孕激素与成功妊娠的维持.ppt

内 容,孕激素的分类及特点 孕激素与成功妊娠的维持 地屈孕酮在保胎中的应用,内 容,孕激素的分类及特点 孕激素与成功妊娠的维持 地屈孕酮在保胎中的应用,天然孕激素,合成孕激素,孕激素分类,17 -羟孕酮,19-去甲基睾酮,醋酸甲羟孕酮 (MPA) 醋酸甲地孕酮 醋酸氯地孕酮 醋酸环丙孕酮(CPA),甾烷 炔诺孕酮 地索高诺酮 诺孕酯 孕二烯酮,19-去甲基孕酮,地美孕酮 普美孕酮 Nestorone 屈美孕酮,雌烷 炔诺酮 (NETA) 烯丙雌醇 Ethinodiol diacetate 利奈孕酮 Norethinodrel,黄体酮,逆转孕酮 地屈孕酮,1,Schindler AE，et al. Maturitas 2003; 46S1:S7-S16,Schindler AE. Maturitas 2009; 65S:S3-S11,孕酮和孕激素与受体亲和力比较,Schindler AE，et al. Maturitas 2003; 46S1:S7-S16,孕酮和孕激素的生物学作用,Schindler AE. Maturitas 2009; 65S:S3-S11,孕酮和孕激素的生物学作用,内 容,孕激素的分类及特点 孕激素与成功妊娠的维持 地屈孕酮在保胎中的应用,流产及常见病因,染色体异常（50%） 母亲年龄35岁 双胎或多胎妊娠 子宫畸形 免疫性因素 遗传疾病 未能控制的糖尿病,母-胎界面中免疫排斥,母-胎界面免疫屏障,母胎界面(Maternal-Fetal Interface）：母体组织与胎儿成分直接接触的界面，胎儿的滋养层和母体的底蜕膜构成 胎儿作为一种同种的半异体抗原能够在母体内生存、生长和发育而不被排斥，母胎界面的特殊免疫现象起着关键性作用,母-胎界面免疫屏障,母-胎界面中的子宫蜕膜局部：聚集多种免疫活性细胞，产生不同细胞因子，发挥不同作用 母胎界面的细胞因子：维持同种异体耐受的核心，滋养层细胞及与蜕膜层的免疫学微环境 免疫耐受中孕酮的关键性协调作用,孕酮维持妊娠的机制,第一阶段：黄体期孕酮与胚胎着床 第二阶段：孕酮与胚胎保护性免疫调节,第一阶段：黄体期孕酮与胚胎着床,下丘脑,垂体,子宫内膜,宫颈粘液,卵巢激素,囊胚粘着的调控,Norwitz ER, et al, N Engl J Med, 2001,345( 19):1400-1408,内细胞群,宫腔上皮细胞,COX-2,子宫内膜基质,子宫内膜腺体,子宫内膜毛细血管,合体滋养层微绒毛,松柏网,调节前列腺素合成,生长因子和细胞因子,孕酮,白细胞抑制因子,表皮生长因子,生长因子和细胞因子,调节上皮细胞表面的改变,孕酮和胚胎种植,维持子宫内膜蜕膜化 改善胚胎着床环境，提高子宫内膜容受性 调节子宫平滑肌的收缩性和宫颈机能 促进母体免疫系统对半同种异体移植物胎儿的免疫耐受，通过淋巴细胞分泌的孕酮诱导封闭因子（PIBF）使免疫内环境向有利于妊娠的方向发展,排斥,还是保护?,滋养层,发育中的胚胎,母体血供,第二阶段：孕酮与胚胎保护性免疫调节,Th1细胞介导,NK细胞介导,免疫排斥途径,Th1 : 1型T辅助细胞 NK : 自然杀伤细胞,抗体介导,抗体（Ab）介导的胚胎毁损或保护,对称性抗体 结合 效应器功能 补体激活 细胞毒作用 吞噬细胞作用,胚胎毒性抗体,Fab,Fc,不对称抗体 结合 无效应器功能 无补体 无细胞毒作用 无吞噬细胞作用,封闭抗体(掩蔽胎儿抗原),流产倾向,胚胎保护,Th1细胞介导的胚胎毁损,“血供自主性截断” 凝血因子 胎盘血管内凝血 血管炎 胚胎血供 激活淋巴因子激活的杀伤（LAK）细胞,导致流产,Th1 TNFa IFN IL-2 IL-12 IL-18,Th2 IL-4 IL-5 IL-6 IL-10 IL-13,Th1应答为主 Th1细胞因子触发,Raghupathy R, et al. BJOG 2005, Vol. 112, pp. 10961101,NK细胞介导的胚胎毁损,导致流产,Th1 TNF IFN IL-2 IL-12 IL-18,Th2 IL-4 IL-5 IL-6 IL-10 IL-13,蜕膜NK细胞活性增加 IL-2 和TNFa使NK 细胞转为LAK细胞(向细胞内注入穿孔素颗粒而杀死细胞)。,PIBF-胚胎存活的关键,PIBF（progesterone-induced blocking factor ） 胎儿-母体界面蜕膜细胞合成 孕激素与孕激素受体结合激活后产生 1989年匈牙利的学者Julia 首次报道 13q22.1，编码蛋白34 kDa,孕酮诱导封闭因子,Joachim R, et al. Steroids. 2003, 68(10-13):931-40,一氧化氮与流产,胚胎植入部位蜕膜巨噬细胞使NO产生增多是自发流产的病因。有研究结果显示反复自发流产患者血清及胎盘中NO的含量明显高于正常妊娠组。 反复自然流产患者血清NO的含量与细胞因子的相关性 NO的含量与TNF呈正相关，而与IL-10呈负相关。 -Haddad EK, Duclos AJ, Laoo WS, et al. J Immunol, 1997. - Haddad EK, Duclos AJ, Baines MG. J Exp Med, 1995.,一氧化氮与流产,正常妊娠时，NO通过抑制TH1型反应维持免疫耐受，自然流产时NO的水平异常增高与TH1反应占主导，说明NO在影响TH1/TH2平衡时存在双向调节作用。 