（推荐课件）DCV+ASV方案治疗GT1b型慢性丙型肝炎.pptx

,DCV+ASV方案治疗GT1b型慢性丙型肝炎的亚洲真实世界数据,真实世界数据 (real world data)的定义及意义,ISPOR特别工作组：在III期临床研究项目常规收集数据之外所有关于药物疗效的研究； 欧洲论坛“相对有效性”工作组：一种在真实临床实践下收集医疗相关数据的方式； 医疗费用支付者：所有非干预性的研究,/News/articles/Oct07/RLD.asp /pubs/research_reports/RR544.html /Safety/SafetyofSpecificProducts/ucm180547.htm,真实世界数据是,RCT研究：,无RCT严格入组/排除标准，治疗情况更复杂 覆盖人群较RCT更广泛 真实反映临床实践情况，是RCT的延伸与拓展,真实世界数据：,真实世界数据的意义及在慢性丙型肝炎治疗中的重要作用,Duan Z et al. J Clin Gastroenterol. 2014 Sep;48(8):679-86. Zoulim F et al. Gut. 2015 Nov;64(11):1824-33.,现有标准PR治疗方案不足以解决我国丙型肝炎诊疗面临的挑战（禁忌症较多，疗效个体差异大）1,现有临床研究结果显示，DAA在慢性丙型肝炎中具良好的疗效及耐受性2,真实世界中决定DAA方案是否能获得理想疗效的因素较为复杂2,因此，丙肝诊疗临床实践与决策需要大量真实世界数据作为参考与引导2,DCV+ASV 从RCT到真实世界数据,AI447-026研究、AI447-031研究、AI447-028研究 AI447-036研究：亚洲人群（中国大陆、韩国、台湾）,良好的病毒学应答 肝功能及纤维化指标改善 覆盖特殊患者群体 老年患者 代偿期肝硬化患者 肾功能损伤/不全患者,DCV+ASV方案III期临床数据：,真实世界数据,DCV + ASV III期临床研究SVR率汇总,DUAL,1. Manns et al. Lancet. 2014;384:1597. 2. Kumada et al. Hepatology. 2014;59:2083. 3. Kumada et al. J Gastrol Hepatol. 2016;31:14-22. 4. Wei et al. J Gastroenterol Hepatol. 2016 Mar 22.,年龄 65 周岁,肝硬化患者,非肝硬化患者,无应答患者,IFN 不适合或不耐受患者,复发患者,初治患者,SVR12患者比例 (%),AI447-036（中国大陆、韩国、台湾地区）： 总体SVR12率达91%，高SVR12率不受多种基线因素影响,DCV+ASV治疗IFNRBV方案不适合/不耐受的基因1b型HCV感染者的SVR12几乎不受各种基线因素的影响,Wei et al. J Gastroenterol Hepatol. 2016 Mar 22.,SVR24 (%) 95% CI,DCV+ASV治疗IFNRBV方案不适合/不耐受的基因1b型HCV感染患者的SVR24高达91%,116 127,16 17,13 15,145 159,DCV + ASV II/III期临床研究安全性数据汇总,a1名患者由于严重不良反应（冠脉疾病、恶性心率不齐及阿斯综合征），考虑与研究治疗无关。该患者未同时服用胺碘酮。 AEs,不良事件;,Included with permission Wei et al. APASL 2016; Oral Presentation 045,全球研究： AI447-028, AI447-011 日本研究：AI447-026, AI447-031, AI447-017 亚洲人群研究：AI447-036,安全性数据源自六项不同研究地区的临床II/III期研究 治疗方案（所有研究）：DCV 60mg QD+ASV 100mg 胶囊（III期），或200mg片剂（II期）BID 治疗24周,DCV+ASV：从RCT到真实世界数据,AI447-026研究、AI447-031研究、AI447-028研究 AI447-036研究：亚洲人群（中国大陆、韩国、台湾）,DCV+ASV方案III期临床数据：,真实世界数据,良好的病毒学应答 肝功能及纤维化指标改善 覆盖特殊患者群体 老年患者 代偿期肝硬化患者 肾功能损伤/不全患者,全球GT1b型分布比例与DCV+ASV方案已上市的国家/地区,Gower et al. J Hepatol. 2014;61:S45. 2. Murphy et al. J Clin Microbiol. 