名副名过渡 14.药品可有专用的商品名：但不得作为药品通用名。 15.药品中的基团关系，尽可能采用通用的词干加以体现。,二. 性状 药品质量的重要表征：外观、臭味、溶解、理化常数 （一） 外观与臭味 色泽，外表 药品本身固有的 感观规定,（二） 理化常数 溶解度、熔点、比旋度、晶型、吸收系数、馏程、凝点、折光率、粘度、相对密度、酸值、碘值、羟值、皂化值。 应用精制品测 说明精制方法、纯度,并列试验数据质量标准中规定的理化常数： 以临床用药品测得订出。 测定:对药品进行鉴别及纯度检查,1.溶解度： 准确称取（量取）供试品一定量（准确度为2%），加入一定量的溶剂在252，每隔5分钟振摇30秒钟，30分钟内观察溶解情况，具体见药典凡例。 2.熔点： 多数固体有机药物的重要物理常数。 测定熔点可作为最简单而可靠的鉴别手段和纯度情况的反映。 中国药典的法定方法：毛细管测定法。,（1） 熔点判断：熔化过程：“发毛” “收缩” “软 化” “软质柱状物” 局部液化（明显液滴） 药典的化学药品的熔点范围：34,（1）熔融同时分解点的判断 药典规定：距初熔点尚低101时放入。 供试品开始局部液化或开始产生气泡时的温度作为初熔温度，至供试品固相消失全部液化时，固相消失不明显，应以供试品分解物开始膨胀上升时的温度作为全熔温度。 某些药品无法分辨初熔全熔时记录发生突变时的温度熔融分解温度,（3）影响熔点测定的主要因素： 传温液：不同，同一品种所得结果不一致。选择，应按药典的规定选择 毛细管内径：0.91.1mm，内径大，全熔温度偏高0.20.4 升温速度：11.5/min，3/min，熔点偏低约1温度计：分浸型，具有0.5刻度的温度计 校正：“熔点测定用对照品”10种 绘制校正曲线,用毛细管法测定熔点难以判断时，须用差示热分析法（DSC）予以辅佐 热分析法：在程序控制温度下，精确记录待测物质理化性质与温度的关系，研究其受热过程所发生的晶型转变、熔融、升华、吸附等物理变化和脱水、热分解、氧化还原等化学变化，对物质进行物理常数（如熔点和沸点）的确定，鉴别和纯度检查的方法。 热重法 m-t 差热分析法 TT 差示扫描量热法,3比旋度：手性物质特有的物理常数,取决于手性物质的分子结构特征 区别、检查某些药品的纯杂程度，含量测定 旋光 生物活性 左右旋体的生物活性不同,例：奎宁（左旋体） 奎尼丁（右旋体） 治疗疟疾 治疗心率不齐， 心房性 纤维性颤动 沙丁胺醇（左旋体） 右旋体 80倍 平喘作用,4. 晶型：不同，生物利用度有很大差异 规定：一、二类新药必须每批作，X射线衍射图。,5. 吸收系数： ， 属我国创制的，或国外药典未收载的药品，吸收系数应用数台仪器测定，并统计处理其测定结果（1） 仪器校正（2） 溶剂检查（3） 最大吸收波长的校对 （4）对吸收池及供试品溶液的要求： 0.60.8 稀释一倍 0.30.4,样品平行二份，同一台仪器，二份间结果的偏差应不超过1%，各台仪器测得的平均值，相对标准差不得超过1.5%，以平均值确定为该品种的吸收系数。,6相对密度：在相同温度条件下，某液体药品的密度与水的密度 之比，20。 7馏程：检查液体药品的 纯杂程度 8. 凝点： 9. 折射率: 10其他：粘度,三鉴别 （用可靠的理化方法来证明已知药物的真伪） （一）可选用的方法： 1. 化学法：呈色法、沉淀法、呈现荧光法、生成气体法、衍生物制备法、特异颜色法。 2. 理化常数测定法：溶解度、熔点、比旋度、晶型、吸收系数、馏程、凝点、折光率 、粘度、相对密度等一定程度上反映药物的纯度。,3仪器分析法：薄层色谱法、纸色谱法、气相色谱法、HPLC、UV、IR、 谱仪法、 NMR、MS、AA、X衍射法、热分析法、氨基酸分析法。 