Ogando等发现，在脂多糖（LPS）诱导的小鼠流产模型中，LPS可通过介导iNOS表达使NO产生增加，NO抑制剂可使流产发生率显著降低，说明NO高表达可增加流产发生。,内 容,孕激素的分类及特点 孕激素与成功妊娠的维持 地屈孕酮在保胎中的应用,地屈孕酮药代动力学特点（1）,口服易吸收，Tmax 0.5-2.5hrs，服药3天后血药浓度达稳态，5-20mg/d范围内药动学呈线性关系； 平均生物利用度 28%，高于微粉化孕酮10-20倍，有效剂量10-20mg/d，肝脏负荷小。,地屈孕酮药代动力学特点（2）,主要代谢产物为双氢地屈孕酮（DHD） 保持较强的孕激素活性 AUC （DHD/地屈孕酮）=40 Cmax （DHD/地屈孕酮）=25 63%经尿排出，24h排出85%，72h完全排除 半衰期 地屈孕酮 5-7h DHD 14-17h,地屈孕酮,地屈孕酮具有孕激素的一般特性，补充黄体功能不足，舒张子宫平滑肌，调节早孕期母体免疫应答，合成PIBF而抑制滋养层的炎性反应和继发的血栓形成，主要通过以下三个途径： 诱导不对称保护性 “封闭抗体” 阻断NK细胞的活性 诱导TH2细胞因子产生，以激发TH2主导的细胞保护性免疫应答,循证医学证据-基础研究证据 地屈孕酮阻断小鼠应激诱发的流产,Arck P. 22nd Annual Meeting of the American Society of Reproductive Immunology, 2002.,吸收 (%),12.5,44.1,25.4,18.7,5.8,0,10,20,30,40,50,对照组,应激组,应激组,15 mg/kg,达芙通,应激组,50 mg/kg,达芙通,应激组,200 mg/kg,达芙通,*,* p 0.05,*,血浆PIBF (ng/ml),对照组,应激组,应激/地屈孕酮组,20,40,60,*,上调应激诱导流产模型的PIBF,Arck P. 22nd Annual Meeting of the American Society of Reproductive Immunology, 2002.,% 不对称 IgG,对照组,应激组,应激/地屈孕酮组,20,40,60,*,上调应激诱导流产模型的不对称抗体,Arck P. 22nd Annual Meeting of the American Society of Reproductive Immunology, 2002.,地屈孕酮对先兆流产妇女妊娠结局及 PIBF的影响,分组 治疗组 27例先兆流产连续服用地屈孕酮（30-40 mg/天）10天 对照组 16例健康孕妇不接受任何治疗作为对照 观察和测定项目（开始前和治疗10天后） 血清孕酮 尿PIBF的浓度,Kalinka J, et al. Am J Reprod Immunol 2005; 53:16671,循证医学证据-临床研究证据,表1：地屈孕酮对PIBF浓度的影响,PIBF (pg/ml),检测（均值标准差） 检测（均值标准差）,P值,先兆流产（n27） 正常对照（n16）,453.3+496.3 1291.6+1132.9 0.008,1057.9+930.8 1831.6+1979.2 0.26,Kalinka J, et al. Am J Reprod Immunol 2005; 53:16671,表2：地屈孕酮对妊娠结局的影响,先兆流产（n=27） 正常对照（n=16）,P值,稽留流产 早产 分娩时的孕龄 （周数，均值+标准差） 新生儿出生体重 （g,均值+标准差）,3/27 1/16 NS,39.2+ 2.25 39.5+1.12 NS,Kalinka J, et al. Am J Reprod Immunol 2005; 53:16671,2/27 0/16 NS,3373.57 + 789.64 3436.67+343.11 NS,循证医学证据-临床研究证据 地屈孕酮改善习惯性流产的妊娠结局,1. El-Zibdeh MY. Gynecol Endocrinol 2001;15(S5):44 2. El-Zibdeh MY. Poster presented at the International Menopause Society, Berlin 2002 3. El-Zibdeh MY. Gynecol Endocrinol 2002;16(S1):29,*p0.05,空白对照组(n=30),达芙通治疗组(n=48),流产率 (%),一项随机安慰剂对照的试验共有114名习惯性流产参加，随机分为达芙通治疗组(10mg 2次/d n=48), 安慰剂治疗组（不接受任何治疗 n=30）。一旦确诊妊娠后即开始治疗，治疗维持至12孕周。 结果显示：与安慰剂治疗组相比，达芙通能降低27的流产率(p0.05) 。,DHD:促进NO合成,DHD 促进人脐静脉内皮细胞NO合成,Simoncini T et al. Fertil 86(3):1235-42,DHD(ng/ml),Conc Dependent,28 24 20 16 12 8 4 0,30 25 20 15 10 5 0,Nitrites (nMoles/mollion cells),eNOS activity (Converted Citrulline p mol/mg),0 5 10 50 100,DHD -NO合成信号通路,Simoncini T et al. Endothelial effects of dydrogesterone Fertil 86(3):1235-42,DHD:ERK 1/2-MAPK