特殊人群抗病毒治疗.ppt

特殊人群的抗HBV治疗,盐城市第二人民医院 陈 科,特殊人群,一 HBV相关的: 失代偿期肝硬化 肝衰竭 肝移植 肝癌 二 特殊年龄或生理阶段：老年患者、儿童、妊娠妇女 三 合并其他疾病：其他病毒感染、肾脏疾病、自身免疫性甲 状腺功能异常、需接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗的患 者、 糖尿病 四 ALT2ULN（包括ALT正常，40岁及高HBVDNA载量， ALT1-2ULN) 五 核苷（酸）类似物耐药,特殊人群的抗病毒治疗,慢性HBV携带者 非活动性HBsAg携带者 育龄期慢性乙型肝炎 HBV再激活 儿童慢性乙型肝炎 乙肝合并肺结核 HBV相关肝移植 HBV感染的原发性肝癌 合并肾脏疾病 合并自身免疫性甲状腺疾病,肝功能正常的HBV携带者,慢性HBV携带者 非活动性HBsAg携带者 肝功能正常的HBV携带者, 需 要治疗吗？哪些人需要治疗吗？,ALT正常值上限的争议,2006年4月，美国临床胃肠病学和肝病 学杂志刊书的8名资深专家拟定的美国 慢性乙型肝炎病毒感染处理流程，其中 明确指出，建议将ALT正常值上限设立为 男性30Iu/L，女性19Iu/L。然而，这一建 议尚未得到广泛认同和采纳，原因在于 ALT2*ULN时，应答不佳，耐药率偏高。,组织中ALT位于细胞质，肝内浓度较血清高3000倍，血清半衰期为（ 4710）h，是反映肝细胞损害的敏感指标。肝功能试验用于判断肝脏有无损害、评估肝病严重程度、追踪肝病进展、判断治疗疗效和预后。,我国ALT标准值的由来,原ALT正常上限是40IU/L，1975年上 海市临床肝病医生、临床检验人员和卫生 统计专家共同合作，根据传统的手工赖氏 法测定所得，该数值为当时参考人群测定 值的第99百分位值。 健康人群中约2.5%血清ALT轻度升高， 约有5%10%的慢乙肝，15%慢性丙型肝炎 和非酒精性脂肪肝转氨酶正常，因而，就 参照病人具体情况，应用适当的参照值。,上海中山医院和上海巿临检中心,自动生化仪（U/L）与手工法(赖氏法) 百分位值 男 女 95 58/30 45/23 97.5 67/35 55/29 99 75/39 67/34 1999年为校正手工法与自动生化仪的差异，两单位组织32家医院检验科先后进行了9次试验，在检测结 果基本一致后分别进行了7598例和21970例年龄为17-78的表面健康人员ALT测定值调查。据此，建议参考范围 上限改为60-65 IU,上海已有相当单位这样执行。,慢性HBV携带者,1.从宿主分析 宿主免疫应答可使疾病自发减轻；甚至可清 除病毒。 不是所有ASC都发展成肝硬化、肝癌。 免疫耐受期患者肝病轻微，不需要治疗，治 疗效果差； 2.从抗病毒药物分析 不能清除病毒，长期治疗有耐药风险，费用高 ，潜在副作用，依从性差。,慢性HBV携带者,暂时不需抗病毒治疗。但应每36个 月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影 像学检查。 对年龄40岁，特别是男性 或有HCC家族史者，即使ALT正常或轻度 升高，也强烈建议做肝组织学检查确定 其是否抗病毒治疗。 慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版,非活动性HBsAg携带者,一般不需抗病毒治疗，但应每6个 月进行一次生化、HBV-DNA、AFP及 肝脏超声显像检查。 慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版,慢性HBsAg携带者,（ 1）年龄40岁，一旦ALT大于正常上限，应考虑抗病毒治疗 。 （2）对ALT持续正常, 年龄较大者（40岁），应密切随访，最好进行肝活检；如果肝组织学显示Knodell HAI 4，或炎症坏死G2，或纤维化S2，应积极给予抗病毒治疗。 （3）动态观察发现有疾病进展的证据（如前后对比脾脏增大、肝内光点增粗、 HBV-DNA阳性者），建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗。 (4) B超结合HBV-DNA检查，有肝内光点增粗或肝硬化、肝癌家族史、HBV-DNA阳性者。,育龄期慢乙肝的处理,对非妊娠期慢乙肝处理,对非妊娠期妇女首选以干扰素为 基础的治疗，在干扰素治疗过程中 避免怀孕。（APASL指南） 育龄期女性慢性乙型肝炎患者， 若有治疗适应症，未妊娠者可应用 干扰素或核苷（酸）类似物治疗， 并且在治疗期间应采取可靠措施避 孕。（2010中国指南）,妊娠前抗HBV治疗,近期不计划妊娠的慢性乙型肝炎育 龄妇女，抗HBV治疗，建议选择干扰素 治疗，疗程结束后6个月，可以妊娠， 治疗期间意外怀孕，须中止妊娠。若选 择核苷(酸)类似物治疗，应用LDT、TDF 意外怀孕，可以继续抗病毒治疗（王宇明）。,妊娠期慢乙肝的处理,目前存在的争议： （1）慢性乙型肝炎患者应用核苷（酸）类药 物抗病毒治疗过程中出现妊娠该如何处理？ 是终止妊娠？还是停止药物治疗，哪些药物 相对安全？ （2）对育龄期妇女，首先推荐干扰素有限疗 程治疗，那么可否也可应用核苷（酸）类似 物治疗，如何选择药物？,妊娠期慢乙肝的处理,（3）HBV携带者在怀孕过程中出现肝炎 发作，是否需进行抗病毒治疗？如何选择 药物？ （4）有专家认为，对HBV感染孕妇最后3 个月或6个月使用药物阻断母婴传播，是否 有必要。特别是乙肝疫苗加高价免疫球蛋 白已能确保较好的阻断率的情况下，应用 核苷（酸）药物进行阻断是否有临床价值 和预防意义。,妊娠期慢性乙型肝炎的处理,处理两个目的： 一 治疗孕妇的慢性肝炎 二 阻断HBV的母婴传播。 2009年1月1日-2009年12月31日 北京地坛医院1278例HBsAg阳性分娩孕妇 ALT（U/L）40 4180 81200 201400 401 80.0% 9.9% 5.6% 3.5% 1.7%,妊娠期慢乙肝的处理,妊娠中出现乙型肝炎发作者，视病 情程度决定是否给予抗病毒治疗，在 充分告知风险、权衡利弊，患者签署 知情同意书的情况下，可以使用拉米 夫定、替比夫定或替诺福韦治疗。,2010中国指南,妊娠期慢乙肝的处理,妊娠期妇女即使有慢乙肝活动，绝 大多数表现也较轻，一般不进行抗病 毒治疗。 在通常情况下，不对孕妇进行全程 的抗病毒治疗，以尽量减少胎儿对治 疗药物的暴露。,妊娠期慢乙肝的处理,少数妊娠期发生肝功能恶化甚至肝功 能衰竭的患者，为了防止病情进一步恶 化和提高肝功能衰竭孕妇的抢救成功率， 则需进行抗病毒治疗。 对伴有进展期肝脏疾病孕妇，应对其 进行全程抗病毒治疗，并在妊娠结束后 继续治疗。,药物的选择,为阻断HBV母婴传播而进行抗病毒治 疗，不提倡全程用药，原因： （1）尽量减少胎儿发育成熟前对任何 有可能危害药物的接触； （2）由于HBV母婴传播主要发生在围 产期，能在分娩前将孕妇血液中的HBV DNA含量降到一定水平即可；,药物的选择,（3）由于妊娠中孕妇免疫环境的特殊性， 即使全程抗病毒治疗，也未必能达到HBeAg 的血清学转换，反而有可能因长期的应用 拉米夫定发生病毒变异，导致抗病毒治疗 的失败； （4）在当前的有关拉米夫定在孕妇中抗 病毒治疗安全性的报道，多是在妊娠的后 3个月使用，而没有试验证明其全程使用的 安全性。