套细胞淋巴瘤.ppt

套细胞淋巴瘤诊治策略,概述,MCL患者的一线治疗,新药在MCL治疗中的作用,1,2,3,4,总结,欧美国家非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型,3,folliculaire,22%,manteau,6%,diffus grandes cellules B,35%,MALT,8%,z. marginale,3%,autres,6%,anaplasique T/null,2%,T pripherique,7%,lymphoblastique,2%,Burkitt,1%,type LLC,8%,Non-Hodgkins Lymphoma Classification Project. Blood 1997; 89: 3909-3918,流行病学,诊断时的中位年龄为 60-68 岁 男性中更常见，男女比例 (3:1) 大多数为晚期疾病（III-IV 期） 75-100% 表现出弥漫性淋巴结病变 淋巴结外疾病常见 胃肠道、肝脏、中枢神经系统、肺、软组织、尿路 多达 70% 患者骨髓受累 脾肿大 35-75% B 症状（多达 50%）,Harris et al. Community Oncol 2008; 5(8): 4665-4472 Andersen et al. Eur J Cancer 2002; 38(3): 401-408 Schmidt et al. Hematol Oncol Clin North Am 2008; 22(5): 953-963,套细胞淋巴瘤（Mantle cell lymphoma）,MCL生物学：疾病的演变过程,Nat Rev Cancer. 2007 Oct;7(10):750-62.,临床预后指标：MIPI,影响OS的因素 年龄 体能指数 LDH WBC,危险分布 低危70%（0-3分） 中危40%（4-5分） 高危10%（6.0分）,Hoster et al. Blood 2008;111:558.,Ki-67,Ki-67阳性细胞 30%,Determann O et al. Blood 2008 111:2385-2387,CHOP,R-CHOP,MCL治疗策略,一线治疗,高强度治疗（65岁）,低强度治疗（65岁）,维持治疗,二线治疗,复发,移植,一线治疗方案,选择MCL的一线治疗原则,在初始治疗的过程中，获得持久而深度的缓解 最大的延长细胞毒治疗的时间间隔 尽量不影响后续治疗 使早期及晚期的药物副反应最小化,NCCN推荐MCL一线治疗方案,高强度方案,低强度方案,巩固治疗,Hyper CVAD/MA可提高治疗反应,FFS,Leuk Lymphoma. 2000 Sep;39(1-2):77-85.,Hyper CVAD/MA+AST显著提高生存,3yEFS Hyper CVAD+SCT：72% control CHOP： 28%,3yOS Hyper CVAD+SCT：92% control CHOP： 56%,J Clin Oncol. 1998 Dec;16(12):3803-9.,R-Hyper CVAD/MA疗效显著,97例：ORR=97%, 87%达CR；3y FFS 64%，OS 82%； 长期随访：中位TTF 4.6年，中位OS10年,J Clin Oncol. 2005 Oct 1;23(28):7013-23. Br J Haematol. 2010 Jul;150(2):200-8.,R-Hyper CVAD/MA联合ASCT作为一线治疗方案：提高长生存,EFS,OS,Ann Hematol. 2007 Feb;86(2):101-5.,Nordic方案,Geisler CH et al. ASH 2007. Abstract LB1；Anderson et al.JCO 2009;27,4y EFS （63% vs 18% p0.001） PFS （73% vs 37% p=0.001） OS （81% vs 55% p=0.002）,5年未出现复发、进展及死亡病例！,欧洲MCL Younger III阶段临床试验,R-CHOP vs R-CHOP/R-DHAPASCT,目的：大剂量的Ara-C在MCL疗中的地位？