例子：见讲义or药典。,4生物检定法： 肝素生物检定法、胰岛素生物检定法、洋地黄生物检定法。 见中国药典附录 （二） 常用鉴别方法的特点及选择的基本原则（自学）,四检查 （有效性、均一性、纯度要求、安全性） 杂质检查 （一）杂质检查的内容与方法,1一般杂质的检查与方法： 氯化物、硫酸盐、铁盐、砷盐、重金属、酸碱度、溶液颜色、澄清度、水分、干燥失重、灼烧残渣、易炭化物、有机溶剂残留量,2特殊杂质的检查与方法： 指在某药的生产和贮藏过程中，有可能引入的仅属某药特有的一些杂质。,有关物质：通常是在某药的生产和贮存过程中，有可能引入的特殊杂质。其化学结构往往与主药相似，但不甚明确或虽结构明确，但难以获得标准品。 检查方法：TLC、HPLC、GC、电泳法。,（二） 杂质检查方法的基本要求： 要研究方法的基本原理、专属性、灵敏性、试验条件的最佳化，色谱法，还要研究其分离能力。,（三） 确定杂质检查及其限度的 基本原则 1针对性： 一类新药：按新药报批的要求，逐项进行研究并将试验结果整理上报。,一般杂质的检查：尽可能多做几项（针对剂型及生产工艺） 特殊杂质、有关杂质：12个进行研究（针对工艺及贮藏过程） 毒性较大的杂质：砷、氰化物，严格控制。,2合理性： 在新药质量标准的研究阶段，检查的项目应尽可能的多做，制订时应合理确定。,例：砷，研究阶段，肯定要进行检查 实际上，许多药的检查项下，没有砷的检查。 原因：该药不含砷，或含量极低 （百万分之一） 对于该药，对砷的检查项不列入质量标准更为合理。,五含量测定 （有效成分的含量测定） （一）药品含量测定常用的法定方法及其特点,1容量分析法： 非水滴定法（含电位滴定法）、酸碱滴定法、银量法、碘量法、亚硝酸钠法、络合滴定法、定氮法、两相滴定法、高锰酸钾法、溴酸钾法、碘酸钾法及高碘酸钾法。,优点：准确度高，精密度好，仪器设备简单，试验成本低，操作简便、快速，广泛用于原料药的含量测定。 缺点：专属性不高。,2重量分析法： 准确度高，精密度好。 缺点：繁、耗时、样品用 量较多。,3分光光度法：（1） 紫外分光光度法： 优点：准确度较高，精密度较好，操作简便、快速。 原料药，单方制剂的含量测定。 含量均匀度与溶出度的检查。 缺点：专属性不太好,（2）荧光分析法： 专属性比UV法高 （3）原子吸收分光光度法： 含金属元素的药物 没有更为简便、可靠的定量方法时 特点：专属性、灵敏度 均较高。,4色谱法： （1）气相色谱法（GC）： 缺点：许多样品难以气化，不如HPLC应用广泛。 色谱柱：填充柱,固定液： 首选通用的固定液： 甲基硅氧烷（SE-30，OV-1， OV-101）； 5%苯基甲基硅氧烷（SE-54）； 聚乙二醇20000（PEG20M， carbowax20000）,检测器：首选FID 定量方法：归一化法、标准品对照法、内标法 例：甲酚皂溶液、维生素E及制剂。,（2）高效液相色谱法 （HPLC） 广泛用于药物制剂及多组分抗生素的含量测定。 固定相：ODS，硅胶，氨基硅胶（首选）,检测器： VisUV检测器（首选） 定量方法同上 优点： 高的分离能力，准确度，精密度，灵敏度。,（3）薄层色谱法（TLC）： 含量测定方面与GC差不多，远没有HPLC法应用广泛。 原因：TLC分离能力、准确度、灵敏度均比HPLC法低。,5 其他方法： （1）抗生素微生物检定法：测定 供试品效价的一种方法。 抗生素的主要含量测定法之一 以抗生素的抗菌活力为指标,（2）酶分析法： 本身是酶的药品 靡蛋白酶，凝血酶 优点：专属性高，准确度及精 密度也较好。 （3） 放射性药品检定法： （4） 氮测定法,（5） 旋光度测定法： C，不是消旋体的药物或制剂。 