,临床前毒理学研究,1.LAM labeling information 2.ADV labeling information 3.ETV labeling information 4.LDT labeling information 5.TDF labeling information,何时停止治疗,妊娠结束后没有必要继续长期进行抗病 毒治疗。因在妊娠结束后的数月，由于皮 质醇水平的快速下降，有些人可出现类似 撤除皮质醇后ALT的升高，因此，为了更加 安全，拉米夫定或替比夫定并不立即停止 ，而最好维持治疗23个月，并在停止治 疗后进行随访。,何时停止治疗,对于慢性乙型肝炎患者，在分 娩结束后，抗病毒治疗则按照慢 性乙型肝炎的抗病毒处理原则进 行。,育龄期妇女抗病毒治疗应认真进行 利益-风险评估,预防HBV的母婴传播,1、对HBsAg阳性的孕妇，应避免羊膜腔 穿刺，并缩短分娩时间，保证胎盘的完 整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机 会。 2、新生儿12小时内注射HBIG，不同部位 接种乙型肝炎疫苗，间隔1和6个月分别 接种第2和第3针乙型肝炎疫苗。,预防HBV的母婴传播,3、妊娠期5个月后HBIG接种，WHO和我国 卫生部都未建议HBIG接种预防母婴传播。 4、若前次妊娠末引起围产期传播，则对高 病毒载量者（HBV DNA107copien/ml）给予 抗病毒治疗。若前次妊娠发生围产期传播， 则本次妊娠围产期传播风险较高，无论病 毒载量如何,均强烈建议给予抗病毒治疗。,预防HBV的母婴传播,5、国际上大部分产科指南不推荐应用 剖宫产来预防围产期HBV母婴传播。 6、高病毒载量妊娠妇女预防HBV的母婴 传播，妊娠后3个月可以服LAM、LDT至 分娩后，再维持2-3个月*。 7、母乳喂养 新生儿出生后12小时内接 种乙型肝炎免疫球蛋白和乙型肝炎疫苗， 可母乳喂养。 * 安全起见，妊娠结束后数月，有些人可出现类似撤除皮质醇后ALT升高。,妊娠期预防HBV的传播,HBIG接种： HBsAg阳性的孕妇5个月后，每个月 或3周注射1针HBIG，至分娩胎儿出生。 1.HBIG不是疫苗，不能引起机体主动 免疫反应。 2.新生儿出生后接种注射乙肝疫苗 和HBIG，可降低HBsAg的阳性率95%。,妊娠期预防HBV的传播,3.结果表明此方法无明显优于新生 儿一针HBIG+乙肝疫苗的阻断方法， 增加了预防成本。 4.HBIG可催生HBV变异。,妊娠期抗HBV治疗,1、至今尚无一种抗HBV药物被批准用于 妊娠妇女。 2、在告知风险、权衡利弊、签署知情同 意书，妊娠期妇女可使用LAM、LDT或TDF 进行治疗。 2（1） 妊娠妇女可使用LAM治疗，考虑其 原因， LAM为左旋核苷类似物，因此对人 体核酸无作用。,妊娠期抗HBV治疗,2（2）LDT、TDF定为妊娠期风险分类B类 药物。 2（3）LAM 、LDT用于妊娠妇女治疗的安 全性数据较多。 3、哺乳期抗HBV治疗的妇女，建议不要 进行母乳喂养。,HBV再激活,HBV再激活,处于静止期的HBV感染者合并肿瘤 其它疾病时，因接受化学治疗或免疫抑 制剂治疗期间出现的HBV大量复制，并 造成肝脏功能损伤的一种临床表现。,化疗后HBV再活动,暴露后的时间（周）,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,52,100,化疗,Yeo et al. J Med Virol 2000; 62: 299-307,HBsAg(+)的实体肿瘤病人 化疗期间的HBV复发,193 例接受化疗的患者 HBV-hepatitis= HBV DNA106 cpm and ALT,Yeo,2004,预防 vs. 