人类染色体与染色体病

人类染色体与染色体病,1.1888年，Weldeyer提出染色体这一名称；1956年Tjio和Leven确定人类染色体46条，开始科学系统的染色体研究；1960年，丹拂体制建立，是识别和分析染色体及各类染色体畸变的基础。 2.染色体（chromosome） 是遗传物质(基因)的载体。由DNA和蛋白质等构成，具有储存和传递遗传信息的作用 如果染色体的数目异常或结构畸变，就会导致某些基因的数目增减或位置异常，直接影响着生物的某些性状。,前 言,第一节 人类染色体,人类染色体的 基本特征,（一）、人类染色体的数目 染色体的数目具有物种特异性，同一物种染色体数目是相对很恒定的。染色体的形态特征和数目是物种鉴定的重要标志之一。 人类体细胞具有46条染色体，其中44条（22对）为常染色体，另两条与性别分化有关，为性染色体。性染色体在女性为XX，在男性为XY。生殖细胞中卵细胞和精子各有23条染色体，分别为22+X和22+Y。,染色体组（genome）：遗传学上把二倍体生物配子中所含的全部染色体称为一个染色体组。 单倍体(2n=x)：指含有一个染色体组的细胞或由这样的细胞组成的生物个体。 二倍体(2n=2x)：指含有两个染色体组的细胞或个体。 多倍体(2n=mx，m为3的整数)：指含有三个或三个以上染色体组的细胞或个体。,（二）、人类染色体的形态结构,每一中期染色体都有两条染色单体构成，它们各含一条DNA双螺旋链。两条单体仅在着丝粒处互相连接，该处为染色体的缩窄处，又称为主缢痕。着丝粒将染色体分为长臂（q）和短臂（p），两个臂的末端各有一特化部位，称端粒。有些染色体的长、短臂上还可见缢缩区次缢痕 。,中期染色体模式图,中央着丝粒 染色体,亚中着丝粒 染色体,近端着丝粒 染色体,（三）、人类染色体的类型（据着丝粒位置分）,三、 人类的染色体核型,核型（karyotype） 一个体细胞中的全部染色体，按其长短、大小和着丝粒位置顺序排列并编号、分组所构成的图形。 （一）、非显带染色体核型 非显带染色体标本 用吉姆萨常规染色的方法使染色体均匀着色，这样制成的染色体标本称为,人类染色体非显带核型图,非显带核型：把非显带染色体从照片上一一剪下，按其大小、形态特征顺序配对，分组排列，贴在核型纸上所构成的图像即为非显带核型 非显带核型分析：,对这些图形进行染色体数目及形态特征的分析,染色体分组 A、B、C、D、E、F、G七组,人类非显带染色体核型描述,正常核型描述: “染色体总数，性染色体组成” 例：46，XX ； 46，XY 异常核型的描述方法不同，例： 45, X：一个体细胞有45条染色体，只有一条X染色体。 47, XXY：一个体细胞中有47条染色体，常染色体正常，性染色体为XXY。 47, XX, +21：一个体细胞中有47条染色体，性染色体正常，21号常染色体有三条。 69, XXY：具有69条染色体的三倍体，有66条常染色体，其性染色体为XXY。,（二）显 带 技 术,使用不同的染色方法，使染色体在显微镜下呈现宽窄不一和亮度不同的横纹即为带，显示染色体带纹的技术，称为显带技术。通过显带技术每条染色体都可被准确的识别和鉴定，从而也可检出异常的染色体结构。 常用的染色体显带技术所得条带有：Q显带、G显带、R显带、C显带、高分辩G显带。,人类染色体带的描述,带的标示： 染色体号 臂号 区号 带号 例：1p31 ；2q24；1p31.12 （在带和亚带之间用点号隔开）,Y染色质,X染色质,临床上，可利用口腔上皮细胞、羊水细胞和绒毛细胞等的X染色质与Y染色质的检查，对疑为性染色体数目异常的个体及胎儿进行临床鉴别诊断；并能进行性别鉴定,四、性染色质（sex chromatin）与Lyon假说,X染色质 A、B、C、D、E 分别为含0、1、2、3、4个X染色质,Lyon假说,女性体细胞内只有一条X染色体是有活性的； 失活发生在胚胎发育早期（人类晚期囊胚期）； X染色体的失活是随机的； 失活是永久的和克隆式繁殖的。