弥漫性血管内凝血讲座

弥漫性血管内凝血 Disseminated Intravascular Coagulation,定义(Definition),弥漫性血管内凝血（DIC）是一种发生在多种疾病基础上，由于凝血系统的激活超过了天然抗凝机制和内源性纤溶的制约能力，使凝血和纤溶系统失去平衡后导致广泛性血管内凝血一种临床病理综合征。,病因（Etiologies of DIC),Obstetric complications Abruptio placentae, septic abortion and chorioamnionitis, amniotic fluid embolism, intrauterine fetal death, miscellaneous (degenerating hydatidiform moles and leiomyomas, postpartum hemolytic-uremic syndrome, abdominal pregnancy, tetracycline-induced hepatorenal failure, fetomaternal blood passage, saline- and urea-induced abortions) Infections Viral (herpes, rubella, smallpox, acute hepatitis, Reye syndrome, cytomegalic inclusion disease, various epidemic hemorrhagic fevers, others) Rickettsial (Rocky Mountain spotted fever, others) Bacterial (meningococcemia, septicemia, particularly that due to Gram-negative organisms, many others) Mycotic (histoplasmosis, aspergillosis) Protozoal (malaria, kala-azar, trypanosomiasis),病因（Etiologies of DIC),Neoplasms Carcinomas (prostate, pancreas, breast, lung, ovary, many others) Miscellaneous (metastatic carcinoid, rhabdomyosarcoma, neuroblastoma, others) Disorders of the hematopoietic system Acute leukemia (promyelocytic, other types) Intravascular hemolysis (transfusion of incompatible blood, paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, fresh-water submersion) Histiocytic medullary reticulosis Vascular disorders Malformation (giant hemangiomas Kasabach-Merritt syndrome , aneurysms, coarctations of the aorta and other large vessels, Takayasu aortitis, large prosthetic arterial grafts, cyanotic congenital cardiac lesions) Collagen-vascular disorders Hypoxia and hypoperfusion, myocardial infarction, cardiac arrest, various forms of shock, hypothermia,病因（Etiologies of DIC),Massive tissue injury Large traumatic injuries and burns, extensive surgical intervention, extracorporeal circulation, fat embolism Miscellaneous Acute iron toxicity, head trauma, snakebite, anaphylaxis, concentrates of vitamin Kdependent coagulation factors, heatstroke, allograft rejection, graft versus host disease, severe respiratory