延迟治疗,258例接受化疗的 HBsAg(+) 患者 (Prince of Wales; HK),两组研究资料 延迟治疗 (n=193)：ALT和 DNA升高时应用拉米夫定 预防治疗(n=65): 化疗前一 周开始直至化疗结束后8周 每月监测 ALT HBV-DNA,HBV再激活,HBsAg阳性患者应用免疫抑制剂 或细胞毒性药物治疗期间或之后 有20%-50%可发生不同程度的HBV 再活动，绝大多数为无症状的肝 炎活动，但也可发生黄疸，小部 分患者甚至发生致命的肝衰竭。,HBV再激活,分为两个阶段： 第一阶段：发生在强烈的细胞毒性化学治 疗或免疫抑制剂治疗期间，其特征是病毒 复制的增加，主要表现为血清HBV-DNA 、 HBsAg、 HBV-DNA多聚酶的增加以及HBV 感染正常的肝细胞。,HBV再激活,第二阶段： 与细胞毒性化学治疗或免 疫抑制剂停药后免疫功能恢复相关， 从而产生迅速的免疫介导的感染肝细 胞的大量破坏。临床上可以导致肝炎、 肝衰竭甚至死亡。,HBV再激活的危险因素,包括： 免疫抑制剂种类和剂量； 细胞毒化疗方法（常用于乳腺癌、胃癌、肺癌等）；利妥昔单抗（常用于非霍奇金淋巴瘤等肿瘤）； 免疫抑制剂或化学疗法药物剂量和疗程等。,HBV再激活的危险因素,HBsAg携带状态，治疗前HBV-DNA 水平等均会影响HBV再激活的发生。化 学疗法前HBV-DNA104拷贝/ml是HBV 激活的独立危险，因 HBsAg阳性患者 HBV再激活的风险大，而抗-HBs10IU /L则风险性较小。,HBV再激活的危险因素,HBsAg阴性而抗-HBc阳性的肿瘤 患者化学疗法后也会出现HBV激活, 在这些患者中存在HBV 潜在感染, 由 于HBV-DNA以半衰期很长、机体很 难清除的 cccDNA形式存在, 此时血 中虽然HBsAg阴性, 但也有激活的危 险。,HBV再激活的危险因素,HBeAg阳性也是高危因素，此外 HBV前C区和基本核心启动子的变 异，在HBeAg阴性的肿瘤患者同 样发现HBV再激活危险性增加。,HBV再激活的原因,（1）皮质HBVDNA中含有糖激素的应答成分 ，皮质激素会作用于HBV-DNA，激活HBV基 因表达，使HBV再度活跃。 （2）一些免疫抑制剂（如抗CD20单克隆 抗体）表达于所有的前B细胞和成熟B细胞 的减少分化成的浆细胞也减少，继抗体产,HBV再激活的原因,生下降。虽然感染HBV的肝细胞溶解主 要是CD8+细胞毒性T淋巴细胞介导的，但 B淋巴细胞也可作为抗原呈递细胞，从 而启动HBV感染中的细胞毒性T淋巴细胞 的特异性反应导致肝细胞炎症坏死，引 起与HBV再激活相关的急性肝坏死。,HBV再激活的原因,（3）化学治疗药物本身对肝脏有一定的 损害，可能成为启动因素，打破了肝细 胞内HBV免疫耐受状态。如体外实验结 果表明蒽环类抗生素能以剂量相关方式 刺激HepG2来源的2.2.15细胞分泌HBV- DNA。,HBV再激活的处理,对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制 剂治疗的患者，应常规筛查HBsAg，若为 阳性，即使HBV-DNA阴性和ALT正常，也应 在治疗前1周开始服用拉米夫定或其他核 苷(酸)类似物。,HBV再激活的处理,HBsAg阴性、 HBcAb阳性的患 者，应用利妥昔单抗也可激活HBV。 