糖尿病口服药物治疗

糖尿病的口服药物治疗,郑州市中心医院内分泌科,2,Zimmet et al. Diab Med 2003;20:693702.,2003-2025年全球糖尿病患病率迅速增长,全世界患病率 2003: 1.89 亿 2025: 3.24 亿 增长 72%,最新流调数据显示：中国2型糖尿病形势严峻 20岁以上成人的糖尿病患病率平均为9.7%；,Wenying yang,N Engl J Med 2010; 362:1090-101.,Figure 1. Age-Specific Prevalences of Diabetes and Prediabetes among Chinese Adults 20 Years of Age or Older.,3,糖尿病前期的 比例高达15.5%,糖尿病视网膜病变,引起成人失明1,2,糖尿病肾病,导致终末期肾病3,4,心血管疾病,卒中,心血管死亡率和中风增加2-4倍5,糖尿病 神经病变,导致非损伤性的下肢截肢7,8,10个糖尿病患者中有8人最终因心血管疾病而死亡6,2型糖尿病与严重并发症相关,1UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Res 1990; 13:111. 2Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99S102. 3The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993; 11:309317. 4Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94S98. 5Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672676. Gray RP 26 (Suppl. 1):S78S79.,国内外指南与共识一致提出 2型糖尿病治疗的目标,近期目标：全面降糖，控制或延缓疾病进展 远期目标：预防并发症，提高患者生活质量,中国2型糖尿病防治指南2010版 2型糖尿病高血糖的起始和调整治疗共识美国糖尿病联合会（ADA）/欧洲糖尿病学会（EASD）共识,5,糖尿病的治疗,饮食控制,药物,运动,糖尿病教育,糖尿病监测,糖尿病的口服药物治疗,降糖药分类,Cheng AY, Fantus IG. CMAJ. 2005; 172: 213226.,口服降糖药作用机制,磺脲类药物,作用机制：磺脲类药物与磺脲类受体结合，关闭胰岛细胞的ATP敏感性钾离子通道，钙离子内流,促进胰岛素的分泌。,磺脲类药物的作用机制,磺脲类药物,适应症 1、主要适用于胰岛细胞尚有一定分泌功能的2型糖尿病。 2、与胰岛素联合用药治疗需用胰岛素治疗的2型糖尿病，可减少胰岛素用量。,非肥胖2型糖尿病患者的一线治疗药物,禁忌症,1、1型糖尿病； 2、合并急性代谢紊乱并发酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸性酸中毒； 3、严重急、慢性感染； 4、手术创伤； 5、妊娠分娩、哺乳期； 6、严重心、肺、肝、肾、脑等并发症； 7、血液病如溶血性贫血、白细胞、血小板或全血细胞减少等； 8、有磺脲类药物或磺脲类相似结构药物(如磺胺药)过敏史者； 9、有发生严重低血糖倾向者，如严重肝、肾功能不全者。,常用药物,第一代 甲璜苯丁脲 (D 860),氯磺丙脲 第二代 格列本脲(优降糖、Glibenclamide、Glyburide) 格列齐特(达美康、Gliclazide、Diamicron) 格列吡嗪(美吡达、Glipizide、Minidiab) 格列吡嗪控释片(瑞易宁、Glipizide XL) 格列波脲(克糖利、Glibornuride、Glutril) 格列喹酮(糖肾平、糖适平、Gliquidone、 Glurenorm) 第三代 格列美脲(亚莫利、Glimepiride、Amaryl),常用磺脲类降糖药,氯磺丙脲 第一代磺脲类药物 优点：降糖作用强，具有加强抗利尿激素的作用. 缺点：半衰期长，低血糖发生率高，对水平衡的影响可以解释UKPDS中619例使用氯磺丙脲治疗的患者的收缩压和舒张压高于胰岛素组，格列本脲组或常规治疗组 .,格列本脲 优点：降糖作用强 缺点：持续作用时间长，严重和致死性低血糖明显高于其他磺脲类药物 从为期平均11年的UKPDS研究中对615例接受格列本脲治疗的2型糖尿病患者的分析可清楚显示格列本脲的长期治疗特点。