distress syndrome, diabetic acidosis , status epilepticus, acute pancreatitis, homozygous deficiency of protein C,病因（Etiologies of DIC),Sepsis/severe infection Trauma Malignancy Solid tumors Acute leukemia Obstetrical conditions Amniotic fluid embolism Abruptio placentae HELLP syndrome,Vascular abnormalities Kasabach-Merritt syndrome Other vascular malformations Aortic aneurysms Severe allergic/toxic reactions Severe immunologic reactions (e.g., transfusion reaction) Heatstroke,流行病学（Epidemiology),病理（Pathology）,弥散性多器官出血，出血性坏死，以及小血管微血栓及大中血管血栓形成。 弥漫性血栓多见于肺、肾，其次为脑、心、肝、脾、肠、肾上腺等器官。,正常止血机能,两个方面,四个因素,凝血机制,抗凝机制,血管壁（vessel wall）,血小板（platelet）,凝血系统（coagulation system）,抗凝及纤溶系统（anticoagulation and fibrinolytic）,凝血与抗凝机制的病理生理基础,发病机制（Pathogenesis）,发病机制（Pathogenesis）,血管损伤,血管收缩,胶原暴露,组织因子释放因子XII激活,出血,血流缓慢,血小板血栓,血小板黏附聚集释放,5-HT TXA2,内外源性凝血系统激活,止血血栓,血管外血肿压迫,止血,正常生理状态下的止血机制,正常凝血过程（瀑布学说）,IXa Ca2+ VIII- VIIIa III Plt- PF3 Ca2+ Xa VVa Ca2+,内源性途径,胶原等带负电荷表面,PKa PK,XIIXIIa HMWK,外源性途径,组织损伤释放,组织因子（III）,XI XIa,IX,VIIa VII,XIII XIIIa,参加因子：,所需时间：,X Xa,（凝血旁路）,VIII、IX、XI、XII V、X、 II、I III、VII,Ca2+、PF3、磷脂,38min,PF3 磷脂 凝血酶原(II) 凝血酶(IIa) 纤维蛋白原(I) 可溶性纤维蛋白 稳固性纤维蛋白,正常抗凝及纤溶系统,（一）细胞抗凝机制,单核-巨噬细胞,吞 噬 清 除,凝血过程有关 物质和产物,（二）体液抗凝机制,血液中存在多种抗凝物质及抗凝系统 1抗凝血酶III（antithrombin III，AT-III） AT-III 灭活IIa、IXa、Xa、a、 XIIa 、激肽释放酶,肝素,2. 组织因子途径抑制物 (tissue factor pathway inhibitor TFPI),TF,a,a,TFPI,灭活a、TF、a,a,3. 蛋白C系统,蛋白C（Protein C, PC） 蛋白S（Protein S, PS) 血栓调节素（thrombomodulin, TM） 活化蛋白C抑制物(activated protein C inhibitor, APCI ),血管内皮细胞,蛋白C,蛋白Ca,凝血酶,血栓 调节素,APCI,灭活Va、a,激活纤溶系统,血管内皮细胞,蛋白S,蛋白C系统抗凝机制,4其它, 肝素辅因子-（HC-） 抗凝谱同AT- 活性仅AT-的1/3 在肝素协同下作用可扩大1000倍 肝素（heparin） 生理状态下血液中含量甚微 最重要的抗凝作用是增强AT-和 HC-效应,（三）纤维蛋白溶解系（Fibrinolysis,纤溶系统),主要作用：分解纤维蛋白（原），清除血管 内由于纤维蛋白沉积引起的阻塞，保持血流通畅,最重要的生理性抗凝系统,XIIa PK,纤溶酶原,纤溶酶,u-PA t-PA,纤溶酶原,纤 溶 酶 原 激 活 物,（血浆、组织、尿、内皮细胞）,纤维蛋白小分子多肽X （碎片A、B、C） 早期FDP,D、E 晚期FDP,纤维蛋白多聚体,纤溶酶,纤 维 蛋 白 溶 解 示 意 图,Schematic presentation of pathogenetic pathways involved in the activation of coagulation in DIC,内皮细胞层和炎症反应在DIC中的发病机理,In DIC, the function of AT, the protein C system, and TFPI，all three pathways can be impaired,AT, 蛋白 C 系统, 和 