故只要HBcAb阳性，在应用利妥昔 单抗前即应接受预防性抗病毒治疗。,HBV再激活的处理,对HBsAg阴性、抗HBc阳性患者，在给 予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药 物（特别是针对B或T淋巴细胞单克隆抗 体）治疗时，应密切监测HBV-DNA和HBsAg， 若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗。,HBV再激活的处理,在化疗和免疫抑制剂治疗停止后， 应根据患者病情决定停药时间 ： （1）对于基线HBV DNA2 000 IU/mL的患者，在完成化疗或免疫抑 制剂治疗后，应当继续治疗6个月；,HBV再激活的处理,（2）基线HBV-DNA水平较高（ 2 000 IU/mL）的患者，应当持续治 疗，最好达到慢性乙型肝炎患者同样 的停药标准。 （3）对于预期疗程12个月的患者， 可以选用拉米夫定或替比夫定。,HBV再激活的处理,（4）预期疗程更长的患者，应优先选 用恩替卡韦或阿德福韦酯。 （5）核苷 (酸) 类似物停用后可出现复 发，甚至病情恶化，应予以高度重视。 （6）干扰素有骨髓抑制作用，应当避 免选用。,HBV再激活的处理,对于HBsAg阴性，但HBcAb或HBsAb 阳性的患者，应用一般免疫抑制剂或细胞 毒性药物治疗诱发HBV再活动的机会非常 少见，尚无足够临床研究证据支持常规予 以预防性抗病毒治疗。,儿童慢性乙型肝炎,抗病毒治疗的选择: 1、ALT1.5ULN或60 U/L（以低者为准） HBeAg阳性CHB患儿（1岁以上）至少2次、 持续6个月，HBV DNA2000 IU/ml 。 2、HBeAg阴性CHB患儿（1岁以上）至少3次、 持续12个月，需考虑抗病毒治疗，HBV DNA2000 IU/ml 。,儿童慢性乙型肝炎,3、排除其他因素引起肝脏疾病的原因， 考虑肝穿刺活检 3.1 极轻微、轻度炎症和/或纤维化，治 疗益处不明确，如有HCC家族史，可能 提示需要治疗 。 3.2 中重度炎症和（或）纤维化，需要抗 病毒治疗 。,儿童慢性乙型肝炎,特殊CHB患儿需要考虑短期或长期抗 HBV治疗。指征包括： 肝脏合成功能快速恶化； 代偿期或失代偿期肝硬化； HBV感染引起的肾小球肾炎； 预防或治疗肝移植后HBV感染复发； 肝移植供体抗-HBc阳性；,儿童慢性乙型肝炎,需要免疫抑制或化疗； 重叠感染（HBV与HIV、HBV与HCV、HBV与HDV）； 有肝癌家族史的免疫活动期患儿； 处于妊娠后期的高病毒载量孕妇，特别 是既往围产期乙肝免疫阻断失败的经产 妇。,儿童CHB的治疗药物选择,FDA批准了4种药物用于治疗儿童CHB： LAM可用于3岁及以上儿童,剂量为3mg/kg.d 最大剂量100mg/d； ADV 用于12岁及以上儿童,剂量成人相同; ETV 用于16岁及以上儿童； IFN-a 可用于112岁的慢性代偿 性CHB患儿； 没有药物被批准可用于1岁以下婴儿。,儿童CHB抗病毒治疗,IFN-a-2b 已被美国FDA批准用于 治疗儿童丙型肝炎，但尚未批准用 于治疗儿童CHB。1岁以内患儿不 用IFN-a, 以免发生严重的痉挛性双 侧瘫痪等不良反应。,儿童CHB的治疗药物选择,对于12岁以上（体重35kg）慢性乙型 肝炎患儿，其普通IFN- 治疗的适应证、 疗效及安全性与成人相似，剂量为36 MU/m2，最大剂量不超过10 MU /m2 。 每周3次。 在知情同意的基础上，也可按 成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗 或阿 德福韦酯。 2