2007;45:1106 ,基因1b型是世界范围内分布最广泛的HCV基因型，是中国（包括台湾地区）、韩国、日本最主要的基因型1 目前DCV+ASV治疗方案已上市的国家/地区有日本、韩国、台湾、新加坡、巴西、加拿大、俄罗斯、香港、澳门、菲律宾、土耳其,2014年7月 日本厚生劳动省批准DCV+ASV作为首个全口服方案3； 日本亦成为最大的DCV+ASV真实世界数据发源地,2016年4月 土耳其批准DCV+ASV上市； 真实世界数据来自EAP（Early Access Program）,DCV+ASV已上市国家/地区,DCV+ASV真实世界数据：良好的病毒学应答,DCV+ASV治疗GT1b患者87%患者实现SVR12,Tokumoto Y et al. APASL 2016 abstract P-0096,数据来自日本爱媛县，217名基因1b型慢性丙型肝炎患者（49.3%为初治患者，8.3%为复发患者，34.1%为无应答患者），中位年龄69岁（40-86岁）接受DCV+ASV治疗24周，评估该治疗方案疗效与安全性。,治疗期间5名(2.3%)患者发生AST/ALT升高，5名(2.3%)患者发生病毒学突破，5名(2.3%)患者发生凝血酶原时间延长,DCV+ASV在真实世界中耐受性良好，总体SVR12达86.7%,Sezaki H et al. AASLD 2015 abstract 1191,患者比例(%),EOT：治疗结束 CTR：临床研究,数据来自日本虎门医院，604名基因1b慢性丙型肝炎患者接受DCV+ASV治疗24周，其中180名符合3期临床研究入选标准（CTR，即年龄75岁，无HCC，Hb 8.5g/dL，血小板计数50x109/mL，白蛋白3.5mg/dL，HCV RNA 5 logIU/mL，无DAA治疗史），而243名患者不符合CTR。评估患者的疗效和安全性。,242/ 259,患者基线特征,常见不良事件包括发热、头痛、鼻咽炎、皮肤病、腹泻和血压升高，发生率均20%。符合CTR患者与不符合CTR患者的不良事件发生率类似。,226/ 259,313/ 345,298/ 345,16/ 242,15/ 313,DCV+ASV治疗方案在GT1b患者中疗效显著、耐受性良好,Koklu S et al. AASLD 2016 abstract P-0094,数据来自于土耳其EAP项目（Early Access Program），入组59例GT1b慢性丙型肝炎患者，其中49例（83.1%）为经治患者，35例（59.4%）患者为肝硬化患者（Child Pugh A级）。接受DCV 60mg QD+ASV 100mg BID 治疗24周。,SVR率(%),SVR率(%),55 /59,32/ 35,23/ 24,5/ 5,27/ 30,13/ 13,12/ 15,无严重不良事件报道； 无因不良事件导致的中止治疗； 发生频率最高(5%)的不良事件包括呼吸困难、恶心和失眠,20/ 21,DCV+ASV真实世界数据：肝功能及纤维化指标改善,DCV+ASV治疗获得SVR后可显著改善肝功能指标,Miyaki E et al. Hepatol Res. 2015 Nov 17. doi: 10.1111/hepr.12621.,日本研究：2010-2012年间Hiroshima大学医院入组30名GT1b型HCV感染初治或PR经治无应答患者，其中5名为代偿肝硬化患者，中位年龄67(46-75)岁，平均随访时间275个月，评估DCV+ASV治疗24周的抗病毒活性及安全性。 研究结果显示，共26名患者获得SVR；获得SVR患者在治疗结束后27个月肝功能指标(ALT、白蛋白)、血小板计数以及肝纤维化标志物(透明质酸、IV型胶原、M2BPGi)，与基线相比均获得显著改善。,治疗前,治疗后,丙氨酸氨基转移酶(IU/L),治疗前,治疗后,治疗前,治疗后,治疗前,治疗后,白蛋白(g/dL),血小板计数(X 104 /L),透明质酸(ng/mL),IV型胶原(ng/mL),治疗前,治疗后,DCV+ASV真实世界数据：覆盖多种特殊人群,DCV+ASV方案在年龄75岁患者可获得较高SVR率且耐受良好,Ogawa E et al. Hepatol Res. 2016 May 3. doi: 10.1111/hepr.12738,日本前瞻性、多中心研究：入组321名PR不适合/不耐受或无应答的GT1b型慢性丙型肝炎患者，其中103例(32.1%)年龄75，127例(39.6%)肝硬化患者。评估DCV+ASV方案的疗效和安全性。,SVR24 %,患者数,73,145,103,75岁患者与75岁患者不良事件发生率无显著差异； 导致终止治疗的最常见不良反应为ALT升高，其中7例ALT300 U/L，停药后均恢复正常，未发生肝脏失代偿,290/ 321,115/ 127,55/ 59,69/ 73,128/ 145,93/ 103,DCV+ASV方案在老年与非老年患者中疗效相近,Honda T et al. AASLD 2015 abstract 1167,日本一项前瞻性研究，入组483GT1b型慢性丙型肝炎患者，根据年龄分为两组，年龄70岁(n=278)，其中肝硬化患者99例，年龄70岁(n=205)，其中肝硬化患者80例。