,Hermine et al, ASH 2012. Update September 26,2012, Eurpean MCL Network，V1.0 09.10.2012,欧洲MCL Younger III阶段临床试验,患者65岁，n=497 -R-CHOP组83%患者进行了ASCT -R-DHAP组80%患者进行了ASCT 结果（R-CHOP vs R-CHOP/R-DHAP） -诱导化疗后：ORR 90% vs 95%，CR 25% vs 36% -移植后：ORR 98% vs 97%，CR 62% vs 61%,Hermine et al, ASH 2012. Update September 26,2012, Eurpean MCL Network，V1.0 09.10.2012,MCL Younger：到治疗失败的时间,Hermine et al, ASH 2012. Update September 26,2012, Eurpean MCL Network，V1.0 09.10.2012,MCL Younger：总生存,Hermine et al, ASH 2012. Update September 26,2012, Eurpean MCL Network，V1.0 09.10.2012,含HD-Ara-C方案治疗总结,NCCN推荐MCL一线治疗方案,高强度方案,低强度方案,苯达莫司汀 （Bendamustine）,推荐苯达莫司汀的剂量,初始治疗 -90mg/m2 d1-2，q 3-4wk 预处理 -60-70mg/m2 d1-2，q 4wk 肝肾功能不全患者的用药剂量尚未完全确定 注意： -骨髓抑制，感染 -输注反应，肿瘤溶解综合症 -皮疹,Cheson B D，Rummel M J JCO 2009;27:1492,StiL NHL 1-2003试验,Rummel et al. ASCO Plenary 2012, abstract #3,R-苯达莫司汀 vs R-CHOP,PFS,Rummel et al. ASCO Plenary 2012, abstract #3,StiL NHL 1：在MCL中的进展,中位PFS BR 35月 vs R-CHOP 22月 BR低毒性 两组间第二肿瘤发生率、干细胞采集能力无明显差异 推荐BR作为惰性B细胞NHL及MCL的一线治疗方案,M Rummel et al,Lancet 2013；381:1203-10,剂量调整的R-Hyper CVAD,老年患者对R-Hyper CVAD/MA耐受性差,3yFFS 73% vs 50% P=0.02,3yOS 86% vs 74% P=0.047,J Clin Oncol. 2005 Oct 1;23(28):7013-23.,标准剂量R-Hyper CVAD/MA,剂量调整的R-Hyper CVAD,中位随访时间：62月,主要副反应为血液学毒性,PFS,OS,Ann Oncol. 2006 Sep;17(9):1418-23.,维持免疫治疗 在MCL治疗中的地位？,MCL Elderly,初治，60-65岁 体能评分 0-2，分期II-IV期,8R-CHOP,6R-FC,IFN-维持（3M IU/week） 或 Peg IFN（1mg/kg/week）,利妥昔单抗维持（每2月1次直到进展,8个国家，n=560（2004年1月至2010年10月）,MCL Elderly：诱导治疗的效果,R-FC组出现更多药物相关副作用及感染相关死亡 R-FC组出现更多疾病进展,N Engl J Med. 2012 Aug 9;367(6):520-31.,MCL Elderly：维持治疗,N Engl J Med. 2012 Aug 9;367(6):520-31.,MCL中CHOP vs R-CHOP,OS,PFS,J Clin Oncol. 2005 Mar 20;23(9):1984-92. .,MCL一线治疗：总结,开始诊治时机尚未建立 -无症状，惰性MCL可暂随访观察 接受HiDAC或MRD已转阴的患者，能否从ASCT中进一步获益？ 