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餐后血糖与 心血管危险因素 北京大学 第一医院 高妍 2005 7 石家庄,1 控制餐后血糖的重要性 2 高血糖与心血管并发症 3 阿卡波糖改善心血管并发症危险因素,讨论内容,1 控制餐后血糖的重要性 餐后血糖定义,进餐后随碳水化合物的吸收，血糖在10分钟左右自基础状态开始升高 正常人进餐后血糖1小时达到峰值 140mg/dl 7.8mmol/L 23小时回复至餐前水平 2型糖尿病胰岛素分泌峰值延迟, 胰升糖素、肝糖代谢及周围组织糖利用的异常致使血糖 餐后2小时达峰 持续升高,餐后高血糖 “糖尿病的早期预警”,1. Gerstein HC. Glucose: a continuous risk factor for cardiovascular disease. Diabet Med 1997;14(Suppl 3):S25-31. 2. Reaven GM et al. Does Hyperglycaemia or hyperinsulinemia characterize the patient with chemical diabetes? Lancet 1972;I;1247-1249. 3. Little RR et al. Relationship of glycosylated hemoglobin to oral glucose tolerance: implications for diabetes screening. Diabetes 1988;37:60-64.,糖耐量受损餐后血糖升高时心血管并发症的风险已明显增加,糖耐量低减 (IGT) 餐后血糖升高 HbA1c和空腹血糖依然正常1,2 在明显糖尿病发展之前心血管并发症 的危险已开始增加3 测量餐后血糖可确定在危险中人群,FPG 8-12 mmol/L,FPG 1215 mmol/L,FPG 8 mmol/L,FPG 18 mmol/L,正常人,2型糖尿病人,0.40,1.00,0.80,0.60,胰 岛 素 平 均 浓 度,0.20,0,30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,时间 (分钟),2型糖尿病的病理生理学: 早相消失、餐时胰岛素分泌不足,nmol/L,Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994; 26: 17787.,进餐与血糖 血糖升幅的产生与消除分2个时期,第一个时期是葡萄糖产生，包括进餐食物糖的吸收, 肝糖的输出。使正常的血糖水平从5mmol/l上升到7mmol/l。然后是葡萄糖处置和吸收阶段。血里葡萄糖进入肝脏、肌肉、脂肪组织，血糖水平逐渐地回到正常水平。,4.5,5,5.5,6,6.5,7,0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100,葡萄糖 (mM),Time (min),Dunning BE, Foley JE. In: Diabetes Mellitus. In press.,糖尿病-一天中大部分时间均处于餐后的糖代谢状态,餐后糖吸收,胰岛素,糖原分解 糖释放,糖异生 糖释放,Monnier L et al. Eur J Clin Invest 2000; 30 (Suppl 2): 3-11.,HbA1c在接近达标时餐后血糖的重要性占 70%,50%线,HbA1c控制要求越高,餐后血糖越重要,Monnier L et al. Diabetes Care 2003; 26: 881-885.,El-Kebbi IM et al. Diabetes Care 2004; 27: 335339.,50 100 150 200 250 300 350 400,12.0 11.0 10.0 9.0 8.0 7.0,HbA1c (%),餐后血糖 (mg/dL),诊所随意检测1,827位病人: 餐后血糖(real life)与HbA1c 直接相关,UKPDS: FPG 和HbA1C之间 的分离,Ricalculated from UKPDS Group. Lancet 1998;352:837,不是达到HbA1c控制标准，全天血糖谱就相同,血糖波动影响生存率-Verona为意大利的城市,Muggeo M et al. Diabetologia 1995; 38: 6729。