对新诊断的2型糖尿病患者在第1或第2年血糖控制最有效，之后，随着时间的推移，效果进行性丧失（继发性失效或磺脲类无效）,格列吡嗪 降糖效果等同格列本脲，代谢和清除速度快，低血糖发生率低。在美国，格列吡嗪的最大使用剂量是每日40mg，而现有的临床研究表明每日剂量大于1520 mg时其降糖作用增加很小或不增加。 格列吡嗪应在餐前给药，摄食对其吸收有轻度延迟。,格列喹酮 能提高肾小球的滤过率, 降低尿蛋白, 降低血、尿 2 微球白蛋白( 2- MG) , 还可改善肾血流量其代谢产物无活性, 95%由胆汁排出, 只有 5%经肾排泄, 故老年人使用较为安全,并可用于轻中度肾功能不全的糖尿病患者。,格列齐特 能减弱血小板粘附力, 降低微血管对血管活性胺类的敏感性, 有利于预防、减轻糖尿病患者的微血管并发症。 低血糖的发生率较低, 对患者体重的影响小。,格列美脲 不仅促进胰岛素分泌, 同时可以改善一相和二相胰岛素分泌以及胰岛素抵抗。 有效控制空腹和餐后血糖, 而且低血糖事件少, 对体重影响小。 可用于 2 型糖尿病发展的各个阶段, 既可单药使用, 也可与其他口服降糖药联合应用。 与胰岛素联合应用既能有效降低血糖, 还能减少胰岛素用量。,临床应用问题,用药时间：餐前30分钟口服。 联合用药：磺脲类药物可与其它不同类型的降糖药合用.两种磺脲类药物联合应用没有依据 所有磺酰脲类药物都能引起低血糖,磺脲类降糖药服用注意事项,小量开始，效果不满意者逐渐加量 为保证控制好餐后2小时血糖，提倡餐前半小时服药 轻、中度肾功能不全糖肾平(仅5%经肾脏排泄),磺脲类降糖药的不良反应,低血糖：最常见。以优降糖最重，持续时间最长(3.4%)。达美康为3.1%。糖适平为1.0%。美吡达为0.59% 低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害。老年人慎用。个体差异较大，临床中需注意 体重增加 胃肠道反应：恶心、腹胀(少见) 肝功损害：少见 皮疹：少见 血液系统损害：白血球、血小板减少(少见),磺脲类药物总结,适用于B细胞功能尚存的2型糖尿病患者 种类较多，临床应用时注意每种药物的特点 低血糖为其主要不良反应，尤以优降糖相对多见 肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用,非磺脲类胰岛素促分泌剂,瑞格列奈-诺和龙 那格列奈唐力 米格列奈-法迪,米格列奈 米格列奈，是继瑞格列奈、那格列奈后第3个格列奈类药物，属苯丙氨酸的衍生物 。 米格列奈可迅速促进餐后胰岛素第一时相（早相）分泌，有效控制餐时血糖高峰；且该药对第二时相胰岛素分泌无明显作用，是低血糖反应发生率最低的促泌剂。 该药选择性抑制的是ATP敏感型K+ 通道中的Kir6.2/SUR1亚型，避免了格列奈类药物易发生的对心脏、血管平滑肌细胞中的其他KATP通道亚型产生的交叉作用所带来的不良影响 。（1000倍） 本药由日本桔生公司研制于2004年4月在日本上市 ，赢得“体外胰腺”的美誉 ，2008年下半年在中国上市。,瑞格列奈药代动力学,服药后时间(分钟),0,100,200,瑞格列奈浓 度 (mg/l),25,20,15,10,5,0,300,400,起效时间：030分钟 达峰时间： 1小时 半衰期： 1小时,92% 经粪胆途径排出， 小于8经肾脏排出,瑞格列奈的药理特点,作用强度呈剂量依赖性 起效快：15分钟 作用时间短：1小时达峰 代谢快：半衰期仅1小时，4小时基本代谢清除 8%通过肾排泄，92%通过肠道排泄 模拟生理胰岛素分泌，降低了餐后血糖，随着葡萄糖毒性作用减轻，胰岛素敏感性增强，空腹血糖下降 低血糖发生少，不影响体重,临床应用,适用于治疗正常体重尤其是以餐后血糖升高为主的2型糖尿病患者，也可用于不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者 快速起效、作用时间短的特点方便不能固定进餐时间的患者，餐前服药，不进餐不服药，根据进餐时间和次数调整用药 除SU外，可与其他口服降糖药和胰岛素合用 老年患者或有轻度肾功能损害的患者不需调整剂量 瑞格列奈每天三次，一般用量每次1mg,最大剂量16mg/天,瑞格列奈的适应症,2型糖尿病。