年轻，合适移植的患者： -R-HiDAC为基础的化疗方案ASCT -遵循NCCN及ESMO 2013指南 老年，伴随基础疾病或不适合移植患者 -R-苯达莫司汀（目前尚无R维持治疗的数据） -R-CHOPR每2月1次维持,MCL Elderly研究：总结,诱导治疗方案更推荐R-CHOP，而非R-FC 高OS，低毒性 利妥昔单抗维持治疗可使初治缓解患者的缓解时间显著延长 R-CHOPR维持 4年OS 87% 长期利妥昔单抗维持 低毒性,N Engl J Med. 2012 Aug 9;367(6):520-31.,二线治疗方案,理想靶向治疗药物 改变了MCL治疗常规,MCL二线治疗用药,新型药物 蛋白酶体抑制剂 硼替佐米 免疫调节剂 来那度胺 双功能基烷化剂 苯达莫司汀 分子靶向药物 mTOR抑制剂 Ofatumumab（西罗莫司） BTK抑制剂 伊布替尼 PI3K抑制剂 idelalisib,来那度胺治疗原理,破坏细胞因子介导的肿瘤和浆细胞之间的反应 通过免疫调节作用，刺激T细胞及NK细胞活性 直接的抗增殖效应 促进利妥昔单抗标记的淋巴瘤细胞和NK/T效应细胞作用,Ramsay et al, Blood 2009; 114:4713; Witzig et al, JCO 2009;27,MCL-001：来那度胺有效性,Goy A et al. J Clin Oncol. 2013 Oct 10;31(29):3688-95.,来那度胺治疗难治复发性MCL患者的DOR、PFS及OS,Goy A et al. J Clin Oncol. 2013 Oct 10;31(29):3688-95.,过表达 表达下调,Prez-Galn P et al. Blood. 2011 Jan 6;117(1):26-38.,MCL患者中BCR,NF-B及PI3K/AKT/mTOR信号通路表达紊乱,Fostamatinib,Ibrutinib AVL-292,Enzastaurin,Bortezomib Carfilzomib,ABT-737 ABT-199 Obatoclax,Idelalisib IPI-145,Perifosine,Everolimus Temsirolimus Rapamycin,Bortezomib 蛋白酶体抑制剂,Bortezmib单药治疗RRMCL,硼替佐米+利妥昔单抗治疗难治复发MCL,硼替佐米+利妥昔单抗,25例患者中，55%为FL，29%为MCL ORR=40%，预估2年PFS为24%,Cancer. 2011 Jun 1;117(11):2442-51.,硼替佐米+利妥昔单抗+地塞米松,方案（21天1周期） 硼替佐米 1.3 mg/m2 d 1, 4, 8 and 11 利妥昔单抗 375 mg/m2 d1 地塞米松 40 mg d 14 患者特点 16位患者，中位年龄66岁，既往接受中位疗程数3（1-7） IV期：100%；IPI积分4,5 10位患者（62.5%）；LDH高于正常：50% 有效性 ORR：13/16（81%）CR 7/16（44%）PR 6/16（37%） 中位PFS：12.1月；中位OS：25.7月,Haematologica. 2011 Jul;96(7):1008-14.,生存,Haematologica. 2011 Jul;96(7):1008-14.,PFS,OS,CR患者较PR患者获益多,PFS,OS,Haematologica. 2011 Jul;96(7):1008-14.,不良事件,Haematologica. 2011 Jul;96(7):1008-14.,研究结论,硼替佐米+利妥昔单抗+地塞米松治疗RRMCL更具有积极意义 硼替佐米+利妥昔单抗+地塞米松治疗RRMCL毒性反应尚安全 CR是疾病是否可以得到持续控制的一个重要因素,Idelalisib P13K抑制剂,淋巴结肿大症状明显缓解,Blood. 2014 May 29;123(22):3398-405.,Idelalisib,Blood. 2014 May 29;123(22):3398-405.,Ibrutinib BTK抑制剂,Ibrutinib用于难治复发MCL患者,II期临床研究，n=111 既往使用硼替佐米治疗人群 主要试验终点ORR 连续口服Ibrutinib 560mg/d 中位年龄68岁，既往接受化疗疗程数（中位数）3疗 86%患者属于中高危MIPI,Wang ML et al. NEJM 2013,Ibrutinib用于难治复发MCL患者,Wang ML et al. NEJM 2013,缓解率为68%，其中21%为CR，47%为PR,Ibrutinib用于难治复发MCL患者:DOR,Wang ML et al. NEJM 2013,副反应,Wang ML et al. NEJM 2013,Ibru