,人类X染色体上约有1/3的基因可能逃避完全失活 （20世纪90年代）,性别决定,同型性染色体,异型性染色体,XX,XY,母亲,父亲,第二节 染色体畸变及其发生机制,染色体畸变（chromosome aberration）是指体细胞或生殖细胞内染色体发生的异常改变。 数目畸变 染色体畸变 结构畸变,整倍体改变,非整倍性改变,一、染色体畸变发生的原因,自发畸变（spontaneous aberration） 诱发畸变（induced aberration） 物理因素：电离辐射、电磁辐射 化学因素：药物、农药、工业毒物、食品添加剂 生物因素：生物类毒素 、病毒等 遗传因素：如父母有异常的染色体三体或单体 母亲年龄：母亲年龄大于35岁，先天愚型患儿增多,Down综合征与母亲年龄,染色体数目畸变,染色体结构畸变,整倍性改变,非整倍性改变,染色体畸变,染色体数目异常及其产生机制,二 整倍体改变（euploid） （指在正常染色体数（2n）的基础上，体细 胞中染色体数目按染色体组（x）成倍数增 加或减少的现象） 非整倍体改变（aneupliod） （在正常染色体数（2n）的基础上，体细胞中 的染色体数目增加或减少1条至数条的现象）,染色体数目畸变,1、整倍体改变的机理 三倍体（triploid） 患者的体细胞具有3个染色体组，每对染色体都增加了一条，染色体总数为69（3n） 四倍体（tetraploid） 患者的体细胞具有4个染色体组，每对染色体都增加了一条，染色体总数为92（4n）,三倍体（triploid） ：3N=69,三倍体产生机理： 双雄受精, 双雌受精,三倍体形成原因：双雌受精和双雄受精,四倍体产生的机理, 核内复制（DNA复制两次，细胞分裂一次）：肿瘤,有丝分裂, 核内有丝分裂,间期细胞,复制,分裂中期核膜未消失，无纺垂体形成，因此细胞分裂未进入后期和末期，没有细胞质的分裂,染色体数目畸变,染色体结构畸变,整倍性改变,非整倍性改变,染色体畸变,非整倍体是指一个体细胞内染色体数目比二倍体增加或减少一条或数条，而不是成倍的增减。染色体数目少于46条的细胞或个体称亚二倍体，多于46条的称超二倍体。在亚二倍体中，某对染色体少了一条（2n-1），称某号染色体的单体。在超二倍体中，某对染色体多了一条（2n+1），称某号染色体的三体。,2 非整倍体,23单体 （45,x，-23）,三体型21三体,非整倍体改变的机制,染色体不分离（non-disjunction） 有丝分裂时不分离 减数分裂时不分离 染色体丢失（chromosome lose）,减数分裂（同源染色体分离）,减数分裂（姐妹染色单体分离）,精子（卵子）,精（卵）原细胞,生殖细胞形成过程（示减数分裂）（正常）,减数分裂中染色体不分离 a 减数分裂I同源染色体不分离(例：21-三体综合征)； b 减数分裂II姐妹染色单体不分离,减I,减II,例：第二次卵裂中X染色体不分离,47, XXX,45, X,45, X / 46, XX / 47, XXX,第二次有丝 分裂后期染 色体不分离,例：第二次卵裂中X染色体丢失,46, XX,45, X,46, XX,45, X / 46, XX,X染色体 丢失,另一种情况是，合子细胞最初是正常的，但在以后的某次有丝分裂时发生了丢失或不分离，这也能导致染色体数目异常。这种异常细胞如能存活和继续分裂，将构成异常的细胞系，并与正常细胞系并存。一个同时存在两种或两种以上核型的个体称为嵌合体。 