特别是以餐后血糖增高为主的患者 生活不规律的患者 服用磺脲类药物频发低血糖的患者，特别是那种上餐后血糖高，而下餐前低血糖的患者 糖尿病肾病,推荐起始剂量(单独或联用)，餐前即刻服用,0.5 mg a.c.,新患者或HbA1c8%,最大剂量: 4mg/次,16mg/日,1.0 mg a.c.,以往曾使用口服降糖药 或HbA1c 8%,2.0 mg a.c.,瑞格列奈剂量及用法,瑞格列奈的不良反应,瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖,通过给碳水化 合物较容易纠正; 严重低血糖的发生率比SU低; 副反应少： 偶见恶心、呕吐、腹泻、皮疹或便秘,格列奈类的特点（与磺脲类的差别）,作用更快、持续时间更短 促进餐后早期胰岛素分泌的作用更显著，更符合生理 控制餐后高血糖的效果更好 低血糖发生率更低。 速效、强效、短效,双胍类药物,种类 苯乙双胍 二甲双胍 作用机理 减少肝脏葡萄糖的输出 促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉 降低脂肪和葡萄糖的氧化 增加小肠葡萄糖的转换,二甲双胍对血管可能保护作用,抗动脉粥样硬化作用 纤溶活性增强 对血小板凝集剂的敏感性降低 增加动脉血流量，减轻动物实验性心肌梗塞 可能有轻微降血压作用 减轻胰岛素抵抗对心血管不良影响,双胍类药物的药代动力学,摄取6小时内，从小肠吸收 达峰时间为12小时 半衰期为48小时 从肾脏中清除,二甲双胍剂量,常用剂量 1.5-2.0g/day ， 最大剂量 2.5g/day,双胍类药物不良反应,常见有消化道反应 恶心、呕吐、腹胀、腹泻 乳酸性酸中毒 多发于老年人，缺氧，心、肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意 服用苯乙双胍的患者相对多见,临床应用,是肥胖超重的2型糖尿病患者的一线用药 可延缓IGT向糖尿病发展 可与其他口服降糖药或胰岛素联用 改善胰岛素抵抗，可用于治疗多囊卵巢综合征,双胍类降糖药的禁忌症,1.双胍类药物禁用于肾功能不全 （血肌酐水平男性1.5mg/dL，女性1.4mg/dL或 肾小球滤过率60ml/min/1.73m2） 2.肝功能不全、严重感染、严重缺氧或接受大手术的患者。 3.在作造影检查使用碘化造影剂时，应暂时停用二甲双胍。 (2007/2010中国糖尿病指南）,TZDs是80年代初研制 环格列酮(Ciglitazone) 曲格列酮(Troglitazone，TRG) 罗格列酮(Rosiglitazone，RSG) 吡格列酮(Pioglitazone，PIO) 统称噻唑烷二酮类，或称格列酮类(G1itazones),胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类（TZDs),噻唑烷二酮类的作用机制,高选择性激活PPAR(peroxisome proliferator activated receptor, 过氧化物酶增殖体激活受体 ) PPAR 为一组核转录因子，包括PPAR-、PPAR- 、PPAR-。其中PPAR- 在肝脏、脂肪和肌肉组织中被发现。研究表明它是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素作用的重要调控子。 促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取 增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT-4转位,有胰岛素抵抗的2型糖尿病 类固醇糖尿病 多囊卵巢综合征 与胰岛素合用，可以使胰岛素用量减少30% 与促泌剂、双胍类、拜糖平有协同作用,适应症,噻唑烷二酮类药物的不良反应,头痛、乏力、腹泻 与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。 部分患者的体重增加。 可加重水钠瀦留 可增加心脏负荷2级以上心功能不全患者禁忌使用 可引起贫血和红细胞减少 育龄期妇女注意避孕,治疗时需监测肝功能,TZD的常用剂量,药物 常用剂量 罗格列酮 4-8 mg (1-2次/天) 吡格列酮 1545mg(1-2次/天）,Rosiglitazone package insert,TZD与二甲双胍的区别,二甲双胍： 主要抑制肝糖异生及肝糖输出 噻唑烷二酮类：主要提高肌肉、脂肪组织对胰岛素的敏感性,联合应用效果优于单用其中一类,适应症项“本品适用于2型糖尿病”修订为“本品仅适用于其他降糖药无法达到血糖控制目标的2型糖尿病患者”。 禁忌项增加以下内容： 有心衰病史或有心衰危险因素的患者； 有心脏病病史，尤其是缺血性心脏病病史的患者；骨质疏松症或发生过非外伤性骨折病史的患者； 严重血脂紊乱的患者。 注意事项项增加以下内容：65岁以上老年患者慎用本品。