,在随访的5年中空腹血糖控制不良（大于9.2）和其他两组差别不大 与血糖波动的大小关系更显著密切 血糖控制不佳并非仅仅由相对高的空腹血糖造成,控制餐后血糖的重要性 高血糖与心血管并发症 阿卡波糖改善心血管并发症危险因素,讨论内容,高血糖,峰值 (变化性),长期,急性糖毒性,慢性糖毒性,组织损害,糖尿病并发症,糖尿病并发症的发展Ceriello A. Diabet Med 1998; 15(3):188-193.,PPG does make a substantial Contribution to total glucose load.,Chronic toxicity is caused by increasing the total load on the artery walls,Acute toxicity is caused by PPG spikes.,高血糖与心血管危险的机制,内皮细胞损伤1-3,高血脂4-5,增加血栓形成6,增加分子粘着7,Endothelial dysfunction, occurs early in diabetes. vasodilating response to stimuli in diabetic is diminished, hyperglycaemic spikes induce a rise in blood pressure, type 2 patients showed the rapid decrease of flow-mediated vasodilation ,correlated inversely with the magnitude of postprandial hyperglycaemia The endothelial dysfunction in diabetic is due to oxidative stress due to a reduced bioavailability of nitric oxide (NO). Triglycerides and LDL cholesterol are increased, the levels are strictly correlated to the degree of postprandial hyperglycaemia.5,1. Marfella R, et al. Am J Physiol 1995; 268: E1167-E1173. 2. Shige H, et al. Am J Cardiol 1999; 84: 1272-1274. 3.Ceriello A, et al. Circulation 2002;106:1211-8. 4. Tuomilehto, J. Pract Diab Int 2001; 18:S7-S9. 5. Cavallero E, et al. Metabolism 1994; 43: 270-278. 6. Ceriello A, et al. Metabolism 1999; 48: 1503-1508,正常葡萄糖 (5mM),高葡萄糖 (20mM),正常和高葡萄糖交替 (5/20mM),14 日,间歇高血糖对人脐静脉内皮细胞凋亡研究,研究设计：,Risso A et al. Am J Physiol Endo 281: 924-930.,A = 正常葡萄糖 (5 mM) B = 高葡萄糖 (20mM) C = 正常和高葡萄糖交替 (5/20 mM),14日后的人脐静脉HUVECs内皮细胞形态,Risso A et al. Am J Physiol Endo 281: 924-930.,Apoptotic death was monitored by morphological 14 days. 正常和高葡萄糖交替had a more deleterious effect,nuclear piknosis.,间歇性高血糖使细胞凋亡及其调控基因的表达,Risso A et al. Am J Physiol Endo 281: 924-930.,抑制凋亡基因 促进凋亡基因,高血糖引致内皮细胞功能受损 (I),Kawano H et al. J Am Coll Cardiol 1999; 34: 14654.,NGT IGT DM,血流介导的手臂血管扩张(%),血流介导的手臂血管扩张 (%),血糖 (mg/dl),8 6 4 2 0,12 10 8 6 4 2 0 2,250 200 150 100 50 0,空腹 1 hour 2 hours,空腹 1 hour 2 hours,0 100 200 300 400,血糖 (mg/dl),NGT IGT DM,DM IGT,NGT,高血糖引致内皮细胞功能受损 (II),空腹 1 hour 2 hours,脂质过氧化产物 (nmol/ml),3 2 1,100 200 300 400,4 3 2 1 0,血糖 (mg/dl),脂质过氧化产物 (nmol/ml),NGT IGT DM,Kawano H et al. J Am Coll