TFPI在DIC中的发病机制,临床表现（Clinical Manifestation),出血 血栓形成及血栓栓塞 休克 多脏器功能障碍,Thrombosis,器管功能障碍（Organ Dysfunction),死亡率（Mortality),3186% 内脏器官的功能障碍 止血衰竭 年龄 败血症（28天）,实验室检查及诊断 (Laboratory Features and Diagnosis ）,筛选检查 血小板计数降低,特别是进行性下降 血浆纤维蛋白降解产物增多（FDPs、Ddimer ） 凝血时间（PT、APTT）延长 凝血酶时间（TT）延长 纤维蛋白原降低,疑难病例诊断,测定凝血酶原激活时副产物F12 凝血酶与抗凝血酶形成的复合物（TAT） 可溶性纤维蛋白单体测定 血浆抗凝物质（抗凝血酶III、蛋白C、TFPI）水平降低,Routine Laboratory Value Abnormalities in DIC,（一）一般诊断标准,1、存在易于引起DIC基础疾病，如感染、恶性 肿瘤、病理产科、大型手术及创伤等 2、有下列两项以上临床表现 多发性出血倾向 不易以原发病解释的微循环衰竭或休克 多发性微血管栓塞症状、体征，如皮肤、皮 下、粘膜栓塞坏死及早期出现的肾、肺、脑 等脏器功能不全 抗凝治疗有效,一般诊断标准,3、实验室检查符合下列标准： 同时有以下三项以上异常 血小板低于100109/L或进行性下降 纤维蛋白原1.5g/L或呈进行性下降，或 4.0g/L 3P试验阳性或FDP20mg/L或D二聚体水平升 高（阳性） 凝血酶原时间缩短或延长3秒以上或呈动态性 变化或APTT延长10秒以上 疑难或其他特殊患者，可考虑行抗凝血酶、因 子：C及凝血，纤溶、血小板活化分子标记物 测定,DIC 评分系统（Scoring system),肝病合并DIC的实验室诊断标准,1、血小板50109/L或有两项以上血小板活化 产物升高（-TG，PF4，TXB2，GMP-140） 2、纤维蛋白原1.0g/L 3、血浆因子: C活性50 4、凝血酶原时间延长5s以上或呈动态性变化 5、3P试验阳性或血浆FDP60mg/L或D-二聚体水 平升高,DIC与重症肝炎的鉴别,白血病并发DIC实验室诊断标准,1、血小板50109/L或呈进行性下降或血小板活化、代谢产物水平增高 2、血浆纤维蛋白原含量1.8g/L 3、血浆因子:C活性50 4、凝血酶原时间延长5s以上或呈动态性变化 5、3P试验阳性或血浆FDP60mgL或D二聚体 水平升高,（二）分型,按病理过程分型 1、血栓形成为主型 2、纤溶过程为主型 两者特征见表1,表1 血栓形成为主型与纤溶过程为主型DIC主要特点,按临床经过分型,急性型 慢性型,表2 急性型与慢性型DIC的不同特点,（三）临床分期,1、临床前期（前DIC） 2、早期（高凝期） 3、中期（低凝期） 4、晚期（纤溶亢进期）,临床前期（前DIC）,DIC临床前期亦称前DIC (Pre DIC) 指在DIC基础疾病存在的前提下，体内与凝血、纤溶过程有关各系统或血液流变学方面等发生了一系列病理变化，但尚未出现典型DIC临床症状及体征，或尚未达到DIC确诊标准的一种亚临床状态,前DIC诊断参考标准,1999年全国第六届血栓与止血会议制定的前DIC诊断标准 1、存在易致DIC的疾病基础 2、有下列1项以上临床表现 皮肤、粘膜栓塞，灶性缺血性坏死及溃疡形成等 原发病的微循环障碍，如皮肤苍白、湿冷及紫绀等 不明原因的肺、肾、脑等轻度或可逆性脏器功能障碍 抗凝治疗有效,3、有下列3项以上实验异常 正常操作条件下，采集血标本易凝固，或PT 缩短3s以上，APTT缩短3s以上 血浆血小板活化分子标志物含量增加，如 -TG、PF4、TXB2、GMP-140 凝血激活分子标志物含量增加：F1+2、TAT、 FPA、SFMC 抗凝活性降低：AT活性降低，PC活性降低 血管内皮细胞分子标志物升高：ET-1，TM,治疗（Therapy）,DIC治疗的总原则和目的 去除产生DIC的基础疾病及诱因 适当的支持治疗 恢复正常血小板及血浆凝血因子水平 阻断血管内凝血和继发纤溶亢进过程 个体化治疗,General guidelines for management of atients with DIC,DIC的基础疾病及诱因的去除,DIC的治疗基础在于对原发疾病作迅速有效的治疗,适当的支持治疗,补充血容量 纠正水电解质及酸碱平衡紊乱 维持血压 维持心、肺、肾等重要器官的功能 纠正缺氧（必要时行呼吸支持） 其他,血液成分替代治疗,新鲜血浆 血小板 纤维蛋白原 凝血因子 天然抗凝剂,血小板制剂,每袋单采血小板约含血小板2.51011个，理论上每平方米体表面积输血小板11011，约可使血中血小板数提高12109/L 当患者血小板水平低于50109/L，有皮肤、粘膜广泛的出血，或重要脏器出血时，可予血小板制剂 如DIC未获良好控制，需13天重复输注。