,噻唑烷二酮类药物的使用还与骨折和心衰风险增加相关。在有心衰（纽约心衰分级II以上）的患者、有活动性肝病或转氨酶增高超过正常上限2.5倍的患者、以及有严重骨质疏松和骨折病史的患者中应禁用本类药物。,-葡萄糖苷酶抑制剂,阿卡波糖 伏格列波糖 米格列醇,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,减少碳水化合物吸收的药物,糖苷酶抑制剂 阿卡波糖：主要抑制-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化过程； 伏格列波糖：选择性抑制双糖水解酶（麦芽糖酶、蔗糖酶） 米格列醇：同上,阿卡波糖适应症,用于2型糖尿病治疗； 可单独应用； 也可与磺脲类或二甲双胍联合应用，提高疗效，改善上二类药物的效果(UKPDS证明)； 对用胰岛素治疗的1型糖尿病血糖不稳定者，可合用阿卡波糖，可改善血糖控制，但二者应减量，并注意低血糖的发生；,适应症,空腹血糖在6.1-7.8mmolL-1 、餐后血糖升高为主的患者，是单独使用AGI的最佳适应症。 空腹、餐后血糖均升高的患者，可与其它口服降糖药或胰岛素合用。 治疗糖耐量异常，可延缓或减少T2DM的发生。,阿卡波糖禁忌症,对此药呈过敏反应；18岁以下 肠道疾病：炎症、溃疡、消化不良、疝等； 肾功能减退，血清肌酐2.0mg/dl； 肝硬化； 糖尿病伴急性并发症、感染、创伤、手术、酮症酸中毒； 妊娠、哺乳； 合用助消化药、制酸药、胆盐等可削弱葡萄糖苷酶抑制的效果。,副作用,常见腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多等胃肠道副反应，可随治疗时间的延长而减弱，大多二周后缓解，极少部患者出现可逆性肝功能异常 单独使用AGI不会引起低血糖。当与其他药物合用时出现低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。 不宜与助消化的淀粉酶、胰酶合用。,-葡萄糖苷酶抑制剂,药代动力学 达峰时间：11.5小时 半衰期：2.7-9.6小时 片剂量：阿卡波糖-50mg；伏格列波糖-0.2mg,阿卡波糖用药方法,原则：开始量小，缓慢增加； 在就餐时，先服药随即进餐，过早或过迟 服药降低效果； 开始时每日23次，每次25mg以后逐步缓慢加量，最多增至每日100mg Tid； 老年人用量酌减。,注意事项,适用以碳水化合物为主的饮食(50%)，对于蛋白质为主的饮食，效果欠佳 进餐开始时与饭嚼碎同服，不进食不服药 副作用主要为胃肠道反应,应从小剂量开始，逐步增加，以减少胃肠道反应 单用不引起低血糖，与磺脲类、胰岛素合用时发生低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效,GLP-1类似物(艾塞那肽） DPP-IV 抑制剂(西格列汀）,胰高血糖素样肽-1（GLP-1） 包含31个氨基酸的多肽 在胃肠道L细胞（及后脑/下丘脑神经元）中，由胰高血糖素原剪切而来 由摄取的食物刺激分泌 Incretin家族成员 Incretins是一组天然的糖调节多肽 GIP (葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽）是另一个成员,GLP-1 在人体中的作用,促进饱感 降低食欲,细胞: 增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌,肝脏: 胰高糖素水平下降 减少肝糖输出,细胞: 减少餐后胰高糖素分泌,胃: 帮助调节胃排空,Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.,进食促进 GLP-1分泌,降低 细胞负荷,增加 细胞反应,*,*,*,*,*,*,*,2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降,20,15,10,5,0,0,60,120,180,240,时间 (min),进餐,GLP-1 (pmol/L),Mean SE; N=54; * T2DM和NGT组的差别p.05。 Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723.,以肠促胰岛激素为基础的治疗: 作用机制,DPP-IV=dipeptidyl peptidase IV Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.,肠道 GLP-1 释放,无活性 GLP-1 (9-36),进餐,活性 GLP-1 (7-36),DPP-4 抑制剂,DPP-4,GLP-1 类似物,GLP-1小结,2型糖尿病患者中GLP-1分泌减少 GLP-1 作用于全身多个靶点降低血糖 GLP-1 的降糖作用是葡萄糖依赖的，当血糖降至接近正常水平时，它的促胰岛素分泌作用减弱。 GLP-1可抑制胰岛细胞功能丧失 GLP-1 被二肽基肽酶- (DPP-4) 快速降解,目前以GLP-1为主改善血糖控制的方法,模拟 GLP-1作用的药物 不被DPP-4降解的GLP-1衍生物 能模拟GLP-1的糖代谢调节作用的新的肽类 艾塞那肽 延长内源性GLP-1活性的药物 DPP-4抑制剂,Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940,艾塞那肽 (Exendin-4) 人工合成的赫拉毒蜥唾液中的一种蛋白质 与人GLP-1约有50的同源性 体外试验中与人 细胞表面GLP-1受体结合 能抵抗DPP-4降解灭活作用,艾塞那肽: 一种肠促胰岛素分泌激素拟似物,Adapted from Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117:77-88. Reprinted from Regulatory Peptides, 117, Nielsen LL, et al, Pharmacology of exenatide (synthetic exendin-4): a potential therapeutic for improved glycaemic control of type 2 diabetes, 77-88, 2004, with permission from Elsevier for English use only.,DPP-4灭活位点,H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S NH2,H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R NH2,艾塞那肽,人GLP-1,百泌达 ：起始方便、治疗简单,首次注射后, 百泌达预充笔可在低于25C的室温中保存 针头细,创伤小 每支预充笔可使用一个月 每天给药2次，给药时间为2顿主餐前1小时内* 无需根据进餐量或运动量调整剂量 无需额外监测血糖 第一个月5ug每天两次，第二个月开始10ug每天两次 5g：500-800元/盒 10g：700-1000元/盒,* 两餐之间至少间隔6小时 详见相关的使用说明和安全信息,胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物,代表药物：百泌达（艾塞那肽注射液 ） 用法：本品仅用于皮下注射。应在大腿、腹部或上臂皮下注射给药。本品推荐起始剂量为5g，每日两次，于早餐和晚餐（或每日2次正餐前，大约间隔6h或更长时间）前60分钟内给药。餐后不可给药。,DPP-4抑制剂西格列汀的作用机制,活性肠促胰岛激素 GLP-1和GIP释放,餐前及餐后 葡萄水平,摄食,胰高血糖素 (GLP-1), 肝糖生成,胃肠道,DPP-4 酶,失活的 GLP-1,X,西格列汀 (DPP-4 inhibitor),肠促胰岛激素GLP-1和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高,胰岛素 (GLP-1& GIP), 葡萄糖依赖性的, 葡萄糖依赖性的,胰腺,失活的 GIP,GLP-1=glucagon-like peptide-1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide.,西格列汀可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用,Beta cells Alpha cells, 外周组织对 葡萄的摄取,DPP-4 抑制剂与GLP-1类似物的差异,GLP-1类似物与 DPP-4 抑制剂的临床评价,目前国内上市的GLP-1受体激动剂为艾塞那肽,需皮下注射。 GLP-1受体激动剂可以使HbA1c降低0.5%-1.0%。 GLP-1受体激动剂可以单独使用或与其他口服降糖药物联合使用 。 GLP-1受体激动剂有显著的体重降低作用，单独使用无明显导致低血糖发生的风险。 GLP-1受体激动剂的常见胃肠道不良