纯水系统验证.ppt

纯化水系统验证,验证的由来,为什么要验证?,验证发展的背景：,（1）抽样检验的应用 抽样检验：通过样本，推断整体。 抽样检验是数理统计的分支，它用 尽量少的样本尽可能反映全部产品 的质量。,验证发展的背景：,抽样检验的统计理论： 1）抽样方案是对总体质量要求设计出来 的。 2）样本质量标准（不合格品率）不一定 等于总体的质量标准（不合格品率）。 3）抽样检验不能保证接收批中的产品都 是合格的。,验证发展的背景：,美国国家军用标准：MIL-STD-105 MIL-STD: Military standard缩写 MIL-STD-105A ： 1950定为美国国家军用标准 MIL-STD-105B ： 1958修订 MIL-STD-105C： 1961修订 MIL-STD-105D： 1963修订 MIL-STD-105E： 1989年发布的第五个版本,验证发展的背景：,样品抽样检验的结果是判别药品质量的唯一法定依据。 样品按USP(美国药典)和USP-NF（国家处方集）的要求检验合格，即判合格；反之，则判为不合格。,验证发展的背景：,FDA的观点： 一个科学的、庞大的抽样计划，通过扩 大抽样检查的办法可以实现保证药品质 量的目标，,验证发展的背景：,FDA面临新的挑战 -样品是否有代表性 -抽样检验不可能发现药品生产中的污染/ 混淆 -低剂量高活性药物的混合是否均匀 -无菌药物的灭菌是否有效 ,验证发展的背景：,抽样检验的困境： 抽查批号的产品、其相应的原料、半成品及成品均经过抽样检验且检验结果符合标准，抽样和检验方法方面毫无问题。 但FDA查不到所采用的工艺能始终如一地生产出符合规定质量标准产品的证据。,验证发展的背景：,FDA官员的感慨： “我们这些药政管理的官员，经历了许多年的经验和教训之后终于明白，我们在制订法规过程中并没真正研究过工艺过程的本身，我们以往的立足点是在质量检验上，而不是在质量保证上”。,验证发展的背景：,FDA的结论： “工艺验证应当是我们的立足点。 ” 产品质量是生产出来的， 不是靠检验来的。,验证阶段,企业 供应商/企业 企业 企业,安装 运行 性能 IQ OQ PQ,购买前 使用前 使用后,维护 OQ PQ,DQ,URS,设计,用户要求,1,2,3,4,中国、美国和欧盟药典纯化水、注射用水 部分指标,1、纯化水,中国、美国和欧盟药典纯化水、注射用水 部分指标,2、注射用水,水系统的性能验证,第一阶段(几天) 密集取样/测试,系统所有方面,短期 第二阶段(几周) 较密集取样/测试,轮换取样,建立日常监测计划 第三阶段(几月) 继续日常检测,通常至少12个月 变更控制 第三阶段水一般能用于生产 定期回顾水监测结果/趋势,已有水系统的验证,回顾性验证 回顾性验证不允许有严重的缺陷或失控 回顾的主要内容： 整个系统的设计和构造 运行规程（运行、清洁、消毒、维护） 偏差处理 取样计划 培训 文件的完整性,应该制订取样规程 应确保样品的完整性 取样培训 取样点 取样量,取样（1）,取样容器 取样标签 样品的储存和运输 送抵实验室 检测的开始时间,取样（2）,FDA 工艺用水检查指南,按生产产品的类型设计 系统具备自行消毒的加温和保温 水系统是循环的,1、系统设计要点,FDA对纯化水系统的两个原则:,1）纯水系统微生物数不得超过警示限量100cfu/mL 2）污染菌的类型比污染菌的数量更为重要,FDA对注射用水系统的几个原则:,1）注射用水系统微生物数不得超过警示限量10cfu/100mL 2）建议注射用水取样量为100-300 mL，不得小于100 mL 3）必须关注水的预处理，定期监测原水质量,方法确认 化学检测 微生物检测 检测方法 培养基类型 培养时间和温度 控制菌和标志性的微生物 企业必须制订检测标准,检测,验证,用户要求 (URS) 设计确认 (DQ) 安装确认 (IQ) 运行确认 (OQ) 性能确认 (PQ),用户要求 User Requirement Specification,纯水系统的要求 - 要达到的目的 - 具体参数 验证的要求 - 验证的范围 - 在验证主计划中的地位,设计确认 Design Qualification,纯水系统设计阶段确认需要解决问题： 1、用户要求 2、设计标准,设计确认,1、用户要求 纯水系统中的纯水水质符合美国药典 或中国药典标准。 （纯水系统包括纯水的制造、贮存和 分配系统）,设计确认: 1、用户要求,（1）纯水的制造系统 软化器，反渗透R/O膜， 碳床， 泵，消毒装置等,设计确认: 1、用户要求,（1）纯水的分配系统 - 纯水水质要求,设计确认: 1、用户要求,（1）纯水的分配系统 - 纯水用水点一览表,生产用水关键参数的设置,Design condition 设计条件,Normal operating range 正常运行范围,Allowable operating range 允许运行范围,电导率0.5s/cm,电导率1.3s/cm,电导率1.1s/cm,Alert limit警戒限度,Action limit行动限度,设计确认,2、设计标准 (1) 系统概述 纯水储存在纯水储罐中（常温，20 25 ），并 有X个循环泵进行水循环，系统中共有X个回路。 (2) 系统主要部件 储罐（带夹套），循环泵，零死角阀，警报器，氮 气系统，温度变送器，流量变送器，液位变送器， 喷林球（固定，每个循环管路一个），液位开关和 数据记录仪。,储罐,容积 材质 压力 （设计压力 、夹套设计压力 ） 运行温度和设计温度 保温温度 纯水进口和纯水出口位置 内外抛光标准 垂直放置 ,氮气最终滤器,型号 材质 内芯/盖子/连接口 支撑 / 排水 膜 O型圈 过滤精度 ,安装确认 Installation Qualification,1、目的 2、验证对象描述 3、验证范围 4、验证文件 5、验证测试记录 6、附录,安装确认：1、目的,建立客观证据证明新安装的纯水系统符合设计要求。 确认设备开机运行前的关键信息包括到货情况、文件资料、身份识别、安装环境、备品备件、以及保修信息等，并进行设备组装与安装，确保设备的接收与安装正确。,安装确认：2、验证对象描述,该纯水系统包括纯水储罐（含夹套），可以加热和冷却储罐中的水以保持水温；有必要的仪表和卫生泵保障循环供水。纯水主要生产区和实验室使用，主要用于配料和最终淋洗设备。纯水循环管路上的使用点都是合格的使用点。,安装确认：3、验证纯水系统范围,该验证是对新安装的纯水储存和分配系统的首次确认。 本验证属于前验证。,安装确认：4、验证文件,仪器 主要部件 备件/配件 图纸 预防性维修 运行记录/记录/程序 操作手册 使用准备( 清洁/ 钝化 ) 环境, 健康, 安全,安装确认：4、验证文件（续）,公用设施 材质 润滑剂 警报和控制 环境条件,仪器,运行记录/记录/程序,运行确认 Operational Qualification,1、目的 2、验证对象描述 3、验证纯水系统范围 4、关键工艺参数 5、操作规程 6、测试记录,运行确认：1、目的,建立完整的一套文件用以确认纯水系统能在预定的范围内正常运行。 DQ设定的 IQ 安装的,运行确认：,2、验证对象描述 3、验证纯水系统范围 参照DQ/IQ中的描述。,流量 压力 系统消毒参数,运行确认： 4、关键工艺参数,流量,循环系统 循环泵的下游，流量保证6 m3/hr 流速11.5m/s,压力,储罐压力应保持58.5psi的正压 纯水循环系统在正常运行和排水时泵压应保持2.5 5bar.,系统消毒参数,日常热水消毒（自净）参数： 消毒频率： 每周 一次 循环系统 80 水温至少保持4小时,运行确认： 5、操作规程,日常消毒 警报 互锁测试 系统温度 流量 系统压力 储罐水位控制 运行模式测试,运行确认： 6、测试记录,日常消毒,消毒方式：高温和臭氧等。 目的 测试条件和取样计划 测试方法 可接受标准 原始数据 仪器校验,高温消毒,FDA： “高纯水系统检查指南”： 80 的热水循环系统可视作自净 系统。,臭氧消毒流程图,性能确认 Performance Qualification,1、目的 2、验证对象描述 3、验证范围 4、关键工艺参数 5、总测试记录,性能确认,1、目的 2、验证对象描述 参照DQ/IQ/OQ中的描述。,性能确认：3、验证纯水系统范围,1、性能确认包括纯水制备系统和储存及分配系 统，共有XX个取样点 2、检测取样点分布于储存和分配系统中。有XX 个取样点在纯水制备系统中， 3、根据中国药典2005版，测试以下项目：,纯水系统的取样点的选择,制备单元,分配单元,饮用水,沙滤过滤器,软化器,活性碳 过滤器,R/O膜,纯 水 储 罐,UV,过滤器,性能确认：3、验证纯水系统范围,性能确认：3、验证纯水系统范围,性能确认：3、验证纯水系统范围,性能确认：4、关键工艺参数,流速：循环系统流速：1 1.5m/s 流量：6 m3/hr 压力 ：储水罐： 保持正压5 8.5 psig 循环水系统： 泵保持2.5 5 bar 电导率： 1.3 um/ cm 25 消毒参数：纯水储存和分配系统， 80 保温4 小时，每周一次。,FDA工艺用水验证阶段,验证测试项目,验证测试频率,性能确认附件,纯水系统取样离线测试原始数据 消毒过程操作记录 关键工艺参数记录 在线测试数据 微生物数据排序及百分率计算,警戒水平和纠偏限度的制订,警戒限度根据验证和日常运行数据进行统计学处理设置 纠偏限度一般遵循USP的建议 - 饮用水： 500CFU/mL - 纯化水： 100CFU/mL - 注射用水：10CFU/100mL,水系统的微生物水质标准,必须建立警戒水平和纠偏限度 警戒水平和纠偏限度不同于工艺参数和产品规格标准，只用于系统的监控 警戒水平和纠偏限度应建立在工艺和产品规格标准的范围之内 超出警戒水平和纠偏限度并不一定意味已危及产品质量,微生物警戒限,起始警戒限：PQ测试中收集的数据来确定纯