葡萄糖注射液， （6） 电泳法,（二） 选择含量测定法的基本原则 1原料药（西药）的含量测定： 首选容量分析法 滴定终点的确定：应用适宜的电化学方法确定等当点的变色域。 例：酸碱滴定电位滴定法,无合适的容量分析法 重量法 两法均不适合 紫外分光光度法 选择，E1cm1% 100 并用对照品法测定 定氮法，其他,2制剂的含量测定：首选色谱法，HPLC 辅料不干扰测定时，可选UV法。 复方制剂：HPLC，GC法。,3酶类：首选酶分析法 抗生素首选HPLC法，微生物法 放射性药品首选放射性测定法 生理活性强的药品首选生物检定法 4上述方法均不适合：可考虑计算分光光度法 例：VitA，三点校正法祥见药典,5一类新药：含量测定应选用原理不同方法进行对照性测定 特例：疫苗类，血液制品类没有合适的含量测定法 参照中国生物制品规程有关规定进行检定，试验,（三）含量测定中分析方法的认证： 为了获得可靠的含量测定结果，分析方法认证是必要的。 新药报批所要求的,分析方法认证 实验室，仪器GLP，法定标准校对仪器，试剂，操作者。 分析方法效能指标：不同方法，要求不同,容量分析法（586个） UV法（403个） HPLC法（104个） 中国药典 微生物法（约30个） （95版） 氮测定法（约30个） 其他方法（约10个）,（1）容量分析法效能指标的考查： 精密度：用原料药精制品考虑方 法的精密度 n=5，平行试验5个样本试验数据的相对标准差不大于0.2%。 准确度：回收率（测定值/理论值） n=5，原料精制品（99.5%） 99.7100.3% 对照品,（2） UV法效能指标的考查： 精密度：精制品 RSD：不大于1%（n=35） 回收率：98%102% 线性：精制品，A 0.20.7 n=5 CA 线性回归, r 0.999 (n=5) 方程的截距0 灵敏度：本法实验的最低检测 浓度。,（3）HPLC法效能指标的考查 “色谱系统适用性试验” 精密度：RSD2% 准确度：回收率：98%102% 辅料是否对回收率有影响 高：3份 中：3份 统计处理 低：3份,线性范围： 精制品一系列标准溶液 浓度点 n 57 Ch ；A；被测物的响应值，回归处理 r0.999，截距 0,专属性：辅料、有关物质、降解产物对主药的色谱峰是否有干扰，排除 灵敏度 ：S/N=3的最低检测浓度或最小检出量。,（四） 含量限度的确定： 依据： 1根据不同的剂型： VB1 口服用的原料药含量标准，不得小于98.5% 注射用的原料药的含量标准，不得小于99.0% 片剂的含量应为标示量的90.0%110.0% 注射剂的含量应为标示量的93.0%107.0%,2根据生产的 实际水平 3根据主药含量的多少 高，严 5g 少 主药重量/片剂重量 10-4 低，宽 0.5g 多 主药重量/片剂重量 1 片剂,例 主药含量较大的 95%105% 主药含量居中的 （130mg） 93%107% 主药含量较小的 （5750g）90%110%， 80%120%,总：药品的含量限度应根据具体情况而定。既能保证药品质量，能实现大生产的原则而合理的确定。 标准太高，生产上难以达到； 标准太低，药品质量无法保证。,六 贮藏 避光？低温？ 多长时间有效-有效期？ 稳定性试验 （一）药品稳定性试验的分类及目的,1影响因素试验： 申请临床试验前，应暴露空气中，经强光照射，高温、高湿度环境下，考虑各项指标的变化。 原料药：5mm 疏松原料药：10mm 目的：研究该药品的固有性质、贮藏条件、制剂类型对贮藏条件是否合用，为贮藏、处方、加工工艺提供资料。,2加速试验： 新药申请临床研究前，上市包装条件下，高温、高湿度