,血浆制品,新鲜冰冻血浆 浓缩凝血因子制剂 1、冷沉淀 2、浓缩的纤维蛋白原,新鲜冰冻血浆,含有几乎所有的天然凝血和抗凝因子 推荐每日新鲜冰冻血浆可以用到每公斤体重1015毫升,几乎可使所有凝血因子提升30 有造成循环超负荷的危险,浓缩凝血因子制剂,优点:作为新鲜冰冻血浆的补充,可以避免过分增加血容量的危险 缺点:在制备过程中可能产生少量已活化的凝血因子，对于DIC患者可能加重凝血功能紊乱。 DIC患者中几乎所有凝血因子都缺乏，单用浓缩的凝血因子制剂则可能“顾此失彼”。,浓缩的凝血因子制剂,冷沉淀 1单位冷沉淀不到15ml，含纤维蛋白原150250mg，因子80单位，还含有VWF 纤维蛋白原 首剂24g静滴，每2g浓缩制剂可使血浆纤维蛋白原水平提升约0.5g/L。,治疗注意事项,应在以上血制品输注后立即检测相关指标，以估计替代治疗的近期效果 每8小时应根据复查的血小板计数、纤维蛋白原水平以及PT、APTT值，以评价DIC的严重程度，同时决定下一步治疗的策略,阻断血管内凝血和继发纤溶亢进过程,抗凝治疗 恢复生理性抗凝血过程 纤溶抑制剂,抗凝治疗,肝素 重组水蛭素 重组线虫抗凝血蛋白C2,肝素治疗适应证,DIC早期，血液处于高凝状态，PT、APTT缩短。 血小板及血浆凝血因子急骤或进行性下降，迅速出现紫癜、瘀斑等明显出血倾向 明显的多发性栓塞现象，可能造成不可逆的组织损害，如皮肤粘膜栓塞性坏死、急性肾功能及呼吸功能衰竭等 慢性DIC。 急性DIC经过充分的血浆及血小板制品的替代治疗后，严重出血改善不明显。,以下情况慎用肝素,手术后或损伤创面未经良好止血 近期有结核病大咳血、活动性消化性溃疡大出血 蛇毒所致DIC DIC晚期，患者有多种凝血因子缺乏及明显纤溶亢进,肝素用法与用量,500700U/h 24小时持续静滴，无反应可以增加剂量； 超急性DIC，如血型不合的输血、羊水栓塞、感染性流产及暴发性紫癜 5000 to 10,000 U 静脉冲击治疗，同时给予血液成分替代治疗,肝素治疗的缺点:,随机对照临床试验中并未显示肝素能改善DIC患者的最终预后 肝素具有增加出血的潜在危险，尤其在止血因子消耗明显或合并有肝肾功能不全时。 抗凝血酶III大量消耗，使得肝素的作用明显减弱 DIC过程中生成的纤维蛋白单体也削弱肝素抗凝血酶III复合体对凝血酶的灭活作用。 诱导血小板减少,低分子量肝素抗凝问题,1、适应症与禁忌症 2、低分子量肝素(low molecular weight heparin,LMWH) LMWH为一组由标准肝素裂解或分离出的低分子碎片，各厂家产品分子量不一，但均在30006000之间。由于其具有某些药理学优势,近年已广泛应用于临床，并有取代标准肝素之势。,与标准肝素相比，LMWH有以下药理学特点： 抗因子a作用更强，其抗因子a与抗凝血酶活性之比例为4:1，而标准肝素为1:1。一般认为抗因子a活性，与其抗血栓形成之能力密切相关；而抗凝血酶活性则与用药后的出血并发症有关 LMWH去除了部分与血小板结合之部位，因此用药后诱发血小板减少及功能障碍者相对少见 用量较小，对AT的依赖性较低，且不诱发AT水平下降，此点在DIC治疗中特别具有重要意义,3、药理学特点,皮下注射吸收率高达90%，(标准肝素50%)，抗因子a作用可持续24小时(标准肝素0.68小时)，每日皮下注射一次即可满足抗凝治疗需要，用药方便 促内皮细胞释放t-PA作用强，促纤溶活性高于标准肝素，此对早、中期DIC治疗有利 与内皮细胞的亲和力较弱，诱发HITT者较标准肝素少 与鱼精蛋白结合速度较快，且结合后仍保持其抗因子a之活性 尚未见引起骨质疏松之报道,4、用法： 预 防：每日50100IU/kg，一次或分二次皮下注射，疗程510天或更长。由于用药方便，在DIC预防中更为常用。但有限的资料尚未显示其疗效优势 治 疗：每日200IU/kg，分两次皮下注射，用药间隔时间812小时，疗程58天。 5、血液学监护,恢复生理性抗凝血过程,抗凝血酶III 活化的蛋白C 重组组织因子途径抑制物,抗凝血酶III治疗,药用AT目前主要来自血浆浓缩物及基因重组制剂等。DIC时用量为首剂4080 IU/kgd，静脉注射，以后逐日递减，以维持AT-活性至80160%为度。由于AT-血中半寿期长达50小时以上，因此一般每日用药一次即已足够。疗程57天 国外三期临床证明，本品对DIC治疗无效,APC（活化蛋白C）治疗,1、作用机制 （1）抗凝作用：抑制病理凝血反应，防止血栓形成（抑制因子、功能） （2）抗炎作用：抑制单核细胞分泌TNF、IL-6，下调TF的生成及释放 （3）增强纤溶活性 （4）其他：粒细胞与内皮粘附抑制、信号转导及基因转录,2、使用方法及结果 （1）方法：APC-drotrecogin-、1218g kg-1.h-1或2430g.kg-1.h-1, 持续静滴4天 （2）结果：全球11个国家期临床（PROWESS）DIC或严重脓毒血症患者（N=1690）。日本学者Okajima以APC 6mg/d，静脉静