例： 46，XX / 47，XX，+21 45，X / 46，XX / 47，XXX,三 染色体结构畸变及其产生机制,染色体结构畸变类型 缺失（deletion） 重复（duplication） 倒位（inversion） 易位（translocation） 插入 （insertion） 等臂染色体（isochromosome） 环状染色体 （ring chromosome） 双着丝粒染色体（dicentric chromosome）,（一）染色体结构畸变的产生的原因,断裂及断裂片段的重接是各种染色体结构畸变产生的基本机制 正常重接愈合或重合，染色体恢复正常 异常重接染色体结构畸变,（二）染色体结构畸变类型,（1）核型的描述 一些常用符号的含义： ace 无着丝粒片段 r 环状染色体 cen 着丝粒 rcp 相互易位 del 缺失 rea 重排 der 衍生染色体 rob 罗氏易位 dic 双着丝粒染色体 ： 断裂 dup 重复 ： 断裂后重接 h 次缢痕 （ ） 括号内为结构异常的染色体 i 等臂染色体 ； 从排中用于分开染色体 ins 插入 / 嵌合体中用于分开不同的细胞系 inv 倒位 t 易位,染色体结构畸变,p 短臂 ter 末端 q 长臂 从到 “+”和“-”当其放在相应的符号之前，表示增加或丢失了整条染色体，例如：47，XX，+21；当其放在相应符号之后，则表示染色体长度的增加或减少，例如：46，XY，5p-。 染色体结构畸变可用简式和详式两种方式进行描述。 简式描述的内容：染色体总数；性染色体组成；畸变的类型符号；受累染色体序号；断裂点的区带号。 详式还要加上重排染色体的组成。,（2）畸变类型,1 缺失（del） 染色体部分丢失称为缺失。 末端缺失是指染色体长臂或短臂的末端发生一处断裂，使该染色体缺少远端片段，无着丝粒的片段丢失。,q 21,号,末端缺失：,46, XX,del,(1),( q21 ),染色体结构畸变,中间缺失是指染色体发生两次断裂，两断裂点之间的片段丢失。,中间缺失：,1号,q 21 q 23,46, XX,del,(1),（q21 q23）,染色体结构畸变,2 . 重复（dup),同一染色体某一区段含两份或两份 以上（发生在两条同源染色体或两条 姐妹染色单体上）,2号 2号,重复,染色体结构畸变,3 倒位（inv） 一条染色体发生两处断裂，如果两次断裂形成的片段倒转180度后重新接合，虽然没有染色体物质的丢失，但基因顺序颠倒，称为倒位。如果倒位发生在同一臂内，称为臂内倒位；如果两次断裂分别发生在长臂和短臂，则称为臂间倒位。,染色体结构畸变,臂间倒位：,号,p 21,q 31,46, XY,inv,( 2 ),( p 21q 31 ),染色体结构畸变,4 易位（t） 易位是指染色体片断位置的改变。包括染色体内易位（又称移位）、染色体间易位（包括转位和相互易位）。 相互易位是两条染色体同时断裂后，两个断片相互交换位置后重接，从而形成两条新生的染色体，称为衍生染色体。相互易位仅有位置的改变，没有可见的染色体片段的增减，又称为平衡易位。,染色体结构畸变,相互易位：,2号,q 21,5号,q 31,46，XY，,t,( 2 ; 5 ),(q 21 ; q 31),2号,5号,染色体结构畸变,若两条染色体同时发生断裂，但仅一条染色体的断片结合在另一条染色体上，则称为转位（单向易位）。,转位,染色体结构畸变,罗伯逊易位，是发生在两条近端着丝粒染色体之间的一种特殊的易位形式。两条近端着丝粒染色体在着丝粒处或其附近断裂后形成两条衍生染色体。一条由两者的长臂构成，几乎具有全部遗传物质；而另一条由两者的短臂构成一条小染色体，由于缺乏着丝粒或因几乎全由异染色质组成，故常丢失，它的存在与否不引起表型异常。