接受DCV+ASV治疗24周，评估疗效和安全性。,老年与非老年患者HCV RNA、ALT、GTP及甲胎蛋白自起始时间点到4周后均迅速下降。 研究结论：在临床实际治疗中，DCV+ASV方案对老年组（70岁）和非老年组（70岁）患者疗效相当；在合并较高比例肝硬化的患者人群中，SVR4仍可达到90%以上。,患者比例(%),186/ 205,253/ 278,193/ 205,256/ 278,*,*,* 均为意向性治疗（ITT）,DCV+ASV治疗GT1b HCV患者 在代偿期肝硬化与非肝硬化患者抗病毒疗效相近,Tamori A et al. AASLD 2015 abstract 1125,日本研究，入组145名GT1b HCV患者，总体中位年龄为71岁，34%为肝硬化患者。给予DCV 60mg QD+ ASV 100mg BID治疗24周。,39 49,75 91,46 47,87 89,34 37,67 70,21 24,30 33,*,3/4 级不良事件AEs 肝硬化患者: HCC (n = 5), 胃肠道出血(n = 3), 水肿 (n = 2), 失代偿肝硬化不伴ALT上升 (n = 2); ALT升高，间质性肺炎、严重支气管炎、房颤 (每项均为1名患者发生) 非肝硬化患者: ALT升高 (n = 2), HCC (n = 2),*RVR: 治疗第4周HCV RNA25 IU/mL,不同肝硬化状态患者间临床病毒学结局无显著差异,DCV+ASV治疗GT1b HCV感染患者 在肝硬化患者中SVR12与总体患者相近,Lio et al. APASL 2016; Poster 0142.,安全性 16名患者因3级ALT升高而中止治疗，在停药后均迅速缓解。,543 625,179 212,日本多中心研究，入组641名GT1b HCV感染患者，中位年龄71 (3387)岁，34%为肝硬化患者，接受DCV+ASV 24周。,*PI, protein inhibitor， TVR (n = 11), SMV (n = 18), TVR + SMV (n = 9,DCV+ASV方案在肾功能损伤患者具有显著疗效与良好耐受性,Furosyo N et al. EASL 2016 abstract SAT-225,日本一项前瞻性、多中心研究，入组334例GT1b型慢性丙型肝炎患者，其中72名为轻中度肾功能损伤（肌酐清除率30-59mL/min），15名为重度肾功能损伤进行透析治疗患者（肌酐清除率30mL/min），接受DCV+ASV治疗24周，评估疗效及安全性。,SVR12 (%),68/72,14/15,309/334,治疗耐受性良好，无治疗相关严重不良反应事件或肾功能变化。 无患者需调整药物剂量。,DCV+ASV方案在肾功能损伤患者中具有显著疗效与良好耐受性,Atskawa M et al. EASL 2016 abstract SAT-211,日本一项多中心研究，入组420例接受DCV+ASV治疗的GT1b慢性丙型肝炎患者，符合入选标准的患者中110/258 (43%) 为男性，中位年龄72岁 (范围, 38 - 86)，14/258 (5.4%) 的患者，在NS5A区域检出Y93突变。 患者的eGFR水平 (mL/min/1.73m) 63例 60，10例患者 30，6例患者 10。,SVR12(%),安全性描述：无不良反应事件，如肝功能或肾功能不全患者的症状与特征 研究结论：DCV+ASV可为伴肾功能不全的HCV患者带来有利的病毒学应答，甚至对透析患者而言亦是安全的治疗方案。,（进行透析),180 238,131 175,49 63,211 238,157 175,54 63,195 238,144 175,51 63,患者比例(%),DCV+ASV方案在 肾功能不全患者中具有显著疗效与良好耐受性,日本研究，入组258名HCV感染患者，其中175例患者eGFR60mL/min，63例患者eGFR60mL/min，接受 DCV+ASV治疗，评估疗效及安全性。,Kondo et al. APASL 2016; Oral Presentation O-046.,SVR12%,2名eGFR 60 mL/min患者发生病毒学突破 eGFR60 mL/min及eGFR60 mL/min患者发生频率最高的不良事件（发生频率在任一组均5%）为AST或ALT上升、黄疸、胸腔积液、肝性昏迷、HCC、脑梗、急性心肌梗死等,具不同eGFR水平患者的SVR12率,总 结,AI447-026、028、031、036等III期研究表明DCV+ASV全口服治疗方案具有快速、强效的病毒抑制效应与良好的耐受性； 诸多以日本人群为主的亚洲真实世界