Cardiol 1999; 34: 14654.,NGT,IGT,DM,高血糖与高血脂对餐后氧化应激的产生,30位2型糖尿病患者，20位正常人作对照 进食3种不同的餐 高脂肪餐 75g 葡萄糖 高脂肪加75g 葡萄糖 测量指标： 血糖 三酸甘油脂肪 nitrotyrosine 内皮细胞功能,Ceriello A et al. Circulation 2002;106:1211-8.,正常人,2型糖尿病患者,餐后高血糖通过氧化应激引致动脉功能受损,高脂肪 + 75g 口服葡萄糖,高脂肪,75g 口服葡萄糖,血流介导的血管舒张 %,血流介导的血管舒张 %,Ceriello A et al. Circulation 2002;106:1211-8.,脂+糖,脂+糖,糖,脂,糖,脂,硝基酪氨酸 (mol/L),r=0.38 p0.02,血糖 (mmol/l),2型糖尿病患者的氧化应激随血糖水平升高而增加,Ceriello A et al. Circulation 2002;106:1211-8.,欧洲心脏调查,n=2107,n=2854,The Euro Heart Survey on diabetes and the heart，European Heart Journal (2004) 25, 18801890,IGT IFG,NGT,已诊断 未诊断,The Euro Heart Survey on diabetes and the heart，European Heart Journal (2004) 25, 18801890, 新诊断DM IFG IGT 正常血糖,欧洲心脏调查 FPG漏诊 2/3 新诊断IGR和DM个体,NGT,IFG,新诊DM,IGT,EHS on diabetes and heart,高达 2/3 的冠心病患者合并IGR和DM 单测FPG漏诊 2/3 IGR和新发DM 包括冠心病在内的糖尿病高危人群必须进行OGTT以及时诊断糖代谢异常,43,509 例高危人群中筛出 9,125例合并心血管疾病进行 OGTT 检测,任一心血管事件, n=9,125,NGT I-IFG IGT DM,相对比例 (%),Presentation of Novartis Satellite symposium during ESC 2004,Munich,Germany,NAVIGATOR,IGT是心血管危险因素,Tominaga M et al. Diabetes Care 1999,Funagata研究,IGT,IFG,餐(负荷)后高血糖与心血管死亡的关系,DECODE研究19991 2h-PG 增高与死亡增加 相关,且独立于FPG,太平洋和印度洋研究 19992 单一负荷后2-h血糖增加,死亡率2倍,Funagata研究19993 IGT,而非IFG,是CVD的 危险因子,Whitehall,Paris 和Helsinki研究 19984 2h-PG 分布最高的男性 冠心病死亡率明显提高,糖尿病干预研究（DIS）19965,RanchoBernardo研究 19986 老年人负荷后高血糖,增加致命性CVD及CHD2倍以上,餐后血糖,檀香山心脏研究 19877,心血管 死亡,0,10,20,30,40,50,60,70,Donahue, R.P. et al. Diabetes 36: 689-692, 1987,致命性冠心病，第1个1/5与第5个1/5比较：P 0.001 所有的冠心病，第1个1/5与第5个1/5比较： P 0.01,心血管疾病及其与餐后血糖的关系 (檀香山心脏研究) n = 8006 男性,每1000人中的冠心病危险,所有冠心病,致命性冠心病,DECODE: 死亡率随访,欧洲13 个中心, 前瞻性研究 25,364 名受试者,最长随访时间为20年(平均7.3 年) 1,275 名入选时已诊断糖尿病 13 个研究为男性患者(132,785 个患者年) 6 个研究为女性患者(48,900 个患者年),DECODE Study Group. Lancet 1999;354:617621,31,DECODE:既往没有糖尿病史的病人 各种原因的死亡危险与餐后2小时血糖相关,6.1 6.16.9 7.0,11.1,7.811.0,7.8,空腹血糖 (mmol/l),餐后2小时血糖 (mmol/l),2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0,死亡危险,Adapted from DECODE Study Group. Lancet 1999;354:617621,32,DECODE研究结果,1. 心血管死亡危险与负荷后高血糖具有线性关系 在任何空腹血糖水平，发生猝死的危险性随着负荷后 2小时血糖的升高而升高 2. 