罗氏易位通常又称为着丝粒融合。,14 号,21号,45, XX,+t,（14q 21q ）, 14, 21,5插入（ins）：,一条染色体的某一中间片段插入 到同一染色体或另一条染色体中,染色体结构畸变,6 等臂染色体（i） 等臂染色体是一条染色体的两个臂在形态和遗传结构上完全相同。一次染色体断裂如果发生在着丝粒区，使着丝粒横断，则形成两条只有一种染色体臂的染色体，复制后形成有两个短臂或两个长臂组成的染色体。,X,46, X,i,( Xq ),p,q,染色体结构畸变,7环状染色体（ r）:,p 21,q 31,2号,46, XY,r,( 2 ),( p 21q 31 ),染色体臂发生两次断裂后， 有着丝粒的断端相接成环,染色体结构畸变,8 双着丝粒染色体（dic） 当两条染色体同时发生断裂，带有着丝粒的两个片段相互连接，形成一个含有两个着丝粒的新的染色体，这一染色体就叫做双着丝粒染色体。两个无着丝粒片段也可以连接成一个无着丝粒片段，但通常在细胞分裂时丢失。,第三节 常见的人类染色体病,概念：人类染色体数目或结构畸变导致的遗传性疾病称为染色体病（染色体异常综合征）。 常见疾病 染色体畸变病因 早期胚胎死亡 33-67% 婴儿、儿童死亡 5-7% 先天性心脏病 13% 智力低下（MR） 3-70%,常染色体病 一、先天愚型（Down综合征、21三体综合征，1866） 1、临床特点 严重智力低下,生长发育迟缓；特殊面容 其他系统病变：先天性心脏病，肺部反复感染，白血病,伸舌样痴呆：舌大外伸,2、发病率：1/800-1/600 男女；75%的胎儿在怀孕期发生自然流产，且大多在前3个月时；50%在5岁前死亡，只有 8%患者超过40岁，2.6%超过50岁，平均寿命16.2岁。,3、细胞遗传学特征 核型 标准型： 47，XX（XY），+21 占 90% 嵌合型 ： 46，XX（XY）/ 47，XX（XY），+21 易位型：46，XX（XY）， D（G）， +t（Dq/ Gq , 21q） 4、发生原因 多为卵子发生过程中21号染色体发生了不分离(95%)，一般来说，孕妇年龄越高越易发生卵子的染色体不分离。,5、预后：预后很差，心脏畸形，呼吸道感染是主要死亡原因。,6、遗传咨询与预防： 35岁以上产妇应做产前诊断； 检出平衡易位携带者很重要； 育龄妇女怀孕前后应避免接触较大剂量射线；不服用药物，预防病毒感染。 7、诊断： 临床筛查； 染色体检查（决定性）； 血液学变化（血细胞计数正常，中性粒细胞增多）； 酶的改变（SOD含量是正常人的50%）。 8、治疗：无特效药。可用叶酸、维生素B6,、谷氨酸等，对促进儿童精神活动，提高智力可能有一些作用。对先天性心脏病可用抗生素和心脏外科手术治疗，以延长病人寿命。,二、18三体综合征（ Edward综合征，1960 ）,发病率为1/4500，女性多于男性； 病因：一般与母亲年龄有关； 95%的胎儿流产；出生后，1/3一个月内死亡，50%患儿在两个月内死亡，90%患儿在1岁内死亡，只要极个别活到儿童期，平均寿命71天。,临床表现：严重畸形，出生不久死亡，宫内发育迟缓，平均出生体重仅2243克，头长、枕凸，眼距宽、眼球小，嘴小，颈短，皮肤松弛；95%有先天性心脏病。手呈特殊握拳状，1/3为通贯手，摇椅足，智力严重低下。,核型：80%为纯合型：47, XX(XY), +18； 10%为嵌合型：46，XX（XY）/47， XX（XY），+18 ； 10%为各种易位型,三、13-三体综合征（ Patau综合征，1960）,发病率：新生儿中的发病率约1/7600，女性男性。99%以上的胎儿流产；90%在6个月内死亡。 病因：母亲高龄可能是原因之一。 