负荷后2小时血糖降低 2 mmol/l 可预防患者发生猝死 负荷后血糖 11.1 mmol/l 患者，28.8% 死亡可预防； 负荷后血糖 7.8 mmol/l 患者，20.5%死亡可预防,DECODE Study Group. Lancet 1999;354:617621,Tuomilehto J. Pers. comm.,2小时餐后血糖每升高 1mmol/L， 与收缩压升高 7 mmHg 所引起的死亡危险相当,3 阿卡波糖改善心血管并发症危险因素 血管并发症发生的共同通路,葡萄糖,6-磷酸葡萄糖,6-磷酸果糖,3-磷酸甘油醛,1，3-二磷酸甘油醛,NAD+ NADH,多元醇途径,己糖胺途径,PKC途径,AGE途径,GAPDH,O2-,x,X,x,x,x,磷酸甘油醛脱氢酶,多元醇途径中的限速酶,升高的 葡萄糖,山梨醇,果糖,NAD+ NADH,醛糖还原酶（AR）,NADPH,NADP+,GSS,GSH,谷胱甘肽 还原酶,SDH,还原,氧化,辅酶2 还原型 磷酸烟酰胺 腺嘌呤 二核甘酸,辅酶1氧化型 烟酰胺 腺嘌呤 二核甘酸,二硫谷胱甘肽,还原型谷胱甘肽 抗氧化剂,NADPH的减少： NADPH是产生抗氧化剂（如GSH）的重要辅酶 在多元醇途径NADPH被氧化，使葡萄糖还原成山梨醇 山梨醇：具有神经毒性 果糖：是强糖化因子， 增加晚期糖基化蛋白终末产物（AGE）的形成,6磷酸果糖在谷氨酰胺、6磷酸果糖氨基转移酶的作用下转变成6磷酸葡糖胺 在O-乙酰葡糖胺转移酶作用下细胞内丝氨酸和苏氨酸残基被加上N乙酰葡糖胺（GlcNAc） 过多的GlcNAc可与转录因子的丝氨酸、苏氨酸磷酸化位点结合，促进PAI-1、TGF1 的产生,乙酰葡糖胺,乙酰葡糖胺转移酶,6磷酸葡糖胺,6磷酸果糖 氨基转移酶,己糖胺途径激活,PAI,蛋白激酶C途径,Glucose Sorbitol Frucose,NADPH NADP+,NAD+ NADH,多元醇途径：,Frucose-6-P Glucosamine-6-P UDP-GlcNAc,GFAT,Gln Glu,己糖胺途径：,DHAP Glycerol-P DAG PKC,Glyceraldehyde-3-P,NADH NAD+,Methyl,Methylglyoxal AGE,蛋白激酶途径：,AGE途径：,3-磷酸甘油醛,二羟丙酮,二酯酰甘油,PKC途径在糖尿病血管并发症中的作用,eNOS,血糖,DAG,PKC （亚型和亚型）,ET-1,VEGF,TGF 胶原 纤维蛋白形成,PAI-1,纤维蛋白 溶解,NF-kB,炎性基因 表达,NAD(P)H 氧化酶,血管通透 性增加,血流异常,毛细 血管堵塞,血管堵塞,ROS,氧化应激,Glucose Sorbitol Frucose,NADPH NADP+,NAD+ NADH,多元醇途径：,Frucose-6-P Glucosamine-6-P UDP-GlcNAc,GFAT,Gln Glu,己糖胺途径：,DHAP Glycerol-P DAG PKC,Glyceraldehyde-3-P,NADH NAD+,Methyl,Methylglyoxal AGE,蛋白激酶途径：,AGE途径：,晚期糖基化终末产物形成途径,甲基乙二醛,AGE的形成,三种AGE前体,血浆葡萄糖,乙二醛,甲基乙二醛,3-脱氧葡萄糖醛酮,蛋白质,AGE蛋白,细胞内 AGE前体共价修饰蛋白，改变其功能 细胞外基质 蛋白被修饰后与其它基质蛋白和整合素发生异常交联 血浆 AGE前体与AGE受体结合，改变内皮细胞、系膜细胞和巨噬细胞的基因 表达-级联反应 ROS NF-kB增加,AGE途径,ROS通过激活聚（ADP-核糖基）聚合酶(PARP)抑制GAPDH,磷酸甘油醛脱氢酶,聚ADP-核糖聚合酶,多元醇通路,己糖胺通路,细胞浆,线粒体,细胞核,血管并发症,过量的过氧化物抑制了催化糖分解的GAPDH(磷酸甘油醛脱氢酶），使代谢途径转向糖的过度利用 葡萄糖和6-磷酸果糖增加 激活多元醇和己糖胺途径 三磷酸甘油醛过量使细胞内二羟丙酮（DHAP）增加 转变为二酯酰甘油（DAG）增加，激活PKC 丙糖过多转化为AGE的前体甲基乙二醛, 丙 酮 醛,二磷酸甘油,三磷酸甘油醛,6磷酸葡糖胺,山梨醇,果糖,N乙酰葡糖胺,二羟丙酮,磷酸甘油醛脱氢酶,GAPDH,磷酸丙糖,Brownlee M. Nature. 2001,13;414(6865):813-20.,葡萄糖的氧化分解,丙酮酸 NADH,葡萄糖,胞浆内分解,线粒体内膜,丙酮酸 NADH,三羧酸 循环,CO2+H2O 4NADH 1FADH2,线粒体 电子传递链 氧化磷酸化,线粒体膜 穿梭系统,FADH2还原型黄素腺嘌呤二核甘酸,氧化与磷酸酸化的偶联及质子浓度梯度的形成,电子传递给氧时释出的能量，推动质子转运至内膜胞液面 形成电化学梯度 当H+ 顺梯度回至内膜基质面时，