临床表现：发育畸形，较21-三体和18-三体更严重。小头、小眼、唇腭裂（2/3）、多指（趾）、宫内发育迟缓、出生体重轻、低耳位、摇椅足、智力严重低下，存活较久的患儿还有癫痫发作和肌张力低下等。,摇椅足,核型：47, XX(XY), +13，80%为纯合型，其次为易位型，少数为嵌合型。,四、5p-综合征（ “猫” 叫综合征，1963）,发病率为1/50000，在常染色体结构畸变中占首位。 大部分患者能活到儿童期，少数可到成年。,临床表现：患儿在婴幼儿时期的哭声似小猫叫，生长发育迟缓，智力严重低下；喉部畸形、松弛；小头，满月脸、鼻塌、低耳位、牙错位咬合；手足小，扁平足；肾畸形，脑积水，肌张力亢进，1/5有先天性心脏病。 核型：46, XX(XY), del(5)(p15) 病因：患者父母之一5p15的缺失,二 性染色体病,性染色体（X或Y）数目或结构畸变引起的疾病称为性染色体病。占所有染色体病的1/3。总发病率为1/500。大多数到青春期因第二性征发育时才显现出症状。 性染色体病的共同特征： 性发育不全或两性畸形、智力较低。,（一） Klinefelter综合征 又称克兰费尔特综合征、先天性睾丸发育不全或原发性小睾丸征，患者性染色体为XXY，即比正常男性多了一条X染色体，绝大多数患者的核型为47，XXY。因此本病亦常称为XXY综合征。 发病率约占男性的1/8001/700，在精神病患者中和收容所中达1/100，不育男性中1/10。在整个染色体病中位居第三位。,一、性染色体的数目异常,核型：47，XXY（85%）和嵌合型,临床症状,阴茎和睾丸小、身材高、第二性征差、四肢修长、有部分女性特征， 胡须少、无/小喉结、部分伴有尿道下裂和隐睾。1/4患者有乳房发育。纯合体中97%不育，因曲精小管玻璃样变性，无精子。少数有先天性心脏病，大部分患者智力正常或轻度低下。易患糖尿病、甲状腺疾病、哮喘和乳腺癌。 凡有Y染色体而性腺不良者，易有性腺恶变，应重视,（二）先天性卵巢发育不全综合征 （Turner综合征）,发病率在女婴中为1/5000，在自发流产中占18%20% ；本病在子宫内不易存活，99%流产 核型： 45，X或45，X0 。55%的病例为纯合型，其他为各种嵌合型（ 46，X X / 45，X ）和结构异常，嵌合型表现轻者可生育。 发病原因：父母形成配子时发生了丢失。,临床表现：性发育幼稚，身材矮小(120m-140m)，肘外翻，上眼睑下垂，后发际低，50%有蹼颈，乳间距宽，皮肤色素增多。性腺为纤维条索状，无滤泡，子宫、外生殖器和乳房幼稚型，原发闭经，智力正常或轻度障碍。 治疗：应用激素（女性激素、生长激素）在14岁之前治疗,（三）XYY综合征,发病率为1/900 核型为47, XYY 发病原因为父亲减数分裂产生了Y染色体不分离。 临床表现：表型一般正常，身材高大，偶见尿道下裂、睾丸发育不良、生育力下降，但大多数可以生育。具有攻击倾向和反社会行为。在监狱中调查发现本病患者较多。,（四）多X综合征（ XXX综合征）,Jacob首先发现一例47, XXX女性，称为“超雌”。发病率在女婴中为1/1000。 临床表现：大多数正常，可生育，少数卵巢功能低下、原发或继发闭经、乳房发育不良，1/3患者患有先天性心脏病，部分有精神障碍。2/3患者智力稍低。X染色体越多智力越低，畸形也越重。 发病原因：主要是母方X染色体不分离（母亲年龄增高）,二、性染色体的结构异常 脆性X染色体综合征（fragile X syndrome）,把Xq27处有脆性位点的X染色体称为脆性X染色体（fragile X，fra X），由其所致的疾病称为 发病率：男性较高，为1/10001/1500，在染色体病中位